Neue mRNA-basierte Therapie verspricht Herzregeneration nach Herzinfarkt

Herzinfarkte zählen weltweit zu den häufigsten Todes- und Invaliditätsursachen. Der fortschreitende Verlust von Herzmuskelzellen – den Kardiomyozyten – und die eingeschränkte Regenerationsfähigkeit des Herzens führen häufig zu chronischer Herzinsuffizienz. Aktuelle Behandlungsstrategien lindern zwar die Symptome, können die zugrunde liegenden Schäden jedoch nicht rückgängig machen.

Nun haben Forscher der Lewis Katz School of Medicine der Temple University eine neue Strategie entdeckt, die durch die Reaktivierung eines wichtigen Entwicklungsgenmarkers zur Reparatur geschädigten Herzgewebes beitragen könnte.

In einer in der Fachzeitschrift Theranostics veröffentlichten Studie beschreibt ein multidisziplinäres Team unter der Leitung von Dr. Raj Kishore, Laura H. Carnell Professor, Vera J. Goodfriend Chair in Cardiovascular Science und Mitglied des Center for Discovery in Aging and Cardiovascular Disease der Temple University, wie das PSAT1-Gen, das mithilfe synthetischer modifizierter Messenger-RNA (modRNA) übertragen wird, die Reparatur des Herzmuskels stimulieren und die Herzfunktion nach einem Herzinfarkt verbessern kann.

Diese Studie stellt einen wichtigen Fortschritt in der Entwicklung regenerativer Behandlungen für koronare Herzkrankheiten dar.

„PSAT1 ist ein Gen, das in der frühen Entwicklung stark exprimiert wird, im erwachsenen Herzen aber praktisch inaktiv wird“, sagte Dr. Kishore. „Wir wollten untersuchen, ob die Reaktivierung dieses Gens im erwachsenen Herzgewebe die Regeneration nach einer Verletzung fördern könnte.“

Um diese Hypothese zu testen, synthetisierten die Forscher PSAT1-modRNA und injizierten sie unmittelbar nach einem Herzinfarkt direkt in die Herzen erwachsener Mäuse. Ziel war es, regenerative Signalwege zu aktivieren – insbesondere solche, die mit Zellüberleben, -proliferation und Angiogenese zusammenhängen –, die während der Entwicklung aktiv, bei erwachsenen Mäusen jedoch inaktiv sind.

Die Ergebnisse waren beeindruckend. Mäuse, die PSAT1-modRNA erhielten, zeigten im Vergleich zu Kontrollgruppen eine signifikant erhöhte Kardiomyozytenproliferation, eine verringerte Gewebevernarbung, eine verbesserte Blutgefäßbildung sowie eine signifikant verbesserte Herzfunktion und Überlebensrate.

Mechanistisch wurde gezeigt, dass PSAT1 den Serinsyntheseweg (SSP) aktiviert, ein wichtiges Stoffwechselnetzwerk, das an der Nukleotidsynthese und der zellulären Stressresistenz beteiligt ist. Die SSP-Aktivierung führte zu einer Verringerung von oxidativem Stress und DNA-Schäden, Schlüsselfaktoren für das Absterben von Kardiomyozyten nach einem Infarkt.

Weitere Untersuchungen ergaben, dass PSAT1 transkriptionell durch YAP1 reguliert wird, einen bekannten Treiber der regenerativen Signalgebung. PSAT1 wiederum fördert die nukleäre Translokation von β-Catenin, einem Protein, das für den Wiedereintritt von Kardiomyozyten in den Zellzyklus entscheidend ist. Wichtig ist, dass die Studie auch zeigte, dass die Hemmung von SSP die positiven Effekte von PSAT1 aufhob, was die zentrale Rolle dieses Signalwegs bei der Herzreparatur unterstreicht.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass PSAT1 ein wichtiger Regulator der Herzreparatur nach einer Verletzung ist“, erklärte Dr. Kishore. „Die Aktivierung von PSAT1 durch modRNA ermöglicht regenerative Programme im Herzen, die in erwachsenem Gewebe normalerweise nicht verfügbar sind.“

Die Auswirkungen der Studie sind weitreichend. Die modRNA-Technologie, die die Impfstoffentwicklung in jüngster Zeit revolutioniert hat, bietet eine flexible und effiziente Plattform für die hochspezifische und nebenwirkungsarme Verabreichung von Genen wie PSAT1. Im Gegensatz zu viralen Gentherapien integriert sich modRNA zudem nicht in das Genom, was das Risiko langfristiger Komplikationen reduziert.

„Diese Studie eröffnet eine neue therapeutische Perspektive für die koronare Herzkrankheit“, sagte Dr. Kishore. „Sie öffnet die Tür für weitere Forschungen zu mRNA-Strategien zur Regeneration geschädigter Organe.“

Als nächstes planen die Forscher, die Sicherheit, Dauerhaftigkeit und Optimierung der PSAT1-basierten Therapie in Großtiermodellen zu untersuchen. Darüber hinaus wollen sie die Kontrolle über den Zeitpunkt und die Lokalisierung der Genexpression verbessern, die für die klinische Anwendung von entscheidender Bedeutung sind.

„Obwohl sich diese Arbeit noch im vorklinischen Stadium befindet, stellt sie einen entscheidenden Schritt in Richtung einer Therapie dar, die Herzinsuffizienz nicht nur behandelt, sondern auch hilft, sie zu verhindern, indem sie das Herz von innen heraus repariert“, fügte Dr. Kishore hinzu.