Nanomaterial, das Proteine nachahmt, könnte neurodegenerative Krankheiten behandeln

Ein neues Nanomaterial, das das Verhalten von Proteinen nachahmt, könnte eine wirksame Behandlung von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen sein. Das Nanomaterial verändert die Interaktion zwischen zwei Schlüsselproteinen in Gehirnzellen, was eine starke therapeutische Wirkung haben könnte.

Die innovativen Ergebnisse, die kürzlich in der Zeitschrift Advanced Materials veröffentlicht wurden, wurden durch eine Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern der University of Wisconsin-Madison und Nanomaterialingenieuren der Northwestern University ermöglicht.

Im Mittelpunkt der Arbeit steht die Veränderung der Interaktion zwischen zwei Proteinen, die vermutlich an der Entstehung von Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und Amyotropher Lateralsklerose (ALS) beteiligt sind.

Das erste Protein heißt Nrf2 und ist ein bestimmter Proteintyp, der als Transkriptionsfaktor bezeichnet wird und Gene in Zellen ein- und ausschaltet.

Eine der wichtigsten Funktionen von Nrf2 ist seine antioxidative Wirkung. Obwohl verschiedene neurodegenerative Erkrankungen auf unterschiedlichen pathologischen Prozessen beruhen, ist ihnen die toxische Wirkung von oxidativem Stress auf Neuronen und andere Nervenzellen gemeinsam. Nrf2 bekämpft diesen toxischen Stress in Gehirnzellen und hilft so, die Entstehung von Krankheiten zu verhindern.

Professor Jeffrey Johnson von der Pharmazeutischen Fakultät der University of Wisconsin-Madison und seine Frau Delinda Johnson, eine leitende Wissenschaftlerin an derselben Fakultät, untersuchen Nrf2 seit Jahrzehnten als vielversprechendes Ziel für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Im Jahr 2022 entdeckten die Johnsons und ihre Kollegen, dass eine erhöhte Nrf2-Aktivität in einem bestimmten Typ von Gehirnzellen, den Astrozyten, zum Schutz von Neuronen in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit beiträgt, was zu einem deutlich reduzierten Gedächtnisverlust führt.

Während frühere Forschungsarbeiten nahelegten, dass eine Steigerung der Nrf2-Aktivität die Grundlage für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein könnte, hatten Wissenschaftler Schwierigkeiten, das Protein im Gehirn wirksam anzugreifen.

„Es ist schwierig, Medikamente ins Gehirn zu bekommen, aber es war auch sehr schwierig, Medikamente zu finden, die Nrf2 ohne große Nebenwirkungen aktivieren“, sagt Jeffrey Johnson.

Nun ist ein neues Nanomaterial auf den Markt gekommen. Das als proteinähnliches Polymer (PLP) bekannte synthetische Material ist so konzipiert, dass es sich an Proteine bindet, als wäre es selbst ein Protein. Dieses nanoskalige Imitat wurde von einem Team um Nathan Giannenchi, Chemieprofessor an der Northwestern University und Mitglied des dortigen International Nanoscience Institute, entwickelt.

Giannecchi hat mehrere PLPs entwickelt, die auf verschiedene Proteine abzielen. Dieses spezielle PLP soll die Interaktion zwischen Nrf2 und einem anderen Protein namens Keap1 verändern. Die Interaktion dieser Proteine bzw. der Signalweg ist ein bekanntes Ziel für die Behandlung vieler Erkrankungen, da Keap1 steuert, wann Nrf2 auf oxidativen Stress reagiert und ihn bekämpft. Unter normalen Bedingungen sind Keap1 und Nrf2 miteinander verbunden, doch unter Stress setzt Keap1 Nrf2 frei, um seine antioxidative Funktion zu erfüllen.

„Nathan und seine Kollegen von Grove Biopharma, einem Startup, das sich auf die therapeutische Behandlung von Proteininteraktionen spezialisiert hat, erwähnten Robert im Laufe eines Gesprächs, dass sie planten, Nrf2 gezielt zu behandeln“, sagt Johnson. „Und Robert meinte: ‚Wenn du das machen willst, solltest du Jeff Johnson anrufen.‘“

Bald diskutierten Johnson und Giannenchi die Möglichkeit, dass das Labor der University of Wisconsin-Madison die Gehirnzellen von Mausmodellen bereitstellen könnte, die zum Testen von Giannenchis Nanomaterial benötigt werden.

Jeffrey Johnson sagt, er sei dem PLP-Ansatz gegenüber zunächst etwas skeptisch gewesen, da er damit nicht vertraut war und es generell schwierig sei, Proteine in Gehirnzellen gezielt anzusteuern.

„Aber dann kam einer von Nathans Schülern hierher und hat es auf unseren Zellen angewendet, und verdammt, es hat wirklich gut funktioniert“, sagt er. „Danach haben wir uns richtig damit beschäftigt.“

Die Studie ergab, dass Giannecchis PLP hochwirksam an Keap1 bindet und dadurch Nrf2 freisetzt, das sich in den Zellkernen anreichert und dessen antioxidative Funktion verstärkt. Wichtig dabei ist, dass dies ohne unerwünschte Nebenwirkungen geschieht, die andere Nrf2-Aktivierungsstrategien beeinträchtigen.

Obwohl diese Arbeit an Zellkulturen durchgeführt wurde, planen Johnson und Giannecchi nun, ähnliche Studien an Mausmodellen für neurodegenerative Erkrankungen durchzuführen, ein Forschungszweig, den sie eigentlich nicht zu verfolgen erwartet hatten, dem sie sich nun aber mit Begeisterung widmen.

„Uns fehlt die Expertise für die Entwicklung von Biomaterialien“, sagt Delinda Johnson. „Dass wir diese Expertise von Northwestern erhalten und dann den biologischen Aspekt hier an der University of Wisconsin weiterentwickeln können, zeigt, wie wichtig solche Kooperationen sind.“