Proteomanalyse enthüllt Alterungsverläufe in 13 menschlichen Organen

Ein internationales Forscherteam unter der Leitung der Chinesischen Akademie der Wissenschaften hat einen proteomischen Atlas der menschlichen Alterung auf der Grundlage von 13 Organen erstellt und dabei gewebespezifische biologische Uhren, eine Fehlausrichtung des Transkriptoms und Proteoms sowie sezernierte Proteine identifiziert, die den systemischen Verfall beschleunigen können.

Hintergrund: Warum ist das wichtig?

Die Alterung von Organen ist ein Schlüsselfaktor für die Anfälligkeit für chronische Krankheiten. Bisher lag der Fokus auf Plasmaproteinen und DNA-Methylierung, eine systematische Kartierung der Proteinalterung in verschiedenen Organen fehlte jedoch. Der neue Proteom-Atlas schließt diese Lücke.

Was die Forscher taten

• In der Abhandlung „Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures“ ( Cell Journal) führten die Wissenschaftler eine multigewebebasierte Proteomanalyse durch, die fünf Jahrzehnte des Erwachsenenlebens umfasste.
• Es wurden Proben von 76 Personen im Alter von 14 bis 68 Jahren analysiert: insgesamt 516 Gewebeproben + Plasma.
• Es wurden hochpräzise massenspektrometrische Profilerstellung und parallele transkriptomische Analysen verwendet.

Wichtigste Ergebnisse

Quantitative Daten:

• Es wurden mehr als 12.700 Proteine aus dem Herz-Kreislauf-, Verdauungs-, Immun-, Hormon-, Atmungs-, Haut- und Muskel-Skelett-System gemessen.
• Kern- und Mitochondrienproteine waren vorherrschend, insbesondere in Geweben mit hoher Stoffwechselaktivität.

Störung der Verbindung zwischen RNA und Proteinen:

• In allen Organen ist mit zunehmendem Alter eine Abnahme der Korrelation zwischen mRNA- und Proteinspiegeln zu beobachten, insbesondere in Milz, Lymphknoten und Muskeln.
• Auch die für die Synthese, Faltung und Nutzung verantwortlichen Proteine nahmen ab: ribosomale Untereinheiten, Chaperone usw.

Protein-Trias des Alterns:

• Es wurde eine Ansammlung von Amyloidproteinen (SAA1, SAA2), Immunglobulinen und Komplementfaktoren festgestellt.
• Die Autoren beschrieben eine Amyloid-Immunglobulin-Komplement-Achse, die Entzündungen vorantreibt und auf einen Zusammenbruch der Proteinqualitätskontrolle innerhalb der Zellen und deren Zusammenhang mit systemischen Problemen hinweist.

Biologische Uhr und organspezifisches Altern

• Zur Schätzung des biologischen Alters verschiedener Gewebe (mittels elastischer Netzregression) wurde eine proteomische Uhr konstruiert.
• Prognosegenauigkeit: Spearman-Koeffizienten von 0,74 bis 0,95.
• TIMP3 (Inhibitor von Metalloproteinasen) – wurde in 9 organspezifischen Modellen aufgenommen.
• Die ausgeprägtesten Veränderungen treten an der Aorta auf, insbesondere im Alter zwischen 45 und 55 Jahren.

Sezernierte Proteine und interorganische Interaktionen

• Es wurden Proteine identifiziert, die die Alterung auf systemischer Ebene beschleunigen.
• CXCL12, ein mit SASP (seneszenter sekretorischer Phänotyp) assoziiertes Chemokin, wurde in 9 Geweben hochreguliert.
• Mit zunehmendem Alter erwiesen sich Aorta, Milz und Nebennieren als die wichtigsten Quellen der interorganischen Kommunikation.

"Senohab" ist eine Quelle von Alterungssignalen:

• Es wurden 24 Plasma-Liganden-Rezeptor-Paare identifiziert, die mit seneszenten Zellen assoziiert sind.
• Die Aorta wird als „Senohub“ bezeichnet – der zentrale Knoten, der die Alterung zwischen den Organen einleitet.

Beispiele für Initiatormoleküle

• GAS6 (TAM-Rezeptorligand):

• Mit zunehmendem Alter reichert es sich im Plasma und in der Aorta an.
• Verursacht Alterung der Endothel- und glatten Muskelzellen, Entzündungen und Störungen der Angiogenese.
• Mäuse, denen GAS6 injiziert wurde, zeigten Gefäßentzündungen, verminderte körperliche Aktivität und Gewebedegeneration.

• GPNMB:

• Es verursachte auch Anzeichen von Alterung, Entzündungen und verringerte die Zellmigration und die Fähigkeit zur Angiogenese.
• Bei Mäusen verschlechterte es die motorischen Funktionen und verstärkte die Gefäßentzündung.

Zusätzliche Beobachtungen

• Allgemeine epigenetische Instabilität;
• Koordinierter Rückgang der mitochondrialen Funktion;
• Umgestaltung von Proteinkomplexen;
• Ein frühes Zeichen der Alterung kommt von den Nebennieren.

Abschluss

Die Studie zeigt, dass Gefäßgewebe als Sensoren und Transmitter der Alterung fungieren und sezernierte Proteine (wie GAS6 und GPNMB) als molekulare Agenten der interorganischen Alterung fungieren.

Der daraus resultierende proteomische Atlas des Alterns ist eine Ressource, die zu neuen Ansätzen in der Diagnose des biologischen Alters sowie der Prävention und Therapie altersbedingter Erkrankungen führen kann.