Wissenschaftler entfernen mutiertes Gen, das bei Kindern zu schneller Alterung führt, mithilfe einer RNA-Schere

Kinder, die bereits im Alter von ein bis zwei Jahren tiefe Falten, Wachstumsverzögerungen und eine schnelle Alterung von Knochen und Blutgefäßen entwickeln, leiden möglicherweise am Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS), einer seltenen und unheilbaren genetischen Erkrankung, die etwa einen von acht Millionen Menschen betrifft. Die durchschnittliche Lebenserwartung solcher Patienten beträgt nur 14,5 Jahre, und es gibt derzeit keine Behandlung, die die Krankheit vollständig heilen kann.

Das einzige von der FDA zugelassene Medikament gegen Progerie, Lonafarnib (Zokinvy), ist extrem teuer: etwa 1,4 Milliarden südkoreanische Won (ca. 1 Million US-Dollar) pro Dosis und verlängert das Leben nur geringfügig um 2,5 Jahre. Die Behandlung erfordert oft Kombinationen mit anderen Medikamenten und ist mit schweren Nebenwirkungen verbunden, was den dringenden Bedarf an wirksameren und sichereren Therapien unterstreicht.

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Sung-Wook Kim vom Next Generation Animal Resource Center des Korea Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) hat erfolgreich die weltweit erste präzise RNA-gerichtete Therapie für Progerie entwickelt, die auf Genregulationstechnologie der nächsten Generation basiert. Ihr innovativer Ansatz kann krankheitsverursachende RNA-Transkripte selektiv eliminieren und gleichzeitig die Funktion normaler Gene erhalten. Dies verbessert die Sicherheit deutlich und eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Molecular Therapy veröffentlicht.

Was verursacht Progerie?

HGPS wird durch eine einzelne Mutation im LMNA-Gen verursacht, die zur Produktion von Progerin führt, einem toxischen, abnormalen Protein. Progerin zerstört die Struktur der Zellkernmembran, beschleunigt die Zellalterung und verursacht Symptome, die einer vorzeitigen Alterung ähneln: brüchige Knochen, Verhärtung der Blutgefäße und schließlich das Versagen lebenswichtiger Organe.

Neuer Ansatz: „Molekulare Schere“ gegen Progerin

Um dem entgegenzuwirken, entwickelte das Team von Dr. Kim RNA-gesteuerte „molekulare Scheren“ auf Basis von RfxCas13d, kombiniert mit einer maßgeschneiderten Leit-RNA (gRNA), die Progerin erkennt.

Diese präzise Technologie unterscheidet zwischen mutierter und normaler RNA und ermöglicht die selektive Zerstörung von Progerin, ohne das gesunde Lamin-A-Protein zu schädigen.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Techniken zur Genomeditierung wie CRISPR-Cas9, die die DNA dauerhaft verändern und das Risiko bergen, Fehler außerhalb der Zielregion einzuführen, funktioniert die RNA-Targeting-Methode vorübergehend, beeinträchtigt die DNA nicht und ist potenziell reversibel, falls unbeabsichtigte Effekte auftreten.

Ergebnisse im Mausmodell

Bei der Anwendung dieser Methode auf Mäuse mit der Progerie-Mutation wurde eine signifikante Reversibilität der Krankheitssymptome erreicht, darunter:

• Haarausfall
• Hautatrophie
• Wirbelsäulenverkrümmung
• Mobilitätsstörungen

Die Tiere erholten sich außerdem:

• Körpergewicht
• Funktion der Fortpflanzungsorgane
• Zustand des Herzens und der Muskeln

In Aussehen und Biomarkern ähnelten die behandelten Mäuse gesunden Kontrolltieren.

Potenzial jenseits der Progerie

Darüber hinaus ergab die Studie, dass der Progerinspiegel in alternden menschlichen Hautzellen von Natur aus erhöht ist und dass die Verwendung der neuen RNA-gezielten Technologie dazu beitrug, einige Zeichen der Alterung in diesen Zellen zu verzögern.

Eine universelle Plattform für die Medizin der Zukunft

Dr. Sung-Wook Kim, Hauptautor der Studie, sagte:

„Diese Technologie ist nicht nur auf das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom anwendbar, sondern hat auch therapeutisches Potenzial für mehr als 15 % der genetischen Erkrankungen, die durch RNA-Editierungsfehler verursacht werden. Wir erwarten, dass sie sich zu einer universellen Plattform für altersbedingte Krankheiten, Krebs und neurodegenerative Erkrankungen entwickeln wird.“