Semaglutid verringert das Herzrisiko bei übergewichtigen und fettleibigen Personen ohne Diabetes

Kürzlich wurde in der Fachzeitschrift Diabetes Care eine Studie veröffentlicht, in der eine Gruppe von Forschern die kardiovaskulären Auswirkungen von Semaglutid anhand der Ausgangswerte des Glykohämoglobins (HbA1c) und Veränderungen der HbA1c-Werte in einer vorab festgelegten Analyse mit dem Titel „Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity“ (SELECT) untersuchte.

Beim Übergang von der Normoglykämie zu Diabetes wird eine erhöhte Rate kardiovaskulärer Ereignisse beobachtet, wobei hohe Nüchternblutzuckerwerte und Dysglykämie unabhängige Prädiktoren für negative Folgen sind. Hohe Blutzuckerwerte tragen zur Entwicklung von koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Schlaganfall und Herzinsuffizienz bei. Die Senkung des Blutzuckerspiegels innerhalb des Zielbereichs ist wichtig zur Verringerung des kardiovaskulären Risikos. Obwohl Lebensstiländerungen, Metformin und Thiazolidindione die Risikofaktoren verbessern, haben sie die Rate kardiovaskulärer Ereignisse bei Prädiabetes nicht reduziert. Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten und Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2i) haben die Rate kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch Mechanismen wie die Verringerung von Entzündungen und die Verbesserung von Risikofaktoren reduziert. Weitere Studien sind nötig, um die Mechanismen und die Wirksamkeit bei verschiedenen glykämischen Populationen zu verstehen.

Die SELECT-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Wirkung von wöchentlich 2,4 mg Semaglutid im Vergleich zu Placebo auf kardiovaskuläre Ereignisse bei übergewichtigen oder adipösen Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ohne Diabetes. Die Studie wurde von den zuständigen Behörden und Ethikkommissionen genehmigt. Die Teilnehmer mussten mindestens 45 Jahre alt sein, einen Body-Mass-Index (BMI) von 27 kg/m² oder höher aufweisen und eine bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung haben. Patienten mit vorbestehendem Diabetes, hohem HbA1c-Wert, kürzlicher Einnahme von Antidiabetika, schwerer Herzinsuffizienz, Nierenversagen, kürzlich aufgetretenen Herz-Kreislauf-Ereignissen oder geplanter Revaskularisierung wurden ausgeschlossen.

Die Teilnehmer erhielten randomisiert entweder Semaglutid oder Placebo, wobei die Dosis schrittweise auf 2,4 mg erhöht wurde. Die HbA1c-Werte wurden zu Studienbeginn, in Woche 20 und jährlich gemessen und gemäß den Empfehlungen der American Diabetes Association (ADA) und des International Diabetes Advisory Committee kategorisiert.

Die Studie umfasste 17.604 Teilnehmer, von denen 8.803 Semaglutid und 8.801 Placebo erhielten. Die Teilnehmer waren gleichmäßig auf die HbA1c-Untergruppen verteilt: 33,5 % hatten einen HbA1c-Wert < 5,7 %, 34,6 % einen HbA1c-Wert von 5,7 % bis < 6,0 % und 31,9 % einen HbA1c-Wert von 6,0 % bis < 6,5 %. Die Ausgangsmerkmale waren in den Behandlungsgruppen innerhalb jeder HbA1c-Untergruppe ähnlich. Teilnehmer mit höheren HbA1c-Ausgangswerten waren älter, hatten einen höheren BMI und Taillenumfang und litten häufiger an chronischer Herzinsuffizienz, Bluthochdruck und Fettleber. Sie nahmen außerdem häufiger Lipidsenker, Diuretika und Antithrombotika ein.

Die mittlere Nachbeobachtungsdauer und die Exposition gegenüber Semaglutid oder Placebo waren in allen HbA1c-Gruppen vergleichbar. Semaglutid reduzierte die Wahrscheinlichkeit von MACE (schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse), ohne signifikante Unterschiede zwischen den HbA1c-Untergruppen. Die Hazard Ratios für MACE lagen bei 0,82, 0,77 und 0,81 für die Untergruppen mit dem niedrigsten bzw. höchsten HbA1c-Wert. Die Cox-Regression zeigte keinen Trend im Behandlungseffekt bezogen auf den HbA1c-Ausgangswert. Die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse war über alle Endpunkte hinweg konsistent, einschließlich erweiterter MACE, einzelner MACE-Komponenten, Koronarrevaskularisierungen, Herzinsuffizienz, Krankenhausaufenthalten und Notaufnahmebesuchen wegen Herzinsuffizienz.

Die Gesamtmortalitätsreduktion war in der Untergruppe mit dem höchsten HbA1c-Ausgangswert signifikant (6,0 % bis < 6,5 %), mit einer Hazard Ratio von 0,64. Der Anteil kardiovaskulärer Ereignisse war in der Untergruppe mit dem höchsten HbA1c-Wert in beiden Behandlungsgruppen insgesamt am höchsten. So traten beispielsweise MACE bei 7,7 %, 7,8 % und 8,5 % der Placebo-Teilnehmer und bei 6,4 %, 6,1 % und 7,0 % der Semaglutid-Teilnehmer in den Untergruppen mit dem niedrigsten bzw. höchsten HbA1c-Wert auf. Obwohl die relative Ereignisreduktion konstant blieb, war der absolute Unterschied bei den Teilnehmern mit höherem HbA1c-Ausgangswert größer.

Sensitivitätsanalysen mit dem behandlungsbasierten Ansatz zeigten ähnliche, wenn auch stärkere Ergebnisse. Die Interaktion hinsichtlich der Gesamtmortalität zwischen den HbA1c-Untergruppen war in der behandlungsbasierten Analyse nicht signifikant. Es gab keine signifikante Interaktion im Behandlungseffekt zwischen den Untergruppen mit HbA1c-Veränderung. Die Hazard Ratios für MACE betrugen 0,83 für verbessertes HbA1c, 0,84 für unverändertes HbA1c und 0,55 für verschlechtertes HbA1c in der studieninternen Analyse. In der behandlungsbasierten Analyse betrugen die Hazard Ratios 0,79, 0,71 bzw. 0,27. Insgesamt erfuhren 54 % der Teilnehmer, die Semaglutid erhielten, eine Abnahme des HbA1c um mindestens 0,3 Prozentpunkte, während 86 % der Teilnehmer, die ein Placebo erhielten, keine signifikante Veränderung des HbA1c erfuhren, was die Aussagekraft der Analyse aufgrund der verzerrten Verteilung und der geringen Anzahl von Ereignissen in einigen Untergruppen einschränkt.

In der SELECT-Studie reduzierte Semaglutid das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei übergewichtigen oder adipösen Personen mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, unabhängig vom HbA1c-Ausgangswert. Die Ereignisraten waren bei normoglykämischen Teilnehmern niedriger, die relative Risikoreduktion war jedoch über alle HbA1c-Gruppen hinweg konsistent. Veränderungen des HbA1c-Werts führten nicht zu einer Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse. Die Vorteile von Semaglutid hängen wahrscheinlich mit seinen pleiotropen Effekten zusammen, wie z. B. Gewichtsverlust und Verbesserungen kardiovaskulärer Risikofaktoren, die über die Blutzuckersenkung hinausgehen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich die kardiovaskulären Vorteile von Semaglutid über das gesamte glykämische Spektrum erstrecken und auch Personen mit normalem HbA1c-Wert und ohne signifikante Verbesserungen des HbA1c-Werts einschließen.