Wissenschaftler haben ein Gen gefunden, das eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Melanomen spielt

Die Entstehungsmechanismen des Melanoms, des aggressivsten Hautkrebses, sind weitgehend unbekannt, und trotz jahrelanger intensiver Forschung konnte bisher keine wirksame Behandlung gefunden werden. Schweizer Wissenschaftler haben nun ein Gen identifiziert, das eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Melanomen spielt. Die Stilllegung dieses Gens bei Mäusen hemmt die Vermehrung von Tumorstammzellen und verhindert deren Überleben – eine Entdeckung, die den Weg für wirksamere Behandlungen dieses gefürchteten Tumors ebnen könnte.

Bis vor kurzem glaubte man, ein Tumor bestehe aus vielen identischen Zellen, von denen jede durch unkontrollierte Vermehrung gleich stark zu seinem Wachstum beiträgt. Einer neueren Hypothese zufolge könnte ein Tumor jedoch sowohl aus Krebsstammzellen als auch aus anderen, weniger aggressiven Tumorzellen bestehen. Krebsstammzellen können sich wie normale organbildende Stammzellen teilen und in andere Zellen differenzieren, sodass ein Tumor letztlich aus Zellen in unterschiedlichen Differenzierungsstadien entsteht. Eine wirksame Tumortherapie besteht daher in erster Linie darin, Krebsstammzellen zu bekämpfen. Vor diesem Hintergrund untersuchte eine Gruppe von Stammzellforschern der Universität Zürich unter der Leitung von Prof. Dr. Lukas Sommer, ob die für normale Stammzellen wichtigen Mechanismen auch bei Krebsstammzellen eine Rolle spielen.

Die Mechanismen, die dem aggressivsten Hautkrebs, dem Melanom, zugrunde liegen, sind weitgehend unbekannt, und es gibt keine wirksamen Behandlungen. Anhand eines Mausmodells mit riesigem kongenitalem Nävus und Melanom haben Schweizer Wissenschaftler gezeigt, dass Nävus und Melanom aktiv Sox10 exprimieren, einen Transkriptionsfaktor, der für die Bildung von Melanozyten aus Neuralleistenzellen entscheidend ist. Überraschenderweise wirkt die Haploinsuffizienz von Sox10 der Bildung von NrasQ61K-induzierten kongenitalen Nävus und Melanomen entgegen, ohne die physiologischen Funktionen von Neuralleistenderivaten in der Haut zu beeinträchtigen. Darüber hinaus ist Sox10 entscheidend für die Erhaltung von Tumorzellen in vivo. Beim Menschen sind praktisch alle kongenitalen Nävi und Melanome Sox10-positiv. Darüber hinaus unterdrückt die Stilllegung von Sox10 in menschlichen Melanomzellen die Eigenschaften von Neuralleistenstammzellen, verhindert deren Proliferation und Zellüberleben und unterdrückt die Tumorbildung in vivo vollständig. Somit stellt Sox10 ein vielversprechendes Ziel für die Behandlung angeborener Nävi und Melanome beim Menschen dar.

Melanomzellen sind bösartige Pigmentzellen der Haut, Melanozyten, die aus Stammzellen der sogenannten Neuralleiste hervorgehen und während der Embryonalentwicklung gebildet werden. Die Gruppe von Professor Sommer wollte in enger Zusammenarbeit mit Dermatologen und Pathologen herausfinden, ob im menschlichen Tumorgewebe Zellen mit den Eigenschaften dieser spezifischen Stammzellen vorhanden sind.

„Wie wir durch die Analyse zahlreicher Biopsieproben von Melanompatienten nachweisen konnten, ist dies tatsächlich der Fall“, sagt Professor Sommer. Insbesondere ein Gen, das das Programm dieser Stammzellen effektiv steuert, war in allen untersuchten Tumorgeweben hochaktiv. Dieses Gen namens Sox10 ist wichtig für die Vermehrung und das Überleben von Stammzellen.

Im nächsten Schritt testeten die Zürcher Forschenden die Funktion des Sox10-Gens in menschlichen Melanomzellen. Sie fanden heraus, dass dieses Gen in Krebszellen auch das Stammzellprogramm steuert und für deren Teilung notwendig ist. Um diese Daten im lebenden Organismus zu bestätigen, untersuchten die Forschenden ein Melanom-Mausmodell – transgene Tiere mit genetischen Mutationen, die denen in menschlichen Melanomzellen ähneln, in denen sich solche Tumore spontan entwickeln. Erstaunlicherweise unterdrückte die Stilllegung von Sox10 in diesen Mäusen die Entstehung und Ausbreitung von Krebs vollständig.

„Unsere Studie zeigt, dass der Tumor wahrscheinlich durch einen Angriff auf seine Stammzellen behandelt werden kann“, schlussfolgert Professor Sommer.

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