Wissenschaftler entdecken Schlüsselprotein, das für die Asymmetrie des Gehirns verantwortlich ist

Dank neuer Forschungsergebnisse sind die genetischen Mechanismen, die den einzigartigen Links-Rechts-Unterschieden im Gehirn zugrunde liegen, heute besser verstanden. Dies ebnet den Weg für ein besseres Verständnis menschlicher Erkrankungen, die mit einer abnormalen Gehirnasymmetrie einhergehen.

Ein Protein namens Cachd1 spielt eine Schlüsselrolle bei der Etablierung der unterschiedlichen neuronalen Struktur und Funktion auf beiden Seiten des Gehirns, wie Forscher des UCL, des Wellcome Sanger Institute, der Universität Oxford und weiterer Co-Autoren herausgefunden haben. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht.

Durch genetische Experimente an Zebrafischen fanden die Forscher heraus, dass bei einer Mutation von Cachd1 die rechte Gehirnhälfte ihre normale asymmetrische Entwicklung verliert und zu einem Spiegelbild der linken Seite wird. Diese Störung führt zu einer abnormalen neuronalen Konnektivität, die die Gehirnfunktion beeinträchtigt.

Diese Entdeckung wirft Licht auf die genetischen Mechanismen, die der Gehirnasymmetrie zugrunde liegen, einem Phänomen, das bei vielen Tierarten, einschließlich dem Menschen, beobachtet wird. Das Verständnis dieser Prozesse könnte zu einem besseren Verständnis menschlicher Erkrankungen führen, bei denen die Gehirnasymmetrie gestört ist, wie etwa Schizophrenie, Alzheimer und Autismus-Spektrum-Störungen.

Trotz ihrer spiegelbildlichen Anatomie weisen die linke und die rechte Hemisphäre des menschlichen Gehirns funktionelle Unterschiede auf, die neuronale Verbindungen und kognitive Prozesse wie Sprache beeinflussen. Wie diese Links-Rechts-Unterschiede in den neuronalen Schaltkreisen entstehen, ist noch immer wenig erforscht.

Mithilfe von Zebrafischen – einem aufgrund seiner transparenten Embryonen bekannten Modellorganismus zur Erforschung der Gehirnentwicklung – wollten die Forscher untersuchen, wie Cachd1 die Asymmetrie des Gehirns beeinflussen könnte.

Das Team stellte fest, dass bei einer Mutation von Cachd1 die Habenula, eine Gehirnregion, ihre normale Links-Rechts-Unterscheidung verliert. Neuronen auf der rechten Seite ähneln dann den Neuronen auf der linken Seite, was die neuronalen Verbindungen in der Habenula stört und möglicherweise ihre Funktion beeinträchtigt.

Die Unterdrückung von cachd1 durch Morpholinos führt zu bilateraler Symmetrie. (AB) Dorsale Ansicht vier Tage nach der Befruchtung von nicht injizierten Wildtyp- und cachd1-Morpholino-injizierten Larven nach In-situ-Hybridisierung mittels Antisense-Ribosonden gegen den asymmetrischen dorsalen Habenula-Marker kctd12.1. (C) Semiquantitative RT-PCR von cachd1-Transkripten. Quelle: Science (2024). DOI: 10.1126/science.ade6970

Proteinbindungsexperimente zeigten, dass Cachd1 an zwei Rezeptoren bindet, die es Zellen ermöglichen, über den Wnt-Signalweg zu kommunizieren, einen der am intensivsten untersuchten zellulären Kommunikationswege, der eine wichtige Rolle in der frühen Entwicklung, der Stammzellbildung und vielen Krankheiten spielt.

Darüber hinaus scheinen die Effekte von Cachd1 spezifisch auf die rechte Gehirnhälfte beschränkt zu sein, was darauf schließen lässt, dass ein unbekannter Hemmfaktor die Aktivität auf der linken Seite begrenzt. Obwohl die genauen Details noch nicht geklärt sind, deuten die Daten stark darauf hin, dass Cachd1 eine Schlüsselrolle bei der Unterscheidung zwischen der linken und rechten Gehirnhälfte spielt, indem es die zelluläre Kommunikation speziell auf der rechten Seite reguliert.

Zukünftige Studien werden untersuchen, ob Cachd1 weitere wichtige Funktionen im Zusammenhang mit dem Wnt-Signalweg hat.

„Dies war ein äußerst gemeinschaftliches Projekt, das in hohem Maße von einem interdisziplinären Ansatz profitierte – Genetik, Biochemie und Strukturbiologie kamen zusammen, um die Entstehung der Links-Rechts-Asymmetrie im Gehirn besser zu verstehen und eine neue Komponente eines wichtigen Signalwegs mit mehreren Rollen in Bezug auf Gesundheit und Krankheit zu identifizieren“, sagt Dr. Gareth Powell, Co-Autor der Studie, ehemaliger Doktorand am Wellcome Sanger Institute und jetzt Mitglied der Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie des UCL.

„Ich freue mich sehr über die Veröffentlichung dieser äußerst kollaborativen Studie, die viele talentierte Menschen mit unterschiedlichen Forschungsinteressen und Fähigkeiten aus verschiedenen Instituten zusammengebracht hat. Gemeinsam hat uns das Team spannende neue Erkenntnisse sowohl über den Wnt-Signalweg als auch über die Entwicklung von Gehirnasymmetrie ermöglicht“, sagte Professor Steve Wilson, leitender Autor der Studie und Mitglied der Abteilung für Zell- und Entwicklungsbiologie des UCL.