Alpha2-Adrenorezeptor-Agonisten

Die zentrale Stimulation des Herz-Kreislauf-Systems wird vom sympathischen Nervensystem über adrenerge Alpha2- und Imidazolinrezeptoren vermittelt. Adrenerge Alpha2-Rezeptoren sind in vielen Hirnregionen lokalisiert, die meisten davon jedoch in den Kernen des Tractus solitarius. Imidazolinrezeptoren sind hauptsächlich im rostralen ventrolateralen Bereich der Medulla oblongata sowie in den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks lokalisiert.

Methyldopa und Guanfacin haben eine vorherrschende stimulierende Wirkung auf α2-Adrenorezeptoren. Moxonidin und Rilmenidin stimulieren hauptsächlich Imidazolinrezeptoren. Unter den blutdrucksenkenden Medikamenten dieser Gruppe ist nur Clonidin in einer papenteralen Darreichungsform verfügbar und wird in der Anästhesiepraxis sowohl prä- als auch postoperativ eingesetzt. Zu den hochselektiven α2-Adrenorezeptor-Stimulanzien zählen fremde α2-Adrenorezeptor-Agonisten – Dexmedetomidin, das blutdrucksenkend wirkt, aber hauptsächlich als Sedativum während der Anästhesie eingesetzt wird (lange Zeit nur in der Veterinärmedizin, aber erst seit kurzem in der klinischen Praxis beim Menschen).

Alpha2-adrenerge Rezeptoragonisten: Stellenwert in der Therapie

Clonidin kann erfolgreich zur Linderung hypertensiver Reaktionen während und nach chirurgischen Eingriffen eingesetzt werden, um eine hyperdynamische Reaktion des Körpers auf Stressfaktoren (Intubation, Aufwachen und Extubation des Patienten) zu verhindern.

Zur Prämedikation wird Clonidin oral oder intramuskulär verabreicht. Bei intravenöser Clonidin-Gabe kommt es zunächst zu einem kurzfristigen Blutdruckanstieg, gefolgt von einer länger anhaltenden Hypotonie. Es empfiehlt sich, alpha2-adrenerge Rezeptoragonisten intravenös titriert zu verabreichen.

Clonidin kann in der perioperativen Phase als analgetische und sedierende Komponente der Vollnarkose eingesetzt werden. In diesem Fall wird die hämodynamische Reaktion auf die Trachealintubation reduziert. Als Bestandteil der Vollnarkose trägt es zur Stabilisierung der Hämodynamik bei und reduziert den Bedarf an Inhalationsanästhetika (um 25–50 %), Hypnotika (um ca. 30 %) und Opioiden (um 40–45 %). Die postoperative Gabe von Alpha2-Agonisten reduziert zudem den Bedarf an Opioiden und verhindert so die Entwicklung einer Toleranz gegenüber diesen.

Aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen, schlechter Kontrollierbarkeit und der Möglichkeit einer schweren Hypotonie während der Narkoseeinleitung und -erhaltung hat Clonidin keine breite Anwendung gefunden. In vielen klinischen Situationen wird es jedoch häufig zur Prämedikation sowie zur Wirkungsverstärkung einiger Anästhetika eingesetzt, um deren Dosierung während der Narkoseerhaltung zu reduzieren und schwer behandelbare Episoden intraoperativer Hypertonie zu lindern. Es wird auch in der postoperativen Phase zur Linderung der postoperativen Hypertonie eingesetzt.

Clonidin kann zur Linderung von Schüttelfrost in der postoperativen Phase eingesetzt werden.

Atemdepressionen gehen mit Miosis einher und ähneln der Wirkung von Opioiden. Die Behandlung einer akuten Vergiftung umfasst Beatmungsunterstützung, die Gabe von Atropin oder Sympathomimetika zur Kontrolle der Bradykardie und Volumenunterstützung. Bei Bedarf werden Dopamin oder Dobutamin verschrieben. Für Alpha2-Agonisten gibt es einen spezifischen Antagonisten – Atipamezol, dessen Gabe ihre sedativen und sympathikolytischen Wirkungen schnell aufhebt.

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Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Infolge der Stimulation zentraler α2-Adrenorezeptoren durch Arzneimittel dieser Gruppe, insbesondere Clonidin, kommt es zu einer Hemmung des vasomotorischen Zentrums, einer Abnahme sympathischer Impulse des Zentralnervensystems und einer Unterdrückung der Aktivität adrenerger Systeme in der Peripherie. Der resultierende Effekt ist eine Abnahme von TPR und in geringerem Maße SV, was sich in einer Abnahme des Blutdrucks äußert. α2-Adrenorezeptor-Agonisten verlangsamen die Herzfrequenz und verringern die Schwere des Barorezeptorreflexes, der den Blutdruckabfall kompensieren soll, der einen zusätzlichen Mechanismus für die Entwicklung einer Bradykardie darstellt. Clonidin verringert die Bildung und den Gehalt von Renin im Blutplasma, was bei langfristiger Anwendung ebenfalls zur Entwicklung der blutdrucksenkenden Wirkung beiträgt. Trotz der Blutdrucksenkung ändert sich die Nierendurchblutung nicht. Bei langfristiger Anwendung führt Clonidin zu Natrium- und Wassereinlagerungen im Körper sowie zu einem Anstieg des TCP, was einer der Gründe für die nachlassende Wirksamkeit ist.

In hohen Dosen aktivieren Alpha2-Adrenorezeptor-Agonisten periphere präsynaptische α2-Adrenorezeptoren in den Enden adrenerger Neuronen, wodurch die Freisetzung von Noradrenalin durch negative Rückkopplung reguliert wird und somit aufgrund einer Vasokonstriktion einen kurzfristigen Blutdruckanstieg verursacht. In therapeutischen Dosen wird die blutdrucksteigernde Wirkung von Clonidin nicht nachgewiesen, aber im Falle einer Überdosierung kann sich eine schwere Hypertonie entwickeln.

Im Gegensatz zu GHB und Phentolamin senkt Clonidin den Blutdruck, ohne eine ausgeprägte posturale Reaktion hervorzurufen. Clonidin bewirkt zudem eine Senkung des Augeninnendrucks, indem es die Sekretion verringert und den Abfluss des Kammerwassers verbessert.

Die pharmakologischen Wirkungen von Alpha2-adrenergen Agonisten beschränken sich nicht nur auf die blutdrucksenkende Wirkung. Clonidin und Dexmedetomidin werden aufgrund ihrer ausgeprägten sedierenden, angstlösenden und schmerzstillenden Eigenschaften ebenfalls eingesetzt. Die sedierende Wirkung ist mit einer Hemmung des wichtigsten adrenergen Kerns des Gehirns – Locus caeruleus in der Rautengrube der Medulla oblongata – verbunden. Durch die Hemmung der Adenylatcyclase- und Proteinkinasemechanismen werden neuronale Impulse und die Freisetzung von Neurotransmittern reduziert.

Clonidin hat eine ausgeprägte beruhigende Wirkung und unterdrückt die hämodynamische Reaktion des Körpers auf Stress (z. B. die hyperdynamische Reaktion auf Intubation, die traumatische Phase der Operation, das Aufwachen und die Extubation des Patienten). Obwohl Clonidin eine beruhigende Wirkung zeigt und die Wirkung von Anästhetika verstärkt, beeinflusst es das EEG-Muster nicht signifikant (was bei Operationen an den Arteria brachiocephalica sehr wichtig ist).

Obwohl die analgetische Wirkung von Clonidin nicht ausreicht, um eine perioperative Analgesie zu erreichen, kann das Arzneimittel die Wirkung von Allgemeinanästhetika und Narkotika verstärken, insbesondere bei intrathekaler Verabreichung. Dieser positive Effekt ermöglicht eine signifikante Reduzierung der während der Allgemeinanästhesie verwendeten Anästhetika- und Narkotika-Dosen. Ein wichtiges Merkmal von Clonidin ist seine Fähigkeit, die somatovegetativen Manifestationen des Opiat- und Alkoholentzugs zu reduzieren, was wahrscheinlich auch auf eine Abnahme der zentralen adrenergen Aktivität zurückzuführen ist.

Clonidin verlängert die Dauer der Regionalanästhesie und hat zudem eine direkte Wirkung auf postsynaptische Alpha2-Rezeptoren im Hinterhorn des Rückenmarks.

Pharmakokinetik

Clonidin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Clonidin beträgt bei oraler Einnahme durchschnittlich 75–95 %. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 3–5 Stunden erreicht. Das Arzneimittel ist zu 20 % an Plasmaproteine gebunden. Als lipophile Substanz durchdringt es leicht die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und hat ein großes Verteilungsvolumen. Die Halbwertszeit von Clonidin beträgt 8–12 Stunden und kann bei Nierenversagen verlängert sein, da etwa die Hälfte des Arzneimittels unverändert über die Nieren ausgeschieden wird.

Kontraindikationen und Warnhinweise

Clonidin sollte nicht bei Patienten mit Hypotonie, kardiogenem Schock, intrakardialer Blockade oder Sick-Sinus-Syndrom angewendet werden. Bei parenteraler Anwendung des Arzneimittels ist eine sorgfältige Überwachung des Blutdrucks erforderlich, um eine schwere Hypotonie rechtzeitig zu diagnostizieren und die aufgetretene Komplikation rechtzeitig zu korrigieren.

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Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Clonidin wird von den Patienten im Allgemeinen gut vertragen. Wie bei allen blutdrucksenkenden Medikamenten kann es bei der Anwendung zu übermäßiger Hypotonie kommen. Einige Patienten entwickeln eine schwere Bradykardie, die durch M-Anticholinergika behoben werden kann. Bei der Verschreibung von Clonidin zur Prämedikation kann es zu Mundtrockenheit kommen.

Alpha2-Adrenorezeptor-Agonisten haben eine ausgeprägte sedierende Wirkung, und Lethargie, die als Nebenwirkung bei der Behandlung von arterieller Hypertonie gilt, ist der Grund für die Verschreibung des Arzneimittels während der Prämedikation. Der Nachteil von Clonidin ist seine schlechte Steuerbarkeit, die Möglichkeit einer schweren Hypotonie nach seiner Anwendung sowohl während der Induktion als auch während der Anästhesie sowie die Entwicklung eines Entzugssyndroms, das sich klinisch in der Entwicklung einer schweren Hypertonie 8-12 Stunden nach dem Absetzen manifestiert. Dies ist bei der präoperativen Vorbereitung von Patienten, die systematisch Clonidin erhalten, zu berücksichtigen. Entzugssyndrome sind nach einmaliger Anwendung von Clonidin selten.

Eine Überdosierung von Clonidin kann lebensbedrohlich sein. Akute Vergiftungen können vorübergehende Hypertonie, gefolgt von Hypotonie, Bradykardie, QRS-Komplex-Verbreiterung, Bewusstseinsstörungen und Atemdepression hervorrufen.

Interaktion

Clonidin sollte nicht in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva angewendet werden, da dies aufgrund der alpha-adrenoblockierenden Eigenschaften trizyklischer Verbindungen die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin abschwächen kann. Eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Clonidin wird auch unter dem Einfluss von Nifedipin beobachtet (Antagonismus in der Wirkung auf den intrazellulären Fluss von Calciumionen).

Neuroleptika können die sedierende und blutdrucksenkende Wirkung von Alpha2-Agonisten verstärken.