Alpha-Viren

Alphaviren besitzen ein Genom aus einzelsträngiger, positiver, linearer RNA mit einem Molekulargewicht von 4,2 MDa. Virionen sind kugelförmig und haben einen Durchmesser von 60–80 nm. Die genomische RNA ist von einem Kapsid umgeben, das aus 240 Molekülen C-Protein besteht. Der Symmetrietyp ist kubisch, die Form eines regelmäßigen Delta-Ikosaeders (20 Flächen). Auf dem Kapsid befindet sich eine doppelschichtige Lipidmembran, in die 240–300 Glykoproteinkomplexe eingebettet sind, welche die Lipidmembran durchdringen. Sie bestehen aus 2–3 Proteinen (E1, E2, manchmal E3). Membranproteine interagieren mit dem C-Protein und befestigen so die Membran am Nukleokapsid. Glykosylierte Teile der Membranproteine befinden sich stets auf der Außenseite der Lipiddoppelschicht. Komplexe dieser Proteine bilden 10 nm lange, aus der Oberfläche des Virions herausragende Spikes.

Alphaviren umfassen 21 Serotypen; nach RTGA, Neutralisationsreaktion und Radioimmunpräzipitation werden sie in drei Antigengruppen unterteilt:

1. Westlicher Pferdeenzephalomyelitis-Viruskomplex (einschließlich Sindbis-Virus);
2. Östlicher Pferdeenzephalomyelitis-Viruskomplex;
3. Semliki-Forest-Viruskomplex; einige Viren gehören nicht zu den Gruppen.

Alphaviren besitzen folgende Antigene: speziesspezifisches Superkapsid-Glykoprotein E2 – Antikörper dagegen neutralisieren die Infektiosität des Virus; gruppenspezifisches Superkapsid-Glykoprotein E1 (Hämagglutinin); gattungsspezifisches Nukleokapsidprotein C. Die hämagglutinierenden Eigenschaften von Alphaviren sind wie bei allen Togaviren in Bezug auf Vogel-, insbesondere Gänse-Erythrozyten besser ausgeprägt.

Um in die Zelle einzudringen, nutzt das Virus folgenden Weg: Adsorption des Virus durch Spikes (Protein E2) an den Proteinrezeptoren der Zelle, dann – umrandete Grube – umrandete Vesikel – Lysosom. Nach dem Eindringen in das Lysosom entgeht das Virus der Gefahr einer Verdauung aufgrund der besonderen Eigenschaften der Proteine seiner äußeren Hülle. Diese Proteine erleichtern die Fusion benachbarter Lipiddoppelschichten bei sauren pH-Werten im Lysosom. Sobald sich das Virus im Lysosom befindet, „verschmilzt“ seine äußere Hülle mit der Lysosommembran, wodurch das Nukleokapsid ins Zytoplasma gelangen kann.

Alphaviren replizieren sich im Zytoplasma der Zelle. Nach der Freilegung des Nukleokapsids wird die genomische RNA an Ribosomen translatiert und die virusspezifische RNA-Polymerase gebildet. Die Transkription alphaviraler RNA erfolgt wie folgt: Zunächst wird ein komplementärer negativer RNA-Strang synthetisiert, auf dem dann viele RNA-Kopien zweier Größen synthetisiert werden: Virion-RNA 42S und die kleinere RNA 26S. Die Synthese der 42S-RNA beginnt am 3'-Ende, und die vollständige 42S-RNA-Kette wird transkribiert. 26S-RNA wird unabhängig produziert, ihre Transkription beginnt an der zweiten Initiationsstelle, die sich in einem Abstand von 2/3 der Länge vom 3'-Ende befindet, und setzt sich bis zum 5'-Ende des Matrizenmoleküls fort. RNA 42S ist eine Virionen-RNA und dient dem Aufbau neuer Nukleokapside und kodiert zudem die Synthese nichtstruktureller Proteine. RNA 26S dient als Matrix für die Synthese von vier Strukturproteinen: Kapsid-C-Protein und Hüllproteine E1, E2, E3. Jede dieser RNAs wird in ein großes Polypeptid translatiert, das sequenziell einer Spaltungskaskade unterzogen wird. Die Synthese der Hüllproteine erfolgt an membrangebundenen Ribosomen des rauen endoplasmatischen Retikulums, die des Kapsidproteins an freien Ribosomen des Zytosols.

Anschließend verbindet sich das neu synthetisierte Kapsidprotein mit den replizierten Kopien der genomischen RNA, was zur Bildung von Nukleokapsiden führt. Die Proteine der äußeren Hülle werden in die Membran des endoplasmatischen Retikulums eingebaut und dort glykosyliert, anschließend zum Golgi-Komplex transportiert, wo sie einer weiteren Glykosylierung unterzogen und anschließend auf die zytoplasmatische Membran übertragen werden. Beim Durchdringen dieser Membran werden die Nukleokapside von einem Abschnitt der Membran umhüllt, der stark mit Proteinen der äußeren Hülle angereichert ist, die in die Lipide der Wirtszelle eingebettet sind. Anschließend knospt sich das Nukleokapsid ab, sodass es sich von der Zelloberfläche löst und schließlich von einem geschlossenen Superkapsid umgeben ist.

Flaviviren ähneln in vielerlei Hinsicht den Alphaviren und wurden gemäß der bisherigen Klassifikation als eigenständige Gattung in die Familie der Togaviren aufgenommen. Die genomische RNA ist einzelsträngig, linear, positiv, ihr Molekulargewicht beträgt 4,0–4,6 MD. Der Durchmesser der sphärischen Virionen beträgt 40–50 nm, manchmal 25–45 nm ( Zeckenenzephalitis-Virus ). Der Aufbau der Virionen unterscheidet sich nicht grundsätzlich von dem der Alphaviren, allerdings hat das Kapsidprotein der Flaviviren ein geringeres Molekulargewicht (13,6 kD statt 30–34 kD), und die Spikes bestehen immer aus zwei Proteinen, von denen nur eines glykosyliert ist (E1) und hämagglutinierende Aktivität besitzt.

Nach den Ergebnissen der RPGA werden alle Flaviviren (ca. 50 Serotypen) in vier Untergruppen unterteilt: Frühsommer-Meningoenzephalitis, Japanische Enzephalitis (einschließlich West-Nil-Fieber), Gelbfieber und Dengue-Fieber. Ein wichtiges Merkmal von Flaviviren ist das Vorhandensein eines löslichen Antigens mit typspezifischer Aktivität im RSC; dies ist ein nichtstrukturelles Protein, das während der Reproduktion in infizierten Zellen gebildet wird. Die intrazelluläre Reproduktion von Flaviviren ist langsamer als die von Alphaviren, durchläuft aber dieselben Stadien mit einigen Unterschieden: In infizierten Zellen wird nur eine mRNA-Klasse nachgewiesen – 45S; die Replikation der Virion-RNA erfolgt auf der Kernmembran, und die Reifung des Virions erfolgt durch Knospung durch die Membranen des endoplasmatischen Retikulums.

Alphaviren werden durch Proteasen inaktiviert, während Flaviviren dagegen resistent sind.

Togaviren sind bei Raumtemperatur instabil, überleben jedoch bei -70 °C. Sie lassen sich leicht durch Ether und Natriumdesoxycholat inaktivieren. Sie sind pathogen für verschiedene Tiere; die Infektion kann sich bei Mäusen während einer intrazerebralen Infektion leicht reproduzieren. Neugeborene Mäuse sind besonders anfällig. Bei empfindlichen Wirbeltierwirten erfolgt die primäre Virusreproduktion im myeloiden, lymphatischen Gewebe oder im Gefäßendothel. Die Reproduktion im ZNS hängt von der Fähigkeit des Virus ab, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und Nervenzellen zu infizieren. Viren vermehren sich im Hühnerembryo, wenn sie den Dottersack oder die Allantoishöhle infizieren. Sie vermehren sich gut in Affennierenzellkulturen und Hühnerembryofibroblasten und verursachen eine fokale, feinkörnige Degeneration.

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Symptome von Krankheiten, die durch Alphaviren verursacht werden

Nach dem Eindringen durch die Haut durch einen Trägerbiss gelangt das Virus in den Blutkreislauf oder die Lymphgefäße. Der primäre Reproduktionsort der meisten Togaviren sind das Gefäßendothel und die retikuloendothelialen Zellen der Lymphknoten, der Leber und der Milz. Nach einer Inkubationszeit von 4–7 Tagen gelangt das Virus ins Blut. Viele Infektionen durchlaufen eine zweite Phase – die lokale Vermehrung des Virus in ausgewählten Organen: Leber, Gehirn, Nieren. Die erste Phase geht mit Leukopenie einher, die zweite mit Leukozytose. Die Erkrankung tritt meist plötzlich auf, ihr Ausbruch fällt mit der Freisetzung des Erregers ins Blut zusammen.

Ein unveränderliches Symptom ist Fieber, begleitet von Kopfschmerzen, Myalgie, Gelenkschmerzen, Übelkeit, oft einem kleinpunktförmigen Hautausschlag und vergrößerten Lymphknoten. In vielen Fällen beschränken sich die klinischen Manifestationen auf die Zeit der Virusverbreitung, gefolgt von einer folgenlosen Genesung. Fieber kann durch hämorrhagische Symptome, verursacht durch Gefäßerkrankungen, kompliziert werden. Es treten Schleimhautblutungen und hämorrhagischer Ausschlag auf. Fieber kann einen zweiwelligen Verlauf haben: Nach einer kurzen Remission treten Fieber und neue Symptome (Albuminurie, Gelbsucht, meningeale Symptome, Enzephalitis, Myelitis) erneut auf, was auf eine Schädigung verschiedener Organe hinweist.