Amyloidose und Nierenschäden - Behandlung

Nach modernen Konzepten besteht die Behandlung der Amyloidose in einer Verringerung der Menge an Vorläuferproteinen (oder, wenn möglich, in deren Entfernung), um das Fortschreiten der Amyloidose zu verlangsamen oder zu stoppen. Die ungünstige Prognose im natürlichen Verlauf der Amyloidose rechtfertigt den Einsatz einiger aggressiver Medikamentenschemata oder anderer radikaler Maßnahmen (Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit AL-Amyloidose). Die klinische Verbesserung, die mit diesen Behandlungsarten erreicht werden kann, besteht in der Stabilisierung oder Wiederherstellung der Funktion lebenswichtiger Organe sowie in der Verhinderung einer weiteren Generalisierung des Prozesses, was die Lebenserwartung der Patienten erhöht. Als morphologisches Kriterium für die Wirksamkeit der Behandlung gilt eine Abnahme der Amyloidablagerungen im Gewebe, die derzeit mittels Radioisotopen-Szintigraphie mit einer Serum-Beta-Komponente beurteilt werden kann. Zusätzlich zu den wichtigsten Therapieschemata sollte die Behandlung der Amyloidose symptomatische Methoden umfassen, die darauf abzielen, den Schweregrad von Kreislaufversagen, Arrhythmien und Ödemsyndrom zu verringern und eine arterielle Hypotonie oder Hypertonie zu korrigieren.

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Behandlung der AA-Amyloidose

Das Ziel der Behandlung einer sekundären Amyloidose besteht darin, die Produktion des SAA-Vorläuferproteins zu unterdrücken. Dies wird durch die Behandlung chronischer Entzündungen, einschließlich chirurgischer Eingriffe (Sequestrektomie bei Osteomyelitis, Entfernung eines Lungenlappens bei Bronchiektasien), Tumoren und Tuberkulose erreicht. Aufgrund ihrer führenden Stellung unter den Ursachen einer sekundären Amyloidose ist die Behandlung der rheumatoiden Arthritis derzeit von besonderer Bedeutung. Bei einer Basistherapie der rheumatoiden Arthritis mit Zytostatika: Methotrexat, Cyclophosphamid, Chlorambucil, die über einen langen Zeitraum (mehr als 12 Monate) verschrieben wird, entwickelt sich eine Amyloidose seltener. Bei Patienten mit bereits entwickelter Amyloidose kann die Behandlung mit Zytostatika in den meisten Fällen die klinischen Manifestationen einer Amyloidnephropathie verringern. Infolge der Amyloidosebehandlung lassen sich eine Verringerung der Proteinurie, eine Linderung des nephrotischen Syndroms und eine Stabilisierung der Nierenfunktion feststellen. Bei manchen Patienten ist es möglich, die Entwicklung eines chronischen Nierenversagens zu verhindern oder dessen Fortschreiten zu verlangsamen, was die Prognose deutlich verbessert. Die Überwachung der Wirksamkeit der Amyloidose-Behandlung mit Zytostatika erfolgt über die Normalisierung der Konzentration des C-reaktiven Proteins im Blut. Eine vielversprechende Behandlungsmethode, die herkömmliche Zytostatika ersetzen kann, ist der Einsatz von TNF-α-Hemmern.

Das Mittel der Wahl zur Behandlung der AA-Amyloidose bei periodischer Erkrankung ist Colchicin. Durch seine regelmäßige Anwendung können bei den meisten Patienten die Rückfälle vollständig gestoppt und die Entwicklung einer Amyloidose verhindert werden. Bei entwickelter Amyloidose führt die langfristige (ggf. lebenslange) Anwendung von Colchicin in einer Dosis von 1,8–2 mg/Tag zu einer Remission, die sich in der Beseitigung des nephrotischen Syndroms und einer Abnahme oder dem Verschwinden der Proteinurie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion äußert. Bei chronischer Niereninsuffizienz wird die Initialdosis von Colchicin in Abhängigkeit vom Wert der glomerulären Filtration reduziert, obwohl bei einer Abnahme der Kreatininkonzentration im Blut eine Erhöhung der Dosis auf den Standardwert möglich ist. Colchicin verhindert auch ein Wiederauftreten der Amyloidose in der transplantierten Niere. Patienten vertragen dieses Medikament gut. Bei Dyspepsie (der häufigsten Nebenwirkung von Colchicin) ist ein Absetzen des Medikaments nicht erforderlich: Sie verschwindet in der Regel von selbst oder nach Einnahme von Enzympräparaten. Die lebenslange Einnahme von Colchicin ist unbedenklich. Die Anti-Amyloid-Wirkung von Colchicin beruht auf seiner Fähigkeit, die Akute-Phase-Synthese des SAA-Vorläuferproteins experimentell zu unterdrücken und die Bildung des Amyloid-beschleunigenden Faktors zu blockieren, der die Bildung von Amyloidfibrillen hemmt. Während die Wirksamkeit von Colchicin bei Amyloidose im Rahmen periodischer Erkrankungen außer Zweifel steht, gibt es nur wenige Studien, die auf eine erfolgreiche Anwendung bei Patienten mit sekundärer Amyloidose hinweisen. Die Annahme, dass das Medikament zur Behandlung von AA-Amyloidose im Allgemeinen wirksam eingesetzt werden kann, ist noch nicht bewiesen. Zusätzlich zu Colchicin wird Dimethylsulfoxid bei AA-Amyloidose eingesetzt, das die Resorption von Amyloidablagerungen bewirkt. Die Anwendung in hohen Dosen (mindestens 10 g/Tag), die für eine erfolgreiche Behandlung erforderlich sind, ist jedoch aufgrund des äußerst unangenehmen Geruchs, den die Patienten bei der Einnahme abgeben, begrenzt. Ein modernes Medikament zur Amyloidresorption ist Fibrillex; seine Anwendung ist als Ergänzung zur Haupttherapie der prädisponierenden Erkrankung oder zur Behandlung mit Colchicin gerechtfertigt.

Behandlung der AL-Typ-Amyloidose

Bei der AL-Amyloidose besteht das Behandlungsziel, wie beim Myelom, darin, die Proliferation zu unterdrücken oder den Plasmazellklon vollständig zu eliminieren, um die Produktion von Immunglobulin-Leichtketten zu reduzieren. Dies wird durch die Verschreibung von Melphalan in Kombination mit Prednisolon erreicht. Die Behandlung wird über 12–24 Monate in 4–7-tägigen Kursen im Abstand von 4–6 Wochen fortgesetzt. Die Melphalan-Dosis beträgt 0,15–0,25 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die Prednisolon-Dosis 0,8 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (SCF unter 40 ml/min) wird die Melphalan-Dosis um 50 % reduziert. Treten nach 3-monatiger Behandlung Anzeichen einer Amyloidoseprogression auf, sollte die Therapie abgebrochen werden. Als unbestrittener Indikator für die Wirksamkeit der Therapie nach 12–24 Monaten gelten eine 50-prozentige Abnahme der Proteinurie ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine Normalisierung der erhöhten Kreatininkonzentration im Blut vor Behandlungsbeginn, das Verschwinden der Symptome eines Kreislaufversagens sowie eine 50-prozentige Abnahme des Gehalts an monoklonalen Immunglobulinen in Blut und Urin. Eine Langzeitbehandlung (mindestens 12 Monate) kann jedoch nicht bei allen Patienten durchgeführt werden, da das Fortschreiten der Erkrankung die positive Wirkung von Melphalan übertreffen kann: Es hat myelotoxische Eigenschaften, die zur Entwicklung von Leukämie oder Myelodysplasie führen können. Die Behandlung der Amyloidose mit Melphalan und Prednisolon nach dem angegebenen Schema ermöglicht es, die Myelotoxizität von Melphalan zu vermeiden: Bei 18 % der Patienten wird eine positive Wirkung erzielt, und die besten Ergebnisse werden bei NS ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Kreislaufversagen festgestellt. Die Lebenserwartung von Patienten, die positiv auf die Behandlung angesprochen haben, beträgt im Durchschnitt 89 Monate.

In letzter Zeit werden bei AL-Amyloidose (nicht nur im Zusammenhang mit der Myelomerkrankung, sondern auch bei primärer Amyloidose) zunehmend aggressivere Polychemotherapie-Schemata unter Einbeziehung von Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Melphalan und Dexamethason in verschiedenen Kombinationen eingesetzt. Neuere Studien weisen auf eine höhere Wirksamkeit einer Hochdosis-Chemotherapie hin. So veröffentlichten RL Comenzo et al. im Jahr 1996 vorläufige Ergebnisse der Behandlung von 5 Patienten mit AL-Amyloidose mit intravenösen Infusionen von Melphalan in einer Dosis von 200 mg/m2 ^{Körperoberfläche}, gefolgt von der Einführung autologer Stammzellen (CD34 ⁺ ) in das Blut. Autologe Stammzellen werden durch Leukapherese aus dem Blut des Patienten gewonnen, nachdem sie zuvor unter der Einwirkung eines von außen eingeführten Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors aus dem Knochenmark mobilisiert wurden. Schwere Agranulozytose und andere Komplikationen dieser Therapie schränken jedoch den Einsatz der ultrahochdosierten Melphalan-Therapie, insbesondere bei Patienten mit Kreislaufversagen, erheblich ein. Die niedrigen Überlebensraten bei Patienten mit AL-Amyloidose erlauben keine abschließende Beurteilung der Wirksamkeit dieser Therapien. Die Anwendung von Colchicin zur Behandlung der AL-Amyloidose hat sich als unwirksam erwiesen.

Behandlung der Dialyse-Amyloidose

Das Ziel der Behandlung besteht darin, die Menge des Vorläuferproteins zu verringern, indem die Clearance von Beta2 Mikroglobulin mithilfe moderner Blutreinigungsmethoden erhöht wird: Hochflusshämodialyse auf synthetischen Membranen, die die Absorption von Beta2-Mikroglobulin verbessert, Hämofiltration und Immunsorption. Diese Methoden können die Konzentration des Vorläuferproteins um etwa 33 % verringern, wodurch die Entwicklung einer Dialyse-Amyloidose verzögert oder verlangsamt werden kann. Die einzige wirklich wirksame Behandlung ist jedoch eine Nierentransplantation. Nach der Transplantation sinkt der Beta2 Mikroglobulin-Gehalt auf normale Werte, was mit einem schnellen Verschwinden der klinischen Anzeichen einer Amyloidose einhergeht, obwohl Amyloidablagerungen in den Knochen viele Jahre lang bestehen bleiben. Die Verringerung der Krankheitssymptome hängt offenbar mit der entzündungshemmenden Wirkung der immunsuppressiven Therapie nach der Transplantation und in geringerem Maße mit dem Absetzen der Hämodialyse zusammen.

Behandlung der hereditären Amyloid-Neuropathie

Die Behandlung der Wahl bei ATTR-Amyloidose ist eine Lebertransplantation, die die Quelle der amyloidogenen Vorläufersynthese entfernt. Nach dieser Operation gilt der Patient, sofern keine Anzeichen einer fortgeschrittenen Neuropathie vorliegen, als praktisch geheilt.

Nierenersatztherapie

Da chronisches Nierenversagen eine der Haupttodesursachen bei Patienten mit systemischer Amyloidose ist, verbessert eine Hämodialyse oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse die Prognose dieser Patienten. Das Überleben von Patienten mit Amyloidose während einer Hämodialyse, unabhängig von ihrem Typ, ist vergleichbar mit dem Überleben von Patienten mit anderen systemischen Erkrankungen und Diabetes mellitus. Gleichzeitig wird bei 60 % der Patienten mit AA- und AL-Typ der Erkrankung eine gute und zufriedenstellende Rehabilitation festgestellt. Herz- und Gefäßschäden sind die Haupttodesursache bei Patienten mit Amyloidose während einer Hämodialyse. Die kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse hat gegenüber der Hämodialyse einige Vorteile, da kein permanenter Gefäßzugang erforderlich ist, während der Dialyse keine arterielle Hypotonie auftritt und bei Patienten mit Amyloidose vom AL-Typ die Entfernung von Immunglobulin-Leichtketten während des Verfahrens möglich ist. Eine Nierentransplantation ist bei beiden Arten der systemischen Amyloidose gleichermaßen wirksam. Die Fünfjahresüberlebensraten von Patienten und Transplantaten betragen 65 bzw. 62 % und sind mit den entsprechenden Indikatoren bei anderen Patientengruppen mit chronischem Nierenversagen vergleichbar.

Eine Nierentransplantation ist bei Patienten mit langsam fortschreitender Amyloidose ohne Herz- oder Magen-Darm-Beteiligung indiziert. Verschiedenen Daten zufolge tritt bei etwa 30 % der Patienten eine Amyloidose in der transplantierten Niere auf, führt aber nur bei 2–3 % der Patienten zum Transplantatverlust.