Behandlung der Lymphohistiozytose

In den allermeisten Fällen verläuft die Krankheit tödlich. Eine der ersten Untersuchungen zur Hämophagozytischen Lymphohistiozytose berichtete, dass die mediane Überlebenszeit ab Auftreten der Krankheitssymptome etwa 6–8 Wochen betrug. Vor Einführung moderner Chemo- und Immunsuppressionstherapien sowie der Knochenmarksmetastasen-/Zelltransplantationstherapie lag die mediane Überlebenszeit bei 2–3 Monaten.

Nach den Daten von G. Janka, die in einer Literaturübersicht aus dem Jahr 1983 vorgestellt wurden, starben 40 von 101 Patienten im ersten Krankheitsmonat, weitere 20 im zweiten Krankheitsmonat, nur 12 % der Patienten lebten länger als sechs Monate, nur 3 Kinder überlebten.

Der erste wirkliche Therapieerfolg bei hämophagozytischer Lymphohistiozytose war die Anwendung von Epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) bei zwei Kindern, wodurch eine vollständige Remission erreicht wurde (1980). Später erlitten beide Kinder jedoch einen Rückfall mit ZNS-Schäden, der sechs Monate bzw. zwei Jahre nach der Diagnose tödlich endete. Da VP-16 die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt, führten A. Fischer et al. 1985 eine Kombinationsbehandlung bei vier Kindern mit VP-16, Steroiden in Kombination mit intrathekalem Methotrexat oder Schädelbestrahlung durch. Alle vier Kinder befanden sich zum Zeitpunkt der Veröffentlichung in Remission, die Nachbeobachtung dauerte 13–27 Monate.

Die Verwendung hoher Dosen von Epipodophyllotoxin-Derivaten aufgrund der Möglichkeit der Entwicklung von Sekundärtumoren ist Gegenstand von Diskussionen. Bislang gibt es in der Literatur jedoch nur einen Bericht über die Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) bei einem Kind mit primärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose, das insgesamt 6,9 g/m2 Etoposid intravenös und 13,6 g/m2 oral sowie 3,4 g/m2 ^Teniposid erhielt. Darüber hinaus ist das Risiko, an einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose zu sterben, viel höher als die Möglichkeit, in Zukunft einen Sekundärtumor zu entwickeln. Daher bleibt Etoposid das Basismedikament zur Behandlung der Lymphohistiozytose.

1993 berichtete JL Stephan über den erfolgreichen Einsatz der Immunsuppressiva Angiotensin-defizientes Globulin (ATG) und Cyclosporin A bei Patienten mit primärer Lymphohistiozytose. Bei 5 von 6 Kindern, die ATG und Cyclosporin A erhielten, wurde eine Remission erreicht; ein Patient verstarb an schweren progressiven ZNS-Schäden. Eine weitere Verbesserung der Behandlungsprotokolle war mit der Einbeziehung von Immunsuppressiva – Cyclosporin A und ATG, einschließlich letzterem – als eine der Komponenten (neben Busulfan und Cyclophosphamid) des Konditionierungsschemas vor der Transplantation verbunden.

Es ist zu beachten, dass trotz der hohen Wahrscheinlichkeit einer klinischen Remission durch kombinierte immunsuppressive Therapie immer einzelne klinische oder biologische Symptome der Erkrankung bestehen bleiben (Hepato- oder Splenomegalie, Anämie, Hypertriglyceridämie, verminderte Aktivität von NK-Zellen, erhöhter Spiegel aktivierter Lymphozyten im Blut usw.), was nicht von einer vollständigen, sondern nur einer teilweisen Remission der hämophagozytischen Lymphohistiozytose sprechen lässt. Die einzige radikale Behandlungsmethode ist die Knochenmarktransplantation von einem allogenen Spender.

Derzeit werden zwei Therapieoptionen zur Remissionsinduktion bei primärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose vorgeschlagen: das HLH-94-Protokoll mit Etoposid, Dexamethason, Cyclosporin A und intrathekalem Methotrexat oder das 1997 von N. Oabado vom Necker-Krankenhaus in Paris vorgeschlagene Protokoll (empfohlen von der ESID/EBMT-Arbeitsgruppe) mit Methylprednisolon, Cyclosporin A, ATG und intrathekalem Methotrexat und Depomedrol. Beide Protokolle sehen eine anschließende obligatorische allogene BMT/HSCT von einem verwandten kompatiblen oder alternativen – inkompatiblen verwandten oder kompatiblen nicht verwandten – Spender vor.

HLH-Therapieprotokoll (Nada Jabado, Hopital Necker – Enfants Halades), 1997

Seit der Diagnose:

1. Methylprednisolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/Tag für 2 Verabreichungen (48 Stunden);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/d (48 Stunden);
• Tag 4: 2 mg/kg/Tag,
• dann schrittweise Reduzierung bis zum Absetzen, wenn die Krankheit unter Kontrolle ist (innerhalb eines Monats).

2. ATG-Kaninchen:

• 10 mg/kg/d täglich für 5 Tage;
• als intravenöse Infusion über 6–8 Stunden (50 ml 5%ige Glucose pro 25 mg ATG), beginnend an D1.

3. Cyclosporin A:

• Beginn 48–72 Stunden nach Beginn der ATG;
• 3 mg/kg/Tag als kontinuierliche intravenöse Infusion, bis ein Cyclosporinämie-Spiegel von 200 ng/ml erreicht ist; wenn möglich orale Behandlung.

4. Intrathekales MTX:

Dosen: Alter:

6 mg / 0-1 Jahre

8 mg / 1-2 Jahre

10 mg / 2-3 Jahre

12 mg / 3 Jahre

+ Depomedrol 20 mg oder Dexa in der entsprechenden Dosierung

4. Intrathekales Therapieschema:

• wenn das zentrale Nervensystem betroffen ist:
  • 2 mal pro Woche für 2 Wochen
  • 1 Mal pro Woche für 1 Woche
  • Anschließend je nach Ansprechen anpassen: in der Regel einmal wöchentlich bis zur HSCT;
• bei fehlender ZNS-Beteiligung:
  • Einmal alle 6 Wochen, bis zur HSCT
  • Die intrathekale Therapie wird abgebrochen, wenn in naher Zukunft keine HSCT geplant ist.
  • Nicht mehr als 8 IT-Injektionen.

Im Jahr 2002 fasste die International Society for the Study of Histiocytic Diseases die Ergebnisse des Protokolls zusammen. Bei 88 von 113 analysierten Patienten war die Therapie wirksam: Die Patienten überlebten bis zur HSCT oder blieben zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung in Remission. Beeindruckende Daten wurden 2006 von Chardin M et al. (einer französischen Forschergruppe unter der Leitung von A. Fischer vom Krankenhaus Necker-Enfants Malades) veröffentlicht, die die Ergebnisse der HSCT bei 48 Patienten mit HLH von verwandten und alternativen Spendern betreffen, die in ihrem Zentrum durchgeführt wurden. Das Gesamtüberleben betrug 58,5 % (mittlere Nachbeobachtung 5,8 Jahre, maximale Nachbeobachtungszeit 20 Jahre). Laut den Autoren haben Patienten in der aktiven Phase der Krankheit, die eine HSCT von einem haploidentischen Spender erhalten, eine schlechtere Prognose, da unter diesen Bedingungen HLH mit einer höheren Rate an Transplantatabstoßungen verbunden ist. Zwölf Patienten erhielten jeweils zwei Transplantate aufgrund von Abstoßung (n = 7) oder sekundärem Transplantatverlust, der zu einem HLH-Rückfall führte (n < 5). Eine stabile Remission wurde bei allen Patienten mit einem Spenderchimärismus von >20 % (gemessen nach Leukozyten) erreicht. Es wurde auch zuvor wiederholt betont, dass bei Patienten mit HLH (im Gegensatz zu den meisten anderen Indikationen für HSCT) ein gemischter Chimärismus ausreicht, um die Remission aufrechtzuerhalten und einen Rückfall des Lymphozyten-/Makrophagen-Aktivierungssyndroms zu verhindern. Was die Spätfolgen nach HSCT betrifft, hatten nur 2 von 28 überlebenden Patienten (7 %) leichte neurologische Störungen. Diese Studie bestätigt die Meinung der Ärzte, dass HSCT derzeit die einzige radikale Methode zur Therapie von HLH ist, unabhängig davon, ob ein „idealer“, d. h. HLA-kompatibler verwandter Spender vorhanden ist oder nicht.