Bipolare affektive Störung - Behandlung

Die Behandlung der bipolaren Störung erfolgt hauptsächlich mit Stimmungsstabilisatoren wie Lithium, Carbamazepin oder Valproinsäure.

Manchmal greifen sie aber auch auf relativ neue Medikamente zurück: Olanzapin, Risperidon, Lamotrigin, Gabapentin, Kalziumantagonisten. Bei der Behandlung unterscheidet man mehrere Phasen: die Phase der „akuten“ Stabilisierung, in der die manische Episode, manchmal mit Hilfe mehrerer Medikamente, gestoppt wird; die Phase der Stabilisierung und die Phase der langfristigen Präventivtherapie, um neue Episoden zu verhindern.

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Lithiumpräparate

Lithium hat eine lange Geschichte in der medizinischen Anwendung und wurde mit unterschiedlichem Erfolg bei einer Vielzahl von Erkrankungen erprobt. Anfang des 20. Jahrhunderts war Lithium häufig Bestandteil gängiger rezeptfreier Allheilmittel. Lithiumhaltige Präparate wurden für Beschwerden empfohlen, die von allgemeinem Unwohlsein bis hin zu Störungen des Nervensystems reichten. Lithium wurde auch zur Behandlung von Gicht eingesetzt und in den 1940er Jahren sogar als Salzersatz. 1949 setzte Cade Lithium erfolgreich zur Behandlung einer Erkrankung ein, die er „psychotische Agitation“ nannte. Diese Entdeckung hätte die Behandlung der bipolaren Störung revolutionieren können, für die es damals praktisch keine Behandlungsmöglichkeiten gab. Allerdings dauerte es bis 1970, bis die FDA Lithium zur Behandlung akuter Manie zuließ. Zahlreiche doppelblinde, placebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass Lithium bei 70–80 % der Patienten mit akuter Manie wirksam ist. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass Lithium weniger wirksam ist. Dies könnte auf einen höheren Anteil therapieresistenter Patienten oder Patienten mit gemischter Manie zurückzuführen sein, bei denen eine Lithium-Monotherapie weniger erfolgreich ist. Dennoch bleibt Lithium das am besten untersuchte Medikament aus der Gruppe der normotymen Substanzen.

Lithium wird bei bipolaren affektiven Störungen und als Präventivmaßnahme eingesetzt. Wie placebokontrollierte Studien zeigen, verringerten sich bei Langzeittherapie mit Lithiumpräparaten Anzahl und Intensität affektiver Episoden bei etwa 70 % der Patienten. Etwa 50 % der Patienten, die die Lithiumeinnahme zur Prävention abrupt abbrechen, erleiden innerhalb von 5 Monaten einen Rückfall. Bei einem schrittweisen Lithiumentzug sinkt die Rückfallrate von 94 % (über einen Zeitraum von 5 Jahren) auf 53 %.

Einige individuelle Patientenmerkmale ermöglichen es, die Wirkung von Lithium vorherzusagen. Beispielsweise ist die Wirksamkeit von Lithium bei klassischer („reiner“) Manie deutlich höher als bei gemischter oder dysphorischer Manie. Andererseits ist Lithium bei kurzen (schnellen) Zyklen weniger wirksam. Lithiumpräparate bewirken bei 60 % der Patienten mit bipolarer affektiver Störung ohne kurze Zyklen eine Besserung, bei Patienten mit solchen Zyklen hingegen nur bei 18–25 %. Der gleichzeitige Missbrauch psychotroper Substanzen lässt auf eine geringe Wirksamkeit von Lithium schließen. Waren die Medikamente in der Vergangenheit jedoch erfolglos, bedeutet dies nicht, dass ein erneuter Anwendungsversuch wirkungslos sein wird.

Obwohl Lithium einen der niedrigsten therapeutischen Indizes unter anderen Psychopharmaka aufweist, wird es von vielen Patienten mit bipolarer Störung erfolgreich eingesetzt. Die therapeutische Lithiumkonzentration im Plasma beträgt üblicherweise 0,6–1,2 mEq/l, wobei jüngere Patienten manchmal höhere und ältere Patienten niedrigere Konzentrationen benötigen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Lithium gehören Durst, Polyurie, Gedächtnisverlust, Zittern, Gewichtszunahme, Schläfrigkeit, Müdigkeit und Durchfall. Folgende Nebenwirkungen sind am häufigsten der Grund für das Absetzen des Medikaments (in absteigender Reihenfolge): Gedächtnisverlust, Gewichtszunahme, Zittern und Koordinationsverlust, Polyurie, Schläfrigkeit und Müdigkeit. Lithiumbedingter Tremor kann durch Koffein verstärkt werden, worauf der Patient hingewiesen werden sollte. Betablocker lindern Tremor in der Regel gut. Lithium kann gastrointestinale Nebenwirkungen (wie Übelkeit oder weichen Stuhl) verursachen und Psoriasis oder Akne verschlimmern. Darüber hinaus verursacht Lithium häufig eine benigne Granulozytose. Die Schilddrüsenfunktion kann während der Lithiumbehandlung beeinträchtigt sein. In 5 % der Fälle entwickelt sich eine klinisch manifeste Hypothyreose, in 30 % der Fälle ein erhöhter TSH-Spiegel. Erhöhte Titer von Schilddrüsen-Autoantikörpern werden bei 15–30 % der Patienten beobachtet. Auch ein Hyperparathyreoidismus kann sich während der Lithiumbehandlung entwickeln, jedoch deutlich seltener als eine Hypothyreose.

Lithium reduziert die Wasserresorption in den distalen Tubuli und Sammelrohren, was zu einer Beeinträchtigung der Nierenkonzentrationsfunktion und zur Entwicklung einer Polyurie führt. Dies wiederum führt zu Polydipsie und (bei Patienten, die zuckerhaltige kohlensäurehaltige Getränke oder Säfte trinken) zu Gewichtszunahme. Es gibt jedoch keine überzeugenden Beweise dafür, dass Lithium in therapeutischen Dosen eine irreversible Nierenfunktionsstörung verursacht.

Die Wirkung von Lithium auf das Herz führt zu einer Abflachung und Inversion der T-Welle, Bradykardie und einer Verlängerung der Repolarisationsphase des Sinusknotens. Da es derzeit andere normothyme Wirkstoffe gibt, die weniger Nebenwirkungen im Herz-Kreislauf-System verursachen, sollten Patienten mit Sinusbradykardie oder Sinusknotenschwäche auf die Anwendung von Lithiumpräparaten verzichten oder diese mit äußerster Vorsicht anwenden.

Zusätzlich zu den Standard-Lithiumpräparaten (z. B. Escalite, Litonate, Lithotabs) werden derzeit Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung (z. B. Escalite CR) oder langsamer Freisetzung (Lithobid) hergestellt. Diese Präparate enthalten Lithiumcarbonat. Lithiumcitrat wird jedoch auch in Form eines Sirups (Cibalite S) hergestellt. In diesem Fall enthalten 300 mg Lithiumcarbonat oder 5 ml Lithiumcitrat 8 mEq Lithium. Lithium wird bei oraler Einnahme vollständig resorbiert, seine maximale Konzentration im Plasma wird nach 1–1,5 Stunden (bei Verwendung des Standardpräparats) bzw. nach 4–4,5 Stunden (bei Verwendung von Formen mit kontrollierter und langsamer Freisetzung) erreicht. Lithium wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 18–24 Stunden.

Nichtsteroidale Antirheumatika (mit Ausnahme von Aspirin und Sulindac) können die Plasmalithiumkonzentration erhöhen. Diuretika und ACE-Hemmer können die Serumlithiumkonzentration ebenfalls erhöhen, indem sie die renale Natriumausscheidung erhöhen und dadurch die Lithiumausscheidung verringern.

Einsatz von Lithiumpräparaten bei akuter Manie

Lithium wird immer noch häufig zur Behandlung von Manie eingesetzt. Da es jedoch 5 bis 10 Tage dauert, bis die Wirkung eintritt, ist häufig eine zusätzliche Therapie erforderlich. Vor der Verschreibung von Lithium sind ein EKG sowie Nierenfunktionstests und Schilddrüsenfunktionstests erforderlich. Frauen mit normaler Fortpflanzungsfunktion sollten zudem einen Schwangerschaftstest machen lassen, da Lithium teratogen wirkt. Die Lithiumtherapie wird üblicherweise mit einer Dosis von 600 bis 1.200 mg/Tag eingeleitet, aufgeteilt in mehrere Gaben. Therapeutische Lithium-Plasmaspiegel (0,8 bis 1,2 mEq/l) werden bei den meisten Patienten bei einer Dosis von 1.200 bis 1.800 mg/Tag erreicht. Während der Titration werden die Lithiumspiegel alle 4 bis 5 Tage gemessen. Es wurden verschiedene Methoden entwickelt, um die zum Erreichen therapeutischer Serumspiegel erforderliche Lithiumdosis zu bestimmen. Einer Methode zufolge wird die Serumlithiumkonzentration 24 Stunden nach Therapiebeginn gemessen, einer anderen nach 12, 24 und 36 Stunden. Gemäß der dritten Methode müssen zwei Blutproben und 4 Stunden nach Therapiebeginn eine Urinprobe entnommen und die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Trotz der Methodenvielfalt wählen viele Ärzte die Dosis immer noch empirisch aus und berücksichtigen dabei die therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Die Serumkonzentration des Arzneimittels wird üblicherweise 12 Stunden nach der letzten Dosis geschätzt. Wenn der Zustand des Patienten vor dem Hintergrund einer Langzeittherapie mit Lithium stabil bleibt, werden die Lithiumkonzentration sowie die Nieren- und Schilddrüsenfunktionen üblicherweise alle 6-12 Monate überprüft. 1 Tablette Escalite, Lithonate, Lithotabs und Lithobide enthält 300 mg des Arzneimittels, eine Tablette Escalite CR - 450 mg; 5 ml des flüssigen Arzneimittels Cibalit-S entsprechen 300 mg Lithiumcarbonat.

Die toxische Wirkung von Lithium kann bereits bei Konzentrationen auftreten, die üblicherweise als therapeutisch gelten, insbesondere bei älteren Patienten. Die ersten Anzeichen einer Intoxikation sind Ataxie, ausgedehnter Tremor und Dysarthrie. Erhöhte Lithiumkonzentrationen können schwerwiegendere Folgen haben: Bewusstseinsveränderungen oder -depressionen, einschließlich Koma, Faszikulationen, Myoklonus; auch der Tod ist möglich. Zu den Risikofaktoren für eine Intoxikation, die zu einem Anstieg der Serumlithiumkonzentration beitragen, gehören die Einnahme einer hohen Dosis, eine verminderte Clearance (bei Nierenschäden, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, salzarmer Ernährung) und eine Verringerung des Verteilungsvolumens (Dehydration). Zu den Faktoren, die die Anfälligkeit des Körpers für die toxische Wirkung von Lithium erhöhen, gehören hohes Alter sowie somatische oder neurologische Erkrankungen. Bei leichten toxischen Wirkungen besteht die Behandlung darin, das Arzneimittel abzusetzen und für ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu sorgen. In schwereren Fällen wird zur Lithiumentfernung eine forcierte Diurese und in lebensbedrohlichen Fällen eine Hämodialyse eingesetzt. Bei Verdacht auf eine Lithiumüberdosierung sollte der Plasmaspiegel mindestens zweimal im Abstand von mindestens 4 Stunden bestimmt werden, wobei der zweite Messwert niedriger sein sollte als der erste. Bei der Einnahme eines Anticholinergikums kann die Lithiumaufnahme jedoch aufgrund der Hemmung der gastrointestinalen Motilität verlangsamt sein, sodass die Konzentration ihren Höhepunkt mit einiger Verzögerung erreicht.

Früher ging man davon aus, dass die Einnahme von Lithium während der Schwangerschaft das Risiko für die Entwicklung einer Ebstein-Anomalie beim Fötus stark erhöht. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass dieses Risiko geringer ist als bisher angenommen. Vor der Verschreibung von Psychopharmaka während der Schwangerschaft sollten Nutzen und Risiken sorgfältig abgewogen werden. Es ist zu beachten, dass Lithium während der Schwangerschaft für den Fötus sicherer zu sein scheint als Carbamazepin oder Valproinsäure. Aufgrund des erhöhten Verteilungsvolumens wird die Lithiumdosis während der Schwangerschaft üblicherweise erhöht. Da die Wehen mit erheblichen Schwankungen des Flüssigkeitsvolumens einhergehen, sind entsprechende Dosisanpassungen erforderlich. Viele Ärzte verschreiben schwangeren Patientinnen mit bipolarer Störung kurz vor der geplanten Entbindung eine prophylaktische Lithiumbehandlung, da das Rückfallrisiko in der postpartalen Phase hoch ist.

Valproinsäure

Eine Reihe von Antiepileptika haben sich in der Behandlung der bipolaren Störung als wirksam erwiesen, darunter Valproinsäure (Depakote), Carbamazepin (Tegretol), Lamotrigin (Lamictal), Gabapentin (Neurontin) und Clonazepam. Valproinsäure ist derzeit von der FDA zur Behandlung akuter Manie bei bipolaren Störungen zugelassen. Bevor Meunier die antiepileptischen Eigenschaften von Valproinsäure entdeckte, wurde sie als Lösungsmittel für Medikamente verwendet. Drei Jahre später, 1966, berichtete Lambert erstmals über ihre Wirksamkeit bei bipolaren Störungen. Das in den USA am häufigsten verwendete Medikament zur Behandlung der bipolaren Störung ist Divalproex-Natrium (Depakote), das Natriumvalproat und Valproinsäure im Verhältnis 1:1 enthält. Das Medikament ist magensaftresistent. Valproinsäure ist auch in reiner Form (Depakine) erhältlich, dieses Medikament verursacht jedoch häufiger Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt als Divalproex-Natrium.

Valproinsäure wird nach oraler Gabe fast vollständig resorbiert. Die maximalen Konzentrationen werden 1–4 Stunden nach Einnahme von Valproinsäure und etwa 3–4 Stunden nach Einnahme von Divalproex-Natrium erreicht. Bei der Anwendung von Divalproex-Natrium-Kapseln mit kleinen, in einer Hülle eingeschlossenen Partikeln („Streusel“) erreicht die Konzentration ihren Höhepunkt etwa 1,5 Stunden später. Auch Nahrungsaufnahme verzögert die Resorption von Valproinsäure. Bei einer Serumkonzentration von 40 µg/ml sind 90 % der Valproinsäure an Plasmaproteine gebunden, während bei einer Konzentration von 130 µg/ml nur noch 82 % der Substanz an Plasmaproteine gebunden sind. Die Proteinbindung von Valproinsäure ist bei Menschen mit chronischer Lebererkrankung, Nierenerkrankung und bei älteren Menschen reduziert. Einige Medikamente (z. B. Aspirin) können Valproinsäure aus der Proteinbindung verdrängen. Da das Medikament hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist bei Leberschäden die Elimination von Valproinsäure eingeschränkt, was eine Dosisreduktion erfordert. Die Halbwertszeit von Valproinsäure beträgt 6 bis 16 Stunden. Die therapeutische Wirkung von Valproinsäure wird mit verschiedenen Mechanismen in Verbindung gebracht, darunter eine erhöhte GABAerge Übertragung, Veränderungen des Ionenstroms in Natrium- oder Kaliumkanälen neuronaler Membranen, eine verringerte Dopaminzirkulation und ein verringerter Ionenstrom durch Kanäle, die mit Glutamat-NMDA-Rezeptoren verbunden sind.

Kontrollierte Studien haben gezeigt, dass Valproinsäure bei akuter Manie einem Placebo überlegen und Lithium nicht unterlegen ist. Eine dreiwöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zeigte die Wirksamkeit von Valproinsäure bei Patienten mit akuter Manie, die entweder nicht auf Lithium ansprachen oder es schlecht vertrugen. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen doppelblinden, placebokontrollierten Studie erzielt, in der die Wirksamkeit von Valproinsäure und Lithium verglichen wurde. In dieser Studie wurde hospitalisierten Patienten mit manischer Störung (gemäß den Research Diagnostic Criteria) ein Placebo, Valproinsäure (Anfangsdosis 250 mg, dann erhöht auf 2500 mg/Tag) oder Lithiumcarbonat verschrieben. An den Tagen 7, 14 und 21 der Studie betrug die durchschnittliche Dosis Valproinsäure 1116, 1683 bzw. 2006 mg/Tag und die Lithiumdosis 1312, 1869 bzw. 1984 mg/Tag. Die Ergebnisse zeigten, dass Valproinsäure hinsichtlich der Wirksamkeit einem Placebo überlegen und Lithium ebenbürtig war.

Um bei akuter Manie eine schnellere Wirkung zu erzielen, kann die Behandlung mit einer Aufsättigungsdosis (Sättigungsdosis) von 20 mg/kg begonnen werden. Eine kleine offene Studie zeigte, dass diese Technik bei 53 % der Patienten mit guter Verträglichkeit zu einer signifikanten Besserung führte. Mit dieser Technik tritt die Wirkung genauso schnell ein wie mit Haloperidol. Das schnelle Ansprechen ermöglicht es, dasselbe Medikament sowohl zur Akutbehandlung als auch zur Prophylaxe einzusetzen.

Prospektive, placebokontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Valproinsäure in der prophylaktischen Behandlung bipolarer Störungen wurden bisher nicht durchgeführt. Ergebnisse offener Studien deuten darauf hin, dass Valproat in der Langzeitbehandlung wirksam ist und die Anzahl und Intensität affektiver Episoden reduziert. In einer prospektiven offenen Studie mit 101 Patienten mit bipolaren Störungen Typ I oder II und kurzen Zyklen war Valproinsäure in 87 % der Fälle sowohl bei der Behandlung akuter manischer und gemischter Zustände als auch in der prophylaktischen Therapie wirksam. Wie viele andere normotymische Wirkstoffe ist Valproinsäure bei der Vorbeugung manischer und gemischter Episoden wirksamer als bei depressiven Episoden. Laut den Ergebnissen von vier offenen Studien erfuhren nur 58 von 195 (30 %) Patienten mit einer depressiven Episode eine signifikante Besserung unter der Therapie mit Valproinsäure.

Valproinsäure bietet gegenüber Lithium Vorteile bei der Behandlung von Patienten mit kurzen Zyklen, gemischter oder dysphorischer Manie und sekundärer Manie. Es bleibt unklar, ob es einen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Valproinsäure und Lithium bei der Behandlung von Patienten mit „reiner“ Manie und Patienten mit langen Zyklen gibt.

Valproinsäure ist im Allgemeinen gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen, ein leichter Anstieg der Lebertransaminasen und neurologische Störungen wie Tremor oder Sedierung. Gastrointestinale Störungen können Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Anorexie und Durchfall umfassen. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel zu Beginn der Behandlung stärker ausgeprägt und nehmen mit der Zeit ab. Gastrointestinale Nebenwirkungen können durch die Einnahme spezieller Divalproex-Natrium-Kapseln sowie durch die Verschreibung kurzfristiger Histamin-H2-Rezeptorblocker oder Cisaprid (Propulsid) reduziert werden. Bei einem Anstieg der Transaminasen um das Zwei- bis Dreifache des Normalwerts ergreifen die meisten Ärzte außer einer Dosisreduktion und nur bei klinischer Notwendigkeit keine weiteren Maßnahmen. Unter Valproinsäure wird manchmal eine vorübergehende Thrombozytopenie beobachtet, die zu einer verlängerten Blutungszeit sowie zur Bildung von Petechien und Blutergüssen führen kann. Patienten können außerdem an gesteigertem Appetit und Gewichtszunahme leiden. Auch bei Valproinsäure wurde über Leberversagen berichtet, diese Komplikation tritt jedoch hauptsächlich bei Kindern unter zwei Jahren mit Epilepsie auf. Die Einnahme von Valproinsäure im ersten Schwangerschaftstrimester führt in 1–1,5 % der Fälle zu Neuralrohrdefekten. Auch bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproinsäure einnahmen, wurden angeborene Herzfehler berichtet. Die meisten dieser Berichte stammen jedoch hauptsächlich aus Studien mit Frauen mit Epilepsie, und diese Gruppe weist eine höhere Inzidenz angeborener Defekte auf als die Allgemeinbevölkerung.

Wechselwirkungen von Valproinsäure mit Arzneimitteln, die intensiv an Plasmaproteine binden, sind möglich. Darüber hinaus kann Valproinsäure mit Arzneimitteln interagieren, die die Blutgerinnung beeinflussen. Im Gegensatz zu vielen anderen Antikonvulsiva ist Valproat kein Induktor mikrosomaler Leberenzyme, kann jedoch den Stoffwechsel anderer Arzneimittel hemmen.

Valproinsäure ist in verschiedenen Formen und Dosierungen erhältlich. Eine Kapsel Divalproex-Natrium, bestehend aus kleinen Partikeln in einer Hülle (Depakote-Streusel), enthält 125 mg Wirkstoff, Kapseln Divalproex-Natrium mit verzögerter Freisetzung (Depakote) – 125, 250 und 500 mg. Valproinsäure (Depakine) ist in Kapseln zu 250 mg oder als Lösung (250 mg / 5 ml) erhältlich.

Vor der Verschreibung von Valproinsäure sollte eine Untersuchung durchgeführt werden, die Leberfunktionstests und ein großes Blutbild (einschließlich Thrombozytenzählung) umfasst. Frauen mit intakter Fortpflanzungsfunktion sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, da Valproat teratogen wirkt. Die Behandlung beginnt üblicherweise mit einer Dosis von 500-1000 mg / Tag, die auf mehrere Dosen aufgeteilt wird. Manchmal wird jedoch eine Aufsättigungsdosis von 20 mg / kg verschrieben. Während der Dosistitration sollte die Serumkonzentration des Arzneimittels regelmäßig gemessen werden (z. B. in 12-Stunden-Intervallen). Die minimale therapeutische Konzentration im Plasma beträgt üblicherweise etwa 50 µg / ml, der therapeutische Bereich reicht von 50 bis 120 µg / ml. Bei der Behandlung mit Valproinsäure wird die Einnahme von Multivitaminpräparaten mit Zink und Selen empfohlen, um Haarausfall vorzubeugen, der durch das Arzneimittel verursacht werden kann. Zu Beginn der Behandlung ist es notwendig, regelmäßig (alle 1-2 Wochen) einen klinischen Bluttest (einschließlich eines Thrombozytentests) sowie Leberwerte durchzuführen. Während einer Langzeittherapie können diese Indikatoren nach Stabilisierung des Zustands des Patienten in Abständen von etwa 6 Monaten beurteilt werden. Während der Behandlung ist ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen möglich, der jedoch in der Regel klinisch nicht signifikant ist. Nach Absetzen des Arzneimittels normalisieren sich die Werte. Der Transaminasenspiegel sollte jedoch regelmäßig kontrolliert werden, bis sich die Werte stabilisiert haben. Gleiches gilt für hämatologische Indikatoren. Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, dass er den Arzt unverzüglich über das Auftreten von Blutungen informieren muss.

Carbamazepin

Carbamazepin (Tegretol, Finlepsin) wird in Europa seit den 1960er Jahren zur Behandlung von Epilepsie und paroxysmalen Schmerzsyndromen, vor allem der Trigeminusneuralgie, eingesetzt. Seine Wirksamkeit bei BPAR wurde erstmals 1971 berichtet. 1974 wurde Carbamazepin in den USA zur Behandlung von Epilepsie und später zur Behandlung von Trigeminusneuralgie zugelassen. Bislang hat die FDA keine Zulassung für Carbamazepin zur Behandlung bipolarer Störungen erhalten, obwohl dieses Medikament häufig zu diesem Zweck eingesetzt wird.

Chemisch gesehen gehört Carbamazepin zur Familie der Iminostilbene und ähnelt strukturell trizyklischen Antidepressiva. Zahlreiche Studien belegen seine Wirksamkeit bei generalisierten konvulsiven und psychomotorischen epileptischen Anfällen. Die antikonvulsiven Eigenschaften von Carbamazepin hängen offenbar mit seiner Fähigkeit zusammen, die polysynaptische Reaktion zu reduzieren und die posttetanische Potenzierung zu blockieren. Der Wirkmechanismus von Carbamazepin bei BPAR ist unklar, obwohl versucht wurde, die antimanische Wirkung des Arzneimittels durch seine Wirkung auf Natriumkanäle, die Funktion von Systemen, die mit Acetylcholin, Adenosin, Aspartat, Dopamin, GABA, Glutamat, Noradrenalin, Serotonin und Substanz P assoziiert sind, zu erklären. Carbamazepin wirkt auch auf das „Second Messenger“-System und reduziert die Aktivität der Adenylatcyclase und Guanylatcyclase sowie des Phosphoinositol-Systems.

Die Resorption von Carbamazepin nach oraler Gabe ist sehr variabel, die durchschnittliche Bioverfügbarkeit beträgt 75-85 %. Bei Einnahme in Suspensionsform erreicht die Plasmakonzentration nach 1,5 Stunden ihren Höhepunkt, bei Standardtabletten nach 4-5 Stunden und bei Einnahme einer Retardform nach 3 bis 12 Stunden.

Etwa 75 % des resorbierten Wirkstoffs binden an Plasmaproteine. Die Konzentration von Carbamazepin im Liquor entspricht in etwa der Konzentration des freien Wirkstoffs im Plasma. Carbamazepin wird hauptsächlich in der Leber über das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Der primäre Metabolit, 10,11-Epoxid, wird unter Beteiligung des Isoenzyms CYP3A4 gebildet. Es hat in etwa die gleiche Aktivität wie der Primärwirkstoff und seine Konzentration beträgt etwa 50 % der Carbamazepin-Konzentration. Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Carbamazepin akkumuliert 10,11-Epoxid. Wie viele Antikonvulsiva ist Carbamazepin ein Induktor mikrosomaler Leberenzyme. Die Induktion des Isoenzyms CYP3A4 kann zu einer Reihe klinisch bedeutsamer Arzneimittelwechselwirkungen führen. Da Carbamazepin seinen eigenen Stoffwechsel beschleunigt, verkürzt sich seine Halbwertszeit nach 3-5 Behandlungswochen von 25-65 Stunden auf 12-17 Stunden. Dies macht eine schrittweise Dosiserhöhung erforderlich, um die zu Beginn der Behandlung erreichte therapeutische Konzentration des Arzneimittels im Blut aufrechtzuerhalten. Die Intensität des Carbamazepin-Stoffwechsels normalisiert sich schnell, wenn das Arzneimittel abgesetzt wird. Nach einer 7-tägigen Medikamentenpause nimmt die Autoinduktion um mehr als 65 % ab. Wenn der Patient die Einnahme des Arzneimittels selbstständig abgebrochen hat, sollte ihm bei Wiederaufnahme der Behandlung eine niedrigere Dosis verschrieben werden als die, die er vor Absetzen des Arzneimittels eingenommen hat. Anschließend ist eine schrittweise Dosiserhöhung mit fortschreitender Autoinduktion erforderlich.

Die Wirksamkeit von Carbamazepin bei bipolaren Störungen wurde in einer Reihe von Studien an kleinen Patientengruppen nachgewiesen, in denen es mit der Wirksamkeit von Placebo, Lithiumpräparaten und Neuroleptika verglichen wurde. Diesen Studien zufolge war eine Carbamazepin-Monotherapie bei akuter Manie in 50 % der Fälle wirksam, Lithium in 56 % und Neuroleptika in 61 % der Fälle. Die Unterschiede in der Wirksamkeit der Medikamente waren jedoch nicht statistisch signifikant. Die Wirkung von Carbamazepin tritt genauso schnell ein wie die eines Neuroleptikums, jedoch etwas schneller als die von Lithium. Wie andere normotymische Medikamente ist Carbamazepin bei Depressionen weniger wirksam; nur bei 30-35 % der Patienten wird eine Besserung festgestellt. Carbamazepin ist besonders wirksam bei der Behandlung von BPAR mit kurzen Zyklen. Das Vorhandensein von kurzen Zyklen, gemischter oder dysphorischer Manie lässt ein gutes Ansprechen auf Carbamazepin vorhersagen. Wenn eine Besserung durch ein anderes Antiepileptikum ausbleibt, bedeutet dies nicht, dass auch Carbamazepin unwirksam ist.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Carbamazepin aufgrund seiner Wirkung auf das zentrale Nervensystem gehören Schwindel, Schläfrigkeit, Koordinationsstörungen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Durch eine schrittweise Erhöhung der Dosis wird ihre Wahrscheinlichkeit auf ein Minimum reduziert. Die toxische Wirkung von Carbamazepin kann sich in Ataxie, Schwindel, Doppeltsehen und Schläfrigkeit äußern. Bei hohen Serumkonzentrationen von Carbamazepin können Nystagmus, Ophthalmoplegie, zerebelläre Symptome, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle und Atemstillstand auftreten. Übelkeit, Erbrechen und Magen-Darm-Beschwerden treten, falls vorhanden, häufiger zu Beginn der Behandlung auf. Bei einigen Patienten nimmt die Anzahl der Leukozyten ab, sinkt aber in der Regel nicht unter 4.000. Gelegentlich wird auch eine Thrombozytopenie beobachtet. Eine schwere Unterdrückung der Hämatopoese ist idiosynkratischer Natur und tritt bei 1 von 10.000–125.000 Patienten auf. Carbamazepin kann einen Hautausschlag verursachen – in dieser Situation setzen viele Ärzte das Medikament ab. Während der Behandlung mit Carbamazepin tritt manchmal eine Hyponatriämie auf, die mit seiner antidiuretischen Wirkung verbunden ist. Die Inzidenz einer Hyponatriämie liegt zwischen 6 und 31 %, wobei das Risiko für die Entwicklung bei älteren Menschen höher ist.

Carbamazepin hat eine teratogene Wirkung und erhöht bei Anwendung im ersten Trimenon der Schwangerschaft das Risiko von Neuralrohrdefekten, Nagelplattenhypoplasie, Gesichtsschädeldefekten und Entwicklungsverzögerungen.

Carbamazepin interagiert aufgrund seiner Fähigkeit, Cytochrom P450 (CYP3F4) zu induzieren, mit einer Reihe anderer Arzneimittel. Besonderes Augenmerk sollte darauf gelegt werden, dass Carbamazepin die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verringern kann.

Vor der Verschreibung von Carbamazepin sollte der Patient untersucht werden, einschließlich einer klinischen Blutuntersuchung (mit Bestimmung der Thrombozytenzahl) und einer Beurteilung der Leberfunktion. Bei Frauen mit intakter Fortpflanzungsfunktion ist ein Schwangerschaftstest erforderlich. Die Behandlung beginnt üblicherweise mit einer Dosis von 200–400 mg/Tag, verabreicht in 2–3 Dosen. Manchmal wird die Behandlung jedoch mit einer Aufsättigungsdosis von 20 mg/kg begonnen. Während der Titrationsphase sollte die Serumkonzentration des Arzneimittels alle 12 Stunden gemessen werden. Die therapeutische Plasmakonzentration liegt üblicherweise zwischen 4 und 12 µg/ml (diese Werte sind jedoch das Ergebnis einer Extrapolation von Daten bei Patienten mit Epilepsie). Die therapeutische Dosis von Carbamazepin liegt üblicherweise zwischen 1000 und 2000 mg/Tag. Da kein eindeutiger Zusammenhang zwischen dem Ansprechen auf die Behandlung und der Serumkonzentration des Arzneimittels besteht, sollte die Dosis nach dem erzielten Effekt und nicht nach der beabsichtigten Serumkonzentration des Arzneimittels gewählt werden. Aufgrund der Autoinduktion des Stoffwechsels kann nach 3–5 Wochen eine Erhöhung der Dosis (manchmal Verdoppelung) erforderlich sein. Carbamazepin ist als Kautabletten zu 100 mg, Standardtabletten zu 200 mg und Retardtabletten zu 100, 200 und 400 mg sowie als Suspension mit einer Konzentration von 100 mg/5 ml erhältlich.

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Andere Medikamente zur Behandlung der bipolaren Störung

Clozapin (Clozaril, Leponex, Azaleptin) und Olanzapin (Zyprexa) sind atypische Antipsychotika, die sich bei akuter Manie als wirksam erwiesen haben. Die Notwendigkeit wöchentlicher Leukozytenkontrollen (aufgrund des Risikos einer Agranulozytose) und mögliche Nebenwirkungen schränken jedoch den Einsatz von Clozapin ein, sodass es behandlungsresistenten Fällen von Borderline-Persönlichkeitsstörung vorbehalten bleibt. Im Gegensatz zu Clozapin erfordert Olanzapin keine wöchentlichen Blutbildkontrollen und weist ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auf. Die Olanzapin-Monotherapie wird derzeit in placebokontrollierten Studien zur Behandlung akuter Manie untersucht. Die therapeutische Dosis von Olanzapin bei akuter Manie beträgt üblicherweise 10–20 mg; die gesamte Dosis kann als Einzeldosis vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Lamotrigin (Lamictal) und Gabapentin (Neurontin) sind zwei Antiepileptika der neuen Generation, die bei der Behandlung von Manie wirksam sein könnten, obwohl kontrollierte Studien bisher nicht durchgeführt wurden. Die Behandlung mit diesen Medikamenten erfordert keine Überwachung ihrer Serumkonzentrationen. Gabapentin wird seit 1993 zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt. Obwohl es strukturell der γ-Aminobuttersäure ähnelt, ist sein Wirkmechanismus nicht vollständig verstanden. Gabapentin hat eine ungefähre Bioverfügbarkeit von 60 %, obwohl diese bei höheren Dosen abnimmt. Nur ein kleiner Teil des Medikaments bindet an Plasmaproteine (< 3 %). Die Halbwertszeit beträgt 5-7 Stunden. Gabapentin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die häufigsten Nebenwirkungen von Gabapentin sind Schläfrigkeit, Schwindel, Unsicherheit, Nystagmus, Tremor und Doppeltsehen. Die Anfangsdosis Gabapentin beträgt 300 mg/Tag und wird anschließend alle 3–5 Tage um 300 mg erhöht. Die therapeutische Dosis zur Behandlung von BPAR beträgt üblicherweise 900–3200 mg/Tag. Gabapentin scheint keine Wechselwirkungen mit Valproinsäure oder Carbamazepin zu haben.

Auch für Ulamotrigin, das seit 1994 zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, wurde eine normothyme Wirkung festgestellt. Wie Gabapentin weist Lamotrigin ein günstiges Nebenwirkungsspektrum auf, allerdings liegen derzeit keine ausreichenden Daten zu seiner Wirksamkeit bei bipolaren Störungen vor. Lamotrigin wirkt durch die Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle. Zudem ist es ein schwacher Antagonist von 5-HT3-Rezeptoren. Die Bioverfügbarkeit von Lamotrigin beträgt 98 % und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die Serumkonzentrationen erreichen 1,4–4,8 Stunden nach oraler Gabe ein Maximum. Die häufigsten Nebenwirkungen von Lamotrigin sind Schwindel, Kopfschmerzen, Doppeltsehen, Gleichgewichtsstörungen und Übelkeit. Erbrechen, Akkommodationsstörungen, Schläfrigkeit und Hautausschlag sind ebenfalls möglich. Das Auftreten eines Hautausschlags erfordert besondere Aufmerksamkeit, da er ein Vorbote der Entwicklung eines Stevens-Johnson-Syndroms und, seltener, einer toxischen epidermalen Nekrolyse sein kann, die tödlich verlaufen kann.

Lamotrigin kann mit Valproinsäure und Carbamazepin interagieren. Bei der Motonotherapie beträgt die Anfangsdosis von Lamotrigin 25–50 mg/Tag, anschließend wird sie alle 1–2 Wochen um 25–50 mg erhöht. Die therapeutische Dosis, die durch den klinischen Effekt bestimmt wird, liegt zwischen 100 und 400 mg/Tag. Dosen über 50 mg/Tag werden in mehreren Dosen verschrieben. In Kombination mit Valproinsäure sollte die Anfangsdosis von Lamotrigin niedriger sein – 12,5 mg/Tag – und dann schrittweise erhöht werden. Da Valproinsäure den Metabolismus von Lamotrigin verlangsamt, verursacht eine schnelle Erhöhung der Lamotrigin-Dosis in diesem Fall häufiger einen Hautausschlag. Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin, das den Metabolismus von Lamotrigin beschleunigt, sollte dessen Dosis jedoch schneller erhöht werden.

Calciumantagonisten werden auch zur Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt, obwohl ihre Rolle nicht vollständig geklärt ist. Die größten Erfahrungen liegen mit Verapamil vor. Nimodipin kann bei Patienten mit ultrakurzen Zyklen hilfreich sein.

Clonazepam (Antelepsin) ist ein hochwirksames Benzodiazepin, das bei akuter Manie sowohl als Monotherapie als auch als Adjuvans (zu Beginn der Behandlung) eingesetzt wird. In kontrollierten Studien war Clonazepam wirksamer als Placebo und Lithium, vergleichbar mit Haloperidol, aber schlechter als Lorazepam. Die Gesamtzahl der in diese Studien einbezogenen Patienten war jedoch äußerst gering. Dank eines breiten Arsenals normothymer Wirkstoffe setzen Kliniker Benzodiazepine heute häufiger zur Wirkungsverstärkung anderer Antimanika als als Monotherapie ein.

Depression bei bipolarer Störung

Die Behandlung von Depressionen bei bipolaren affektiven Störungen ist nicht so gut untersucht wie die Behandlung von Manie, obwohl depressive und gemischte Episoden oft zu erheblichen Fehlanpassungen des Patienten führen. Darüber hinaus ist die Wirksamkeit der Behandlung von Depressionen bei bipolaren affektiven Störungen aufgrund häufiger spontaner Remissionen, häufigem Übergang zur Manie und gleichzeitiger Verabreichung mehrerer Medikamente, die derzeit eher die Regel als die Ausnahme ist, ziemlich schwer zu beurteilen. Das Konzept zur Behandlung von Depressionen bei einem Patienten mit BPD hängt von ihrem Schweregrad und der Therapie ab, die bis zum Beginn der depressiven Phase erhalten wurde. Zunächst muss die Einnahme des normotymen Medikaments wieder aufgenommen oder seine Dosis bis zur Obergrenze des therapeutischen Bereichs erhöht werden (bei guter Verträglichkeit).

Wenn sich während der Einnahme von Lithium eine depressive Episode entwickelt, ist es notwendig, den Plasmaspiegel des Arzneimittels zu messen und die Schilddrüsenfunktion zu untersuchen, um eine durch Lithium verursachte Hypothyreose auszuschließen. Die Verschreibung von Lithium als Antidepressivum bei bipolaren affektiven Störungen ist in etwa 30 % der Fälle erfolgreich – Valproinsäure und Carbamazepin bewirken bei etwa dem gleichen Prozentsatz der Patienten eine Besserung. Antidepressiva sind auch in der depressiven Phase der BPAR wirksam. In doppelblinden, placebokontrollierten Studien führten Antidepressiva bei 48–86 % der Patienten zu einer Besserung. Imipramin, Desipramin, Moclobemid, Bupropion, Tranylcypromin und Fluoxetin reduzierten die depressiven Symptome bei Patienten mit BPAR wirksam.

Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Anwendung von Antidepressiva bei BD das Risiko einer Manieauslösung begrenzt. Eine retrospektive Überprüfung klinischer Studienergebnisse zeigte, dass der Übergang von der depressiven zur manischen Phase bei 3,7 % der Patienten unter Sertralin oder Paroxetin, 4,2 % der Patienten unter Placebo und 11,2 % der Patienten unter TZAs auftrat. In Zulassungsstudien zu SSRIs zur Behandlung von schweren Depressionen, Zwangsstörungen und Panikstörungen wurde in 1 % der Fälle eine Manieauslösung beobachtet.

Bei manchen Patienten verkürzen Antidepressiva die Zyklen der bipolaren Störung. Wihr (1988) untersuchte die Wirkung von Antidepressiva bei 51 Patienten mit kurzen Zyklen und 19 Patienten mit langen Zyklen, die überwiegend Frauen waren. Bei 73 % der Patienten mit kurzen Zyklen trat die erste Episode von Hypomanie oder Manie während der Antidepressivum-Behandlung auf, während bei Patienten mit langen Zyklen ein solcher Zusammenhang nur in 26 % der Fälle beobachtet wurde. Bei etwa der Hälfte (51 %) der Patienten mit kurzen Zyklen beschleunigen sich die Zyklen während der Antidepressivum-Behandlung und verlangsamen sich nach deren Absetzen. TZAs provozieren häufiger einen Übergang zur Manie und sind weniger wirksam als SSRIs oder MAO-Hemmer. Eine kürzlich durchgeführte kontrollierte Doppelblindstudie zeigte die Wirksamkeit von Paroxetin, verschrieben vor dem Hintergrund suboptimaler Lithiumspiegel, bei Depressionen bei Patienten mit BPD. Gleichzeitig führte die Gabe von Parkosetin bei Patienten mit optimalen Plasmalithiumspiegeln nicht zu einer Verstärkung der antidepressiven Wirkung.

Daher ist die Verwendung von Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen bei bipolaren affektiven Störungen mit dem Risiko der Entwicklung von Manie oder Hypomanie sowie einer möglichen Beschleunigung des Zykluswechsels verbunden. In diesem Zusammenhang ist es zunächst notwendig, bei der Entwicklung einer Depression bei bipolaren affektiven Störungen die Therapie mit normotymen Mitteln zu optimieren und auch die Schilddrüsenfunktion zu bewerten. Wenn diese Maßnahmen erfolglos bleiben, können Antidepressiva oder EKT eingesetzt werden. SSRIs und Bupropion verursachen seltener Manie oder Hypomanie als MAO-Hemmer und TCAs. Das Führen spezieller Diagramme, die die Dynamik der Zyklen und die Wirksamkeit der Behandlungsmaßnahmen darstellen, ermöglicht eine wirksamere Behandlung dieser Krankheit, die die meisten Patienten ihr ganzes Leben lang begleitet.

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Algorithmen zur Behandlung akuter Manie

Die Wirksamkeit der Behandlung akuter Manie hängt von der korrekten Diagnose der bipolaren affektiven Störung (die insbesondere bei Manie im Stadium III schwierig ist), der Zyklendynamik (kurze oder lange Zyklen) und der Art der Manie (klassisch oder gemischt) ab. Die richtige Wahl der Behandlung erfordert die Berücksichtigung all dieser Faktoren.

Eine erfolgreiche Behandlung verbessert die Lebensqualität von Patienten mit schwerer Depression oder bipolarer Störung deutlich. Dieses Kapitel konzentrierte sich auf die medikamentöse Behandlung dieser Erkrankungen, doch für die meisten Patienten ist eine Kombination aus medikamentöser Therapie und Psychotherapie optimal. Psychotherapie kann beispielsweise darauf abzielen, die Beziehungen des Patienten zu anderen zu normalisieren und eine Stimmung zu schaffen, die zur strikten Einhaltung der ärztlichen Anweisungen führt.

Obwohl Ärzte heute über eine Vielzahl wirksamer Mittel zur Behandlung affektiver Störungen verfügen, ist die psychopharmakologische Behandlungsmethode erst seit relativ kurzer Zeit in ihrem Arsenal vertreten. Jahrtausendelang waren Mitgefühl für den Patienten, Kommunikation mit ihm und Fürsorge die wichtigsten Werkzeuge des Arztes. Und obwohl die Pharmakotherapie heute das Leben eines Patienten mit einer affektiven Störung retten kann, ist sie nur ein Bestandteil des gesamten Behandlungssystems.

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