Chronische Myeloleukämie

Eine chronische myeloische Leukämie (chronische granulozytäre Leukämie, chronische myeloische Leukämie, chronische myeloische Leukämie) entsteht, wenn es infolge einer malignen Transformation und klonalen Myeloproliferation pluripotenter Stammzellen zu einer erheblichen Überproduktion unreifer Granulozyten kommt.

Die Erkrankung verläuft zunächst asymptomatisch. Die chronische myeloische Leukämie verläuft latent mit einem unspezifischen, „benignen“ Stadium (Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust), das allmählich in eine Akzelerationsphase und eine Krise mit ausgeprägteren Krankheitssymptomen wie Splenomegalie, Blässe, Blutungen, Neigung zu subkutanen Blutungen, Fieber, Lymphadenopathie und Hautveränderungen übergeht. Zur Diagnosestellung sind ein peripherer Blutausstrich, eine Knochenmarkpunktion und die Bestimmung des Philadelphia-Chromosoms erforderlich. Die Anwendung von Imatinib hat das Ansprechen auf die Behandlung und das Überleben der Patienten deutlich verbessert. Das Heilungspotenzial von Imatinib wird derzeit untersucht. Myelosuppressive Medikamente (z. B. Hydroxyharnstoff), Stammzelltransplantation und Interferon a werden ebenfalls zur Behandlung eingesetzt.

Chronische myeloische Leukämie macht etwa 15 % aller Leukämien bei Erwachsenen aus. Sie tritt in jedem Alter auf, entwickelt sich aber selten vor dem 10. Lebensjahr. Das mittlere Diagnosealter liegt bei 45–55 Jahren. Männer und Frauen sind gleichermaßen häufig betroffen.

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Pathophysiologie der chronischen myeloischen Leukämie

Die meisten Fälle von chronischer myeloischer Leukämie werden offenbar durch eine Translokation namens Philadelphia-Chromosom verursacht, die bei 95 % der Patienten gefunden wird. Es handelt sich um eine reziproke Translokation t(9;22), bei der ein Abschnitt von Chromosom 9, der das c-abl-Onkogen enthält, auf Chromosom 22 transloziert und mit dem BCR-Gen fusioniert wird. Das fusionierte ABL-BCR-Gen spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie und führt zur Produktion einer spezifischen Tyrosinkinase. Chronische myeloische Leukämie entsteht durch die Überproduktion von Granulozyten durch eine abnorme pluripotente hämatopoetische Zelle, zunächst im Knochenmark und später extramedullär (z. B. Leber, Milz). Obwohl die Granulozytenproduktion überwiegt, umfasst der neoplastische Klon auch Erythrozyten, Megakaryozyten, Monozyten und sogar einige T- und B-Lymphozyten. Normale Stammzellen bleiben erhalten und können nach medikamentöser Hemmung des Klons der chronischen myeloischen Leukämie aktiv sein.

Chronische myeloische Leukämie manifestiert sich zunächst als inaktive, chronische Phase, die mehrere Monate bis mehrere Jahre andauern kann. In einigen Fällen entwickelt sich dann eine Akzelerationsphase, die sich durch fehlende Therapiewirkung, zunehmende Anämie und progressive Thrombozytopenie äußert, gefolgt von einer terminalen Phase, der Blastenkrise, in der sich Blastentumorzellen in extramedullären Bereichen (z. B. Knochen, Zentralnervensystem, Lymphknoten, Haut) entwickeln. Der Krankheitsverlauf führt, wie bei akuter Leukämie, zur raschen Entwicklung von Komplikationen, einschließlich Sepsis und Blutungen. Bei einigen Patienten geht die chronische Phase direkt in die Blastenkrise über.

Symptome der chronischen myeloischen Leukämie

Die Erkrankung beginnt oft schleichend, mit der allmählichen Entwicklung unspezifischer Symptome (z. B. Müdigkeit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Völlegefühl), die eine Untersuchung erforderlich machen können. Blässe, Blutungen, leichte subkutane Blutungen und Lymphadenopathie sind zu Beginn der Erkrankung untypisch, eine mittelschwere bis schwere Splenomegalie ist jedoch häufig (bei 60–70 % der Patienten). Im weiteren Krankheitsverlauf kann die Splenomegalie zunehmen, Blässe und Blutungen können auftreten. Fieber, auffällige Lymphadenopathie und Hautausschlag sind bedrohliche Vorboten.

Diagnose der chronischen myeloischen Leukämie

Die Diagnose einer chronischen myeloischen Leukämie erfolgt häufig anhand eines Blutbildes, das zufällig oder im Rahmen einer Splenomegalie-Untersuchung ermittelt wird. Die Granulozytenzahl ist erhöht und liegt bei asymptomatischen Patienten meist unter 50.000/µl, bei symptomatischen Patienten zwischen 200.000 und 1.000.000/µl. Die Thrombozytenzahl ist normal oder leicht erhöht. Der Hämoglobinwert liegt meist über 100 g/l.

Ein peripherer Blutausstrich kann helfen, die chronisch-myeloische Leukämie von einer Leukozytose anderer Ätiologie zu unterscheiden. Bei der chronisch-myeloischen Leukämie zeigt der Ausstrich überwiegend unreife Granulozyten, absolute Eosinophilie und Basophilie, obwohl bei Patienten mit einer Leukozytenzahl unter 50.000/µl die Anzahl unreifer Granulozyten gering sein kann. Eine Leukozytose bei Patienten mit Myelofibrose geht in der Regel mit dem Vorhandensein von kernhaltigen Erythrozyten, tropfenförmigen Erythrozyten, Anämie und Thrombozytopenie einher. Leukämie-myeloische Reaktionen, die durch Krebs oder Infektionen verursacht werden, gehen selten mit absoluter Eosinophilie und Basophilie einher.

Die alkalische Phosphatase ist bei chronischer myeloischer Leukämie in der Regel niedrig, bei leukämischen Reaktionen hingegen erhöht. Eine Knochenmarkuntersuchung sollte durchgeführt werden, um Karyotyp, Zellularität (in der Regel erhöht) und das Ausmaß der Myelofibrose zu bestimmen.

Die Diagnose wird durch den Nachweis des Ph-Chromosoms mittels zytogenetischer oder molekularer Analyse bestätigt, obwohl es bei 5 % der Patienten fehlt.

Während der Akzelerationsphase entwickeln sich üblicherweise Anämie und Thrombozytopenie. Der Basophilenspiegel kann ansteigen und die Granulozytenreifung kann beeinträchtigt sein. Der Anteil unreifer Zellen und der Spiegel der leukozytären alkalischen Phosphatase nehmen zu. Im Knochenmark kann sich eine Myelofibrose entwickeln, und Sideroblasten können mikroskopisch sichtbar sein. Die Entwicklung des neoplastischen Klons kann mit der Entwicklung neuer abnormaler Karyotypen einhergehen; häufig wird ein zusätzliches Chromosom 8 oder Isochromosom 17 identifiziert.

Bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung kann es zur Entwicklung einer Blastenkrise mit dem Auftreten von Myeloblasten (bei 60 % der Patienten), Lymphoblasten (30 %) und Megakaryoblasten (10 %) kommen. Bei 80 % der Patienten werden zusätzliche Chromosomenanomalien festgestellt.

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Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie

Außer in einigen Fällen, in denen die Stammzelltransplantation erfolgreich ist, ist die Behandlung nicht heilend, aber das Überleben kann mit Imatinib verlängert werden.

Imatinib hemmt eine spezifische Tyrosinkinase, die vom BCR-ABL-Gen synthetisiert wird. Das Medikament ist hochwirksam bei der Erzielung einer vollständigen klinischen und zytogenetischen Remission bei Ph-positiver chronischer myeloischer Leukämie und übertrifft andere Therapieschemata (z. B. Interferon-Cytosinarabinosid) in seiner Wirksamkeit. Auch in der Akzelerationsphase und der Blastenkrise ist Imatinib anderen Therapieformen überlegen. Kombinationen von Chemotherapie mit Imatinib in der Blastenkrise zeichnen sich durch ein höheres Ansprechen aus als jede Behandlungsmethode allein. Die Behandlung ist hervorragend verträglich. Die hohe Dauer der vollständigen Remission unter Imatinib-Therapie lässt auf eine Heilung dieser Erkrankung hoffen.

Ältere Chemotherapieschemata werden zur Behandlung von BCR-ABL-negativen Patienten eingesetzt, die nach einer Imatinib-Behandlung einen Rückfall erlitten haben, sowie von Patienten mit Energiekrise. Die Hauptstützen der Therapie sind Busulfan, Hydroxyharnstoff und Interferon. Die Hydroxyharnstoff-Therapie ist am einfachsten zu überwachen und hat wenige Nebenwirkungen. Die Initialdosis beträgt üblicherweise 500–1000 mg oral zweimal täglich. Alle ein bis zwei Wochen wird ein komplettes Blutbild erstellt und die Dosis entsprechend angepasst. Busulfan verursacht oft eine unvorhersehbare systemische Myelosuppression, und Interferon verursacht ein grippeähnliches Syndrom, das von den Patienten oft schlecht vertragen wird. Die Hauptvorteile dieser Medikamente sind die Verringerung von Splenomegalie und Lymphadenopathie sowie die Kontrolle der Tumorlast, was zu einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer massiven Tumorlyse und Gicht führt. Keines dieser Medikamente verlängert die mediane Überlebenszeit im Vergleich zu unbehandelten Patienten über ein Jahr hinaus. Daher ist die Linderung der Symptome das primäre Ziel der Therapie, und die Behandlung wird bei signifikanter Toxizität nicht fortgesetzt.

Obwohl Milzbestrahlung selten angewendet wird, kann sie bei refraktärer chronisch-myeloischer Leukämie oder im Endstadium der Erkrankung bei Patienten mit schwerer Splenomegalie sinnvoll sein. Die Gesamtdosis liegt üblicherweise zwischen 6 und 10 Gy, aufgeteilt in Einheiten von 0,25 bis 2 Gy/Tag. Die Behandlung sollte mit sehr niedrigen Dosen begonnen und sorgfältig durch Leukozytenzählungen überwacht werden. Die Wirksamkeit ist in der Regel gering.

Eine Splenektomie kann Bauchbeschwerden lindern, die Thrombozytopenie reduzieren und den Bedarf an Bluttransfusionen verringern, wenn die Splenomegalie nicht durch Chemotherapie oder Strahlentherapie kontrolliert werden kann. Die Splenektomie spielt eine wichtige Rolle in der chronischen Phase der chronisch-myeloischen Leukämie.

Prognose bei chronischer myeloischer Leukämie

Vor Imatinib verstarben 5–10 % der Patienten innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose; in jedem darauffolgenden Jahr starben 10–15 % der Patienten. Die mediane Überlebenszeit betrug 4–7 Jahre. Die meisten Patienten versterben während der Blastenkrise oder der Akzelerationsphase. Die mediane Überlebenszeit nach der Blastenkrise beträgt 3–6 Monate, kann aber bei Erreichen einer Remission auf 12 Monate ansteigen.

Ph-negative chronische myeloische Leukämie und chronische myelomonozytäre Leukämie haben eine ungünstigere Prognose als Ph-positive chronische myeloische Leukämie. Ihre klinischen Merkmale ähneln denen des myelodysplastischen Syndroms.