Diagnose der Lymphohistiozytose

Die wichtigsten Labormerkmale der Lymphohistiozytose sind: Veränderungen des peripheren Blutbildes, einiger biochemischer Parameter und eine moderate Pleozytose des Liquors lymphozytär-monozytärer Natur. Am häufigsten werden Anämie und Thrombozytopenie festgestellt. Die Anämie ist meist normozytär mit inadäquater Retikulozytose, verursacht durch die intramedulläre Zerstörung der roten Blutkörperchen und den hemmenden Effekt von TNF. Die Thrombozytopenie ist ein diagnostisch aussagekräftigeres Element, das uns erlaubt, den Aktivitätsgrad des Syndroms und die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen. Die Anzahl der Leukozyten kann variieren, am häufigsten wird jedoch eine Leukopenie mit einem Neutrophilenspiegel von weniger als 1.000 pro µl festgestellt; in der Leukozytenformel werden oft atypische Lymphozyten mit hyperbasophilem Zytoplasma nachgewiesen.

Periphere Blutzytopenie ist in der Regel nicht mit Hypozellularität oder Dysplasie des Knochenmarks verbunden. Im Gegenteil, das Knochenmark ist reich an zellulären Elementen, mit Ausnahme der späten Stadien der Erkrankung. Laut G. Janka zeigen 2/3 von 65 Patienten keine Veränderungen im Knochenmark oder spezifische Veränderungen ohne Reifungsstörung und Hypozellularität. Das Phänomen der Hämophagozytose wird nicht bei allen Patienten festgestellt, und oft ermöglichen nur wiederholte Untersuchungen des Knochenmarks und anderer betroffener Organe den Nachweis hämophagozytischer Zellen.

Veränderungen der biochemischen Zusammensetzung des Blutes sind vielfältiger. Die dominierenden unter ihnen sind die Indikatoren, die Störungen des Fettstoffwechsels und der Leberfunktion charakterisieren. So werden Störungen des Fettstoffwechsels, die bei 90-100 % der Patienten festgestellt werden, durch eine Hyperlipidämie aufgrund eines Anstiegs des Triglyceridspiegels, eines Anstiegs des Anteils sehr geringer Dichte-Prälipoproteine vom Typ IV oder V und einer Abnahme der Lipoproteine hoher Dichte angezeigt, was wahrscheinlich mit der Unterdrückung der TMF-Synthese der Lipoproteinlipase verbunden ist, die für die Umsetzung der Lipidhydrolyse von Triglyceriden notwendig ist. Ein erhöhter Triglyceridspiegel ist ein zuverlässiges Kriterium für die Krankheitsaktivität.

Bei 30–90 % der Kinder treten Hypertransaminasämie (5–10-fach höher als normal) und Hyperbilirubinämie (bis zu 20-fach höher als normal) auf, die mit fortschreitender Erkrankung zunehmen. Häufig treten Veränderungen auf, die für verschiedene Entzündungsprozesse charakteristisch sind, wie erhöhte Ferritin- und Laktatdehydrogenasewerte (LDH), Hyponatriämie und Hypoproteinämie/Hypoalbuminämie.

Von den Parametern des Hämostasesystems ist ein Rückgang des Fibrinogenspiegels diagnostisch signifikant, der bei 74–83 % der Kinder im Frühstadium der Erkrankung festgestellt wird. Hypofibrinogenämie ist vermutlich mit einer erhöhten Produktion von Plasmagenaktivatoren durch Makrophagen verbunden. Gleichzeitig werden Anomalien der Koagulogrammparameter, die den Verdacht auf ein DIC-Syndrom oder einen Mangel an Prothrombinkomplexfaktoren zulassen, in der Regel nicht erkannt. Das hämorrhagische Syndrom bei hämorrhagischer Lymphohistiozytose wird durch Thrombozytopenie und Hypofibrinogenämie verursacht.

Immunologische Störungen äußern sich in einer Abnahme der zellulären Zytotoxizität, hauptsächlich aufgrund einer Abnahme der NK-Zellen-Aktivität. Während der Remission kann sich ihre Funktion teilweise normalisieren, wird aber erst nach einer Knochenmarktransplantation vollständig wiederhergestellt. In der aktiven Phase der Erkrankung wird eine erhöhte Anzahl aktivierter Lymphozyten (CD25+HLA-DR+) und Zytokine (IFNy, TNF, lösliche Rezeptoren IL-2, 1L-J, C-6) im Blut nachgewiesen.

Pathomorphologische Veränderungen

Das morphologische Substrat der Lymphohistiozytose ist eine diffuse lymphohistiozytäre Infiltration mit Hämophagozytose, hauptsächlich im Knochenmark, der Milz, den Lymphknoten, dem zentralen Nervensystem, der Leber und der Thymusdrüse.

Histiozyten tragen Marker reifer gewöhnlicher Makrophagen und weisen keine zytologischen Anzeichen einer Malignität oder erhöhten mitotischen Aktivität auf. Die Hämophagozytose ist das wichtigste, aber unspezifische pathomorphologische Zeichen der hämophagozytischen Lymphohistiozytose. Die histopathologische Beurteilung ist bei 30–50 % der Patienten schwierig, da im Frühstadium der Erkrankung keine Hämophagozytose vorliegt oder unter Therapieeinfluss verschwindet. Einige Autoren assoziieren den Grad der lymphohistiozytischen Infiltration und das Vorhandensein einer Hämophagozytose mit dem Alter des Patienten und der Dauer der Erkrankung.

In der Regel wird bei Vorliegen von Zytopenie und Splenomegalie, die zwingende Anzeichen einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose sind, das Knochenmark rechtzeitig untersucht. Bei der Erstuntersuchung des Knochenmarks wird eine Hämophagozytose nur bei 30-50% der Patienten festgestellt. Bei negativem Befund der Knochenmarkpunktion ist eine Trepanobiopsie obligatorisch, deren diagnostische Möglichkeiten jedoch ebenfalls eingeschränkt sind. In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung ist die Zellularität des Knochenmarks deutlich reduziert, was fälschlicherweise zugunsten aregenerativer Bluterkrankungen interpretiert oder als Nebenwirkung einer Chemotherapie angesehen werden kann.

Hämophagozytose wird auch in Lymphknoten selten nachgewiesen, mit Ausnahme der späten Stadien der Erkrankung. Die diagnostischen Möglichkeiten der morphologischen Untersuchung der Leber sind recht eingeschränkt: Hämophagozytose wird selten nachgewiesen, die Proliferation der Kupffer-Zellen ist moderat, aber das allgemeine histologische Bild, das an eine chronisch persistierende Hepatitis erinnert, kann bei Vorliegen anderer Krankheitsmanifestationen ein wichtiges zusätzliches Kriterium für eine hämophagozytische Lymphohistiozytose sein. Hämophagozytische Aktivität wird fast immer in der Milz nachgewiesen, aufgrund technischer Schwierigkeiten wird jedoch eine Milzbiopsie äußerst selten durchgeführt.

Bei recht ausgeprägten und häufigen neurologischen Symptomen wird die morphologische Grundlage meist durch eine lymphohistiozytäre Infiltration der Hirnhäute und der Hirnsubstanz dargestellt. An sich weist sie keine spezifischen Symptome auf. Eine Hämophagozytose ist nicht immer ausgeprägt; in besonders schweren Fällen werden multiple Hirnsubstanznekrosenherde ohne ausgeprägten Gefäßverschluss nachgewiesen.

In anderen Organen lässt sich das Bild einer Hämophagozytose nur selten nachweisen.

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Diagnose

Wie oben gezeigt, ist es äußerst schwierig, die Verdachtsdiagnose einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose zu objektivieren. Die Schwierigkeit der Diagnose ist mit dem Fehlen spezifischer klinischer und laborchemischer Symptome verbunden. Die Diagnosestellung erfordert eine sorgfältige und umfassende Auswertung aller anamnestischen, klinischen, laborchemischen und morphologischen Daten.

Angesichts des Fehlens pathognomonischer Anzeichen der Krankheit schlug die International Society for the Study of Histiocytic Diseases die folgenden Diagnosekriterien vor (1991).

Diagnosekriterien für hämophagozytische Lymphohistiozytose, 1991.

Klinische Kriterien:

1. Fieber über 7 Tage > 38,5 Grad.
2. Splenomegalie 3 oder mehr cm unterhalb des Rippenbogens.

Laborkriterien:

1. 1. Periphere Blutzytopenie mit Schädigung von mindestens 2 Keimen ohne Hypozellularität oder myelodysplastische Veränderungen im Knochenmark: (Hämoglobin weniger als 90 g/l, Thrombozyten weniger als 100 x 10 ⁹ /l, Neutrophile weniger als 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Hypertrigleciridämie und/oder Hypofibrinogenämie (Trigleciridämie > 2,0 mmol/l; Fibrinogen < 1,5 g/l).

Histopathologische Kriterien:

1. Hämophagozytose im Knochenmark, der Milz oder den Lymphknoten.
2. Keine Anzeichen einer Bösartigkeit.

Hinweis: Die Diagnose einer familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose kann nur bei Vorliegen einer Familienanamnese oder bei Blutsverwandtschaftsehen gestellt werden.

Kommentare: Das Vorhandensein einer mononukleären Pleozytose in der Zerebrospinalflüssigkeit, ein histologisches Bild in der Leber vom Typ einer chronischen persistierenden Hepatitis und eine verringerte Aktivität natürlicher Killerzellen können als zusätzliche Kriterien verwendet werden. Weitere klinische und labortechnische Anzeichen, die in Kombination mit anderen Symptomen zugunsten der Diagnose einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose sprechen können, sind die folgenden: neurologische Symptome vom Typ einer Meningoenzephalitis, Lymphadenopathie, Gelbsucht, Ausschlag, erhöhte Leberenzyme, Hyperferritinämie, Hypoproteinämie, Hyponatriämie. Wenn keine Manifestationen einer Hämophagozytose gefunden werden, muss die Suche nach einer morphologischen Bestätigung fortgesetzt werden. Die gesammelte Erfahrung zeigt, dass, wenn eine Punktion und/oder Trepanbiopsie des Knochenmarks nicht zum Diagnoseergebnis führen, eine Punktionsbiopsie eines anderen Organs (Milz oder Lymphknoten) durchgeführt werden muss und wiederholte Knochenmarkuntersuchungen zur Bestätigung der Diagnose gerechtfertigt sind.

Gemäß diesen Diagnosekriterien sind fünf Kriterien für die Diagnose einer primären hämophagozytischen Lymphohistiozytose erforderlich: Fieber, Zytopenie (in zwei von drei Linien), Splenomegalie, Hypertriglyceridämie und/oder Hypofibrinogenämie sowie Hämophagozytose. Zur Bestätigung der familiären Form der Erkrankung ist eine positive Familienanamnese oder eine Blutsverwandtschaft erforderlich.

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Differentialdiagnostik

Das Spektrum der von der hämophagozytischen Lymphohistiozytose differenzierten Erkrankungen ist recht groß. Dies sind Virusinfektionen, bakterielle Infektionen, Leishmaniose; Blutkrankheiten – hämolytische und aplastische Anämie, myelodysplastisches Syndrom, kombinierte Immundefekte. Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose kann auch unter dem Deckmantel schwerer ZNS-Läsionen auftreten.

Bei der Differentialdiagnose von Histiozytose und anderen Formen sollte der Variante der Langerhans-Zell-Histiozytose, die bei Multisystemläsionen auftritt, besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Sowohl die hämophagozytische Lymphohistiozytose als auch die Multisystemvariante der hämophagozytischen Lymphohistiozytose betreffen Säuglinge und Kleinkinder, es gibt jedoch nie eine Familienanamnese mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose. Die charakteristischsten klinischen Unterschiede sind Knochenläsionen bei hämophagozytischer Lymphohistiozytose, die bei hämophagozytischer Lymphohistiozytose nie auftreten, und ein charakteristischer Hautausschlag (ähnlich Seborrhoe), der ebenfalls bei Lymphohistiozytose nicht auftritt. ZNS-Schäden, die bei hämophagozytischer Lymphohistiozytose in 80 % der Fälle auftreten, sind bei hämophagozytischer Lymphohistiozytose äußerst selten. Einer der zuverlässigsten Unterschiede zwischen PHHLH und LCH sind die morphologischen und immunhistochemischen Eigenschaften. Im Infiltrat der hämophagozytischen Lymphohistiozytose findet sich eine monoklonale Proliferation von CL, es fehlt eine Vermischung von Lymphozyten und Histiozyten sowie Anzeichen von lymphatischer Atrophie und Hämophagozytose. Die Zellen enthalten CDla-Antigen, S-100-Protein und Brenbek-Granula.

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