Diagnose der Mukoviszidose

Derzeit basiert die Diagnose der Mukoviszidose auf den folgenden von di Sanl'Agnese vorgeschlagenen Kriterien.

• chronischer bronchopulmonaler Prozess;
• charakteristisches Darmsyndrom;
• erhöhter Elektrolytgehalt im Schweiß;
• Familienanamnese (Geschwister mit Mukoviszidose).

Eine Kombination aus zwei beliebigen Anzeichen ist ausreichend. Es wurden neue Kriterien für die Mukoviszidose-Diagnostik entwickelt und zur Umsetzung vorgeschlagen, darunter zwei Blöcke:

• eines der charakteristischen klinischen Symptome oder ein Fall von Mukoviszidose in der Familie oder ein positives Ergebnis des Neugeborenen-Screenings auf immunreaktives Trypsin;
• erhöhte Schweißchloridkonzentration (> 60 mmol/l) oder 2 identifizierte Mutationen oder ein nasaler Potentialdifferenzwert im Bereich von -40 bis -90 mV.

Die Diagnose gilt als bestätigt, wenn mindestens ein Kriterium aus jedem Block erfüllt ist.

Zur Diagnose von Mukoviszidose werden verschiedene Methoden eingesetzt, die sich in ihrem Informationsgehalt und Arbeitsaufwand unterscheiden. Dazu gehören die Bestimmung der Natrium- und Chlorkonzentration im Schweiß, koprologische Untersuchungen, DNA-Diagnostik, Messung der nasalen Potentialdifferenz und Bestimmung der Elastase-1-Aktivität im Stuhl.

Grundlage für die Diagnose einer Mukoviszidose sind in der Regel die typischen klinischen Manifestationen der Erkrankung in Kombination mit einem hohen Natriumchloridgehalt im Schweißdrüsensekret.

Anamnese

Für die Diagnose einer Mukoviszidose kommt der Familienanamnese eine große Bedeutung zu. Bei der Erhebung dieser Anamnese ist das Vorliegen folgender Merkmale zu klären:

• gesicherte Diagnose oder Symptome einer Mukoviszidose bei Geschwistern;
• ähnliche klinische Manifestationen bei nahen Verwandten;
• Todesfälle von Kindern im ersten Lebensjahr.

Körperliche Untersuchung

Eine gründliche Untersuchung der Patienten kann eine beschleunigte Atmung, eine Vergrößerung des Brustkorbs im vorderen und hinteren Bereich sowie eine leichte, aber anhaltende Retraktion der unteren Interkostalmuskulatur feststellen. Bei der Auskultation können trockene, feuchte, feine und laute, blubbernde Rasselgeräusche auftreten. Pathologische Veränderungen lassen sich bei der Auskultation der Lunge oft nicht erkennen.

Laborforschung

Schweißtest

Der Schweißtest ist der spezifischste diagnostische Test für Mukoviszidose. Nach der Standardmethode wird nach einer Iontophorese mit Pilocarpin eine Schweißprobe aus der zu untersuchenden Hautpartie entnommen. Die Natriumchloridkonzentration im Schweißdrüsensekret liegt normalerweise nicht über 40 mmol/l. Das Ergebnis des Schweißtests gilt als positiv, wenn die Natriumchloridkonzentration in der Probe 60 mmol/l übersteigt. Der Schweißtest sollte wiederholt werden, wenn der erste Schweißtest:

• positiv;
• zweifelhaft;
• negativ, aber die klinischen Manifestationen lassen mit hoher Wahrscheinlichkeit das Vorliegen einer Mukoviszidose vermuten.

Für eine endgültige Diagnose sind zwei bis drei positive Schweißtests erforderlich. Falsch negative Schweißtests treten am häufigsten auf bei:

• Durchführung eines Schweißtests bei Neugeborenen;
• technische Fehler des medizinischen Personals während der Untersuchung - Unachtsamkeit beim Sammeln und Transportieren des Schweißes, Reinigen der Haut, Wiegen und Bestimmen der Elektrolytkonzentration (am häufigsten treten solche Fehler in Labors auf, die selten Schweißtestanalysen durchführen);
• Entnahme von Schweißproben bei Patienten mit hypoproteinämischem Ödem oder Hypoproteinämie (bei Patienten mit Mukoviszidose ist der Schweißtest nach Abklingen des Ödems positiv);
• Durchführung eines Tests während der Behandlung des Patienten mit Cloxacillin.

Koprologische Untersuchung

Eine Insuffizienz der exokrinen Funktion der Bauchspeicheldrüse, die sich in einer extrem geringen Aktivität oder dem vollständigen Fehlen von Pankreasenzymen (Lipase, Amylase und Trypsin) im Zwölffingerdarm äußert, ist charakteristisch für die überwiegende Mehrheit der Patienten mit Mukoviszidose. In diesem Fall kann bei einer einfachen koprologischen Untersuchung eine ausgeprägte Steatorrhoe (bis hin zum Nachweis von Neutralfetttropfen im Kot) festgestellt werden.

Als „Goldstandard“ zur Bestimmung des Grades der exokrinen Pankreasinsuffizienz bei Mukoviszidose, unabhängig von der Ersatztherapie mit Pankreasenzymen, gilt die Bestimmung der Elastase-1-Konzentration im Stuhl. Normalerweise liegt der Gehalt dieses Enzyms über 500 µg/g Probe. Die Spezifität dieser Methode beträgt 100 %, die Sensitivität zur Bestimmung des Grades der exokrinen Pankreasinsuffizienz bei Patienten mit Mukoviszidose beträgt 93 % und zur Diagnose von Mukoviszidose 87 %. Ein Abfall der Elastase-1-Konzentration dient als Indikation für die Ernennung einer Ersatzenzymtherapie bei Patienten mit Mukoviszidose und kann bei der Auswahl der Enzymdosis hilfreich sein.

Instrumentelle Forschung

Röntgenaufnahme des Brustkorbs

Bei der Analyse von Röntgenaufnahmen des Brustkorbs lassen sich Verdichtungen der Bronchialwände sowie unterschiedliche Verdichtungsgrade oder erhöhte Luftigkeit des Lungengewebes feststellen. Darüber hinaus lassen sich Anzeichen einer Atelektase von Lungensegmenten und -lappen erkennen, und eine Schädigung des rechten Oberlappens ist eines der wichtigsten Kriterien für die Diagnose von Mukoviszidose.

Untersuchung der externen Atemfunktion

Die FVD ist eines der Hauptkriterien für den Schweregrad von Atemwegsschäden. Bei Patienten mit Mukoviszidose dient sie zudem als frühes objektives Kriterium zur Beurteilung der Behandlungswirksamkeit. Bei Kindern über 5–8 Jahren hat der FVD-Test einen deutlich höheren diagnostischen Wert. Mithilfe des FVD-Tests können wir die Reaktion der Bronchien auf Bronchodilatatoren bestimmen und Patienten identifizieren, für die die Gabe dieser Medikamente geeignet wäre.

Kinder mit Mukoviszidose entwickeln manchmal eine bronchiale Hyperreaktivität. Mit fortschreitendem chronischen Infektions- und Entzündungsprozess im bronchopulmonalen System nehmen das forcierte Exspirationsvolumen in 1 s, die Vitalkapazität der Lunge und die forcierte Vitalkapazität der Lunge ab. Die Zerstörung des Lungenparenchyms und die Zunahme restriktiver Störungen führen im Spätstadium der Erkrankung zu einem starken Rückgang dieser Indikatoren.

Messung der nasalen Potentialdifferenz

Dies ist eine informative Methode zur zusätzlichen Diagnostik von Mukoviszidose bei Kindern über 6-7 Jahren und Erwachsenen. Ziel ist es, den Hauptdefekt zu identifizieren, der die Entstehung von Mukoviszidose verursacht. Der Kern der Methode besteht darin, die Differenz des bioelektrischen Potenzials der Nasenschleimhaut und der Unterarmhaut zu messen. Die Potenzialdifferenzindikatoren variieren bei Gesunden zwischen -5 und -40 mV, bei Patienten mit Mukoviszidose zwischen -40 und -90 mV.

Genetische Analyse

Die Durchführung genetischer Tests auf alle bekannten Mutationen (mehr als 1.000 Mutationen, die Mukoviszidose verursachen, wurden bereits entdeckt) ist unpraktisch, da jeder Test zu teuer ist. Darüber hinaus wird durch den Ausschluss der zehn häufigsten Mutationen in einer bestimmten Region die Wahrscheinlichkeit einer Mukoviszidose bei einem bestimmten Patienten deutlich reduziert.

Pränataldiagnostik

Die Wahrscheinlichkeit, erneut ein Kind mit Mukoviszidose zu bekommen, ist mit 25 % recht hoch. Mithilfe von DNA-Diagnostik kann diese Krankheit bereits im intrauterinen Stadium festgestellt werden. Die Entscheidung, die Schwangerschaft fortzusetzen oder abzubrechen, trifft die Familie. Vor der Schwangerschaft sollte jedoch bei allen Familienmitgliedern (dem Kind mit Mukoviszidose und beiden Elternteilen) eine DNA-Diagnostik durchgeführt und ein Beratungsgespräch mit einem Genetiker geführt werden. Bei jeder neuen Schwangerschaft sollte sich die Familie spätestens in der achten Schwangerschaftswoche an ein Zentrum für Pränataldiagnostik wenden. Um Mukoviszidose beim Fötus zu diagnostizieren, kann eine genetische (in der 8.-12. Schwangerschaftswoche) oder biochemische (in der 18.-20. Schwangerschaftswoche) Untersuchung durchgeführt werden. Negative Testergebnisse garantieren in 96-100 % der Fälle die Geburt eines gesunden Kindes.

Neugeborenendiagnostik

Die Neugeborenenperiode bei Patienten mit Mukoviszidose verläuft oft asymptomatisch (auch wenn sich die Krankheit später schwer entwickelt) oder das Krankheitsbild ist so unscharf, dass der Arzt diese Krankheit nicht vermuten kann.

In den 1970er Jahren entdeckten Wissenschaftler, dass die Konzentration von immunreaktivem Trypsin im Blutplasma von Patienten mit Mukoviszidose erhöht war. Diese Entdeckung ermöglichte die Entwicklung und Umsetzung eines Programms zum Massenscreening von Neugeborenen auf Mukoviszidose.

Im ersten Screeningschritt wird die Konzentration des immunreaktiven Trypsins in einem getrockneten Blutstropfen des Neugeborenen bestimmt. Der in der ersten Lebenswoche durchgeführte Test ist sehr sensitiv (85–90 %), aber unspezifisch. Daher wird in der 3.–4. Lebenswoche ein Wiederholungstest durchgeführt, der ein falsch positives Ergebnis des ersten Tests ausschließt. Der „Goldstandard“ der lebenslangen Mukoviszidosediagnostik – der Schweißtest – wird in den meisten Protokollen als Hauptschritt des Neugeborenenscreenings verwendet.

Trotz erheblicher Fortschritte bei der Behandlung und Diagnose von Mukoviszidose erhalten leider nur ein Drittel aller Patienten rechtzeitig eine Diagnose, wenn sich das Krankheitsbild im ersten Lebensjahr entwickelt.

Das Mukoviszidose-Screening-Protokoll umfasst vier Schritte, wobei nur die ersten drei obligatorisch sind:

• erste Bestimmung der Konzentration des immunreaktiven Trypsins;
• erneute Bestimmung der Konzentration des immunreaktiven Trypsins;
• Durchführung eines Schweißtests;
• DNA-Diagnostik.

Zwei Systeme zur Messung der elektrischen Leitfähigkeit von Schweiß werden erfolgreich für Schweißtests eingesetzt. Das Schweißsammel- und Analysesystem Macrodact in Kombination mit dem Schweißanalysator Sweat-Chek von Vescor (USA) ermöglicht Schweißtests außerhalb des Labors; die Schweißsammelzeit beträgt 30 Minuten; es wird erfolgreich bei Kindern ab den ersten Lebensmonaten eingesetzt. Das Gerät Nanodact wurde von Vescor speziell für die Untersuchung von Neugeborenen entwickelt. Aufgrund der minimalen Schweißflüssigkeitsmenge, die für den Test benötigt wird (nur 3–6 µl), ist dieses Gerät für die Untersuchung von Neugeborenen im Rahmen von Reihenscreenings unverzichtbar.

Bei einem positiven Schweißtest (weniger als 40 mmol/l mit der klassischen Gibson-Cook-Methode und/oder 60 mmol/l bei Verwendung von Schweißanalysatoren) wird das Kind im ersten Lebensjahr mit der Diagnose einer neonatalen Hypertrypsinogenämie am Wohnort beobachtet, um eine Unterdiagnose auszuschließen. Bei grenzwertigen Schweißtestergebnissen (40–60 mmol/l mit der Gibson-Cook-Methode und 60–80 mmol/l bei Verwendung von Schweißanalysatoren) sollte der Schweißtest 2–3 Mal wiederholt werden. Zusätzlich ist in solchen Fällen zur Bestätigung der Diagnose eine DNA-Diagnostik ratsam. Bei einem positiven Schweißtestergebnis sowie beim Nachweis von Mutationen im Gen des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (bei grenzwertigem Schweißtestergebnis) wird bei dem Kind Mukoviszidose diagnostiziert. In Zweifelsfällen sollten zusätzliche Untersuchungsmethoden eingesetzt werden (Stuhlanalyse auf Pankreas-Elastase-1, mikroskopische koprologische Untersuchung, CT oder Röntgen-Thorax, Rachenabstrichkultur).

Für eine ordnungsgemäße Überwachung des Zustands von Patienten mit Mukoviszidose, einschließlich derjenigen ohne Krankheitssymptome, ist eine regelmäßige Beobachtung durch Spezialisten des Mukoviszidose-Zentrums erforderlich. Neugeborene unter 3 Monaten sollten alle 2 Wochen untersucht werden, bis das Kind 6 Monate erreicht hat - einmal im Monat, bis zum Ende des Säuglingsalters - einmal alle 2 Monate, im höheren Alter - vierteljährlich. Regelmäßige Untersuchungen ermöglichen eine dynamische Beurteilung der Gewichtszunahme und die Überwachung der körperlichen Entwicklung mit der erforderlichen Häufigkeit von Labortests:

• koprologisch - mindestens einmal im Monat während des ersten Lebensjahres des Kindes;
• Bestimmung der Konzentration von Pankreas-Elastase-1 im Stuhl – einmal alle 6 Monate mit zunächst normalen Ergebnissen;
• mikroskopische Untersuchung von Abstrichen aus dem Oropharynx - einmal alle 3 Monate;
• klinischer Bluttest – einmal alle 3 Monate.

Wenn sich in der Lunge ein chronischer Infektions- und Entzündungsprozess entwickelt, ist eine eingehendere Untersuchung erforderlich (Röntgen- oder CT-Thorax, Stuhllipidogramm, biochemischer Bluttest, Proteinogramm usw.).

Differentialdiagnose der Mukoviszidose

Mukoviszidose muss von anderen Erkrankungen abgegrenzt werden, bei denen der Schweißtest positiv ausfallen kann:

• Pseudohypoaldosteronismus;
• angeborene Funktionsstörung der Nebennierenrinde;
• Nebenniereninsuffizienz;
• Hypothyreose;
• Hypoparathyreoidismus;
• nephrogener Diabetes insipidus;
• Mauriac-Syndrom;
• Kachexie;
• nervöse Anorexie;
• Glykogenose Typ II;
• Glucose-6-Phosphatase-Mangel;
• atopische Dermatitis;
• ektodermale Dysplasie;
• AIDS;
• Down-Syndrom;
• Klinefelter-Syndrom;
• familiäres cholestatisches Syndrom;
• Fukosidose;
• Mukopolysaccharidose;
• chronische Pankreatitis;
• Hypogammaglobulinämie;
• Zöliakie.

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