Diagnose des Marfan-Syndroms

Es gibt drei einfache und sichere Anzeichen, um Arachnodaktylie festzustellen.

• Das 1-Finger-Zeichen oder Steinberg-Symptom liegt vor, wenn bei geballter Faust ein Finger hinter dem Hypothenar hervorragt.
• Das Handgelenkszeichen oder Walker-Murdoch-Symptom ist das Überkreuzen eines Fingers über dem kleinen Finger beim Greifen der Hand im Bereich des Handgelenks der anderen Hand.
• Der Metacarpalindex (radiologisches Zeichen) ist die durchschnittliche Länge des Mittelhandknochens geteilt durch die durchschnittliche Breite des Segments vom 2. bis zum 4. Mittelhandknochen, normalerweise 5,4–7,9 und bei SM mehr als 8,4.

Die Diagnose des Morfan-Syndroms basiert auf den internationalen Gent-Kriterien, die von einer Expertengruppe verabschiedet wurden. Der Algorithmus basiert auf der Identifizierung von Haupt- und Nebenkriterien, die den Schweregrad von Bindegewebsveränderungen in Organen und Systemen charakterisieren. Hauptkriterien weisen auf pathologisch signifikante Veränderungen im entsprechenden Organsystem hin, Nebenkriterien auf die Beteiligung eines bestimmten Systems an der Pathologie. Die Anforderungen für die Diagnose des Morfan-Syndroms variieren je nach erblichen Anamnesedaten.

Für den zu untersuchenden Patienten:

• Bei unbelasteter familiärer oder erblicher Vorbelastung wird das Marfan-Syndrom bei Vorliegen wichtiger Kriterien in mindestens zwei verschiedenen Organsystemen und Beteiligung eines dritten Systems festgestellt;
• Im Falle einer Mutation, von der bekannt ist, dass sie bei anderen das Morfan-Syndrom verursacht, ist ein Hauptkriterium in einem Organsystem und die Beteiligung eines zweiten Systems ausreichend.

Gent-Kriterien für die Diagnose des Marfan-Syndroms (De Raere A. et al., 1996)

Hauptkriterien (Zeichen)	Nebenkriterien (Zeichen)
Knochen und Skelett
Vier von acht:	Gewölbter Gaumen mit Zahnwölbung
Kielförmige Brustdeformität;	Mäßige Trichterbrust
Trichterbrustdeformität, die einen chirurgischen Eingriff erfordert;	Gelenkhypermobilität
Verhältnis von Ober- zu Unterkörpersegmenten <0,89 oder Verhältnis von Armspannweite zu Körperlänge >1,03;	Schädeldeformationen (Dolichozephalie, Hypoplasie der Jochbeine, Enophthalmose, nach unten geneigte Lidspalten, Retrognathie)
Positive Tests des Zeigefingers und des Handgelenks;
Skoliose >20' oder Spondylolisthesis;
Verminderte Fähigkeit, den Ellbogen auf 170* oder weniger zu strecken;
Mediale Verschiebung des Innenknöchels, die zu Plattfüßen führt;
Protrusion der Hüftgelenkspfanne in beliebigem Ausmaß (durch Röntgen bestätigt)
Veränderungen des Bewegungsapparates erfüllen das Hauptkriterium, wenn mindestens 4 der oben genannten 8 Hauptsymptome vorliegen. Eine Beteiligung des Bewegungsapparates liegt vor, wenn mindestens 2 Hauptsymptome oder 1 Hauptsymptom und 2 Nebensymptome vorliegen.
Visuelles System
Subluxation der Linse	Abnorm flache Hornhaut (basierend auf Keratometrie-Ergebnissen)
	Erhöhte axiale Länge des Augapfels (gemäß Ultraschallmessungen) bei Myopie
	Irishypoplasie oder Ziliarmuskelhypoplasie, die eine Miosis verursacht
Das visuelle System ist betroffen, wenn zwei Nebenkriterien erfüllt sind
Herz-Kreislauf-System
Dilatation der aufsteigenden Aorta mit oder ohne Regurgitation und Beteiligung zumindest der Valsalvaesinus; oder Dissektion der aufsteigenden Aorta	Mitralklappenprolaps Erweiterung des Pulmonalarterienstamms ohne valvuläre oder periphere Pulmonalstenose oder andere offensichtliche Ursache bei Patienten unter 40 Jahren Mitralklappenverkalkung bei Patienten unter 40 Jahren Dilatation oder Dissektion der thorakalen oder abdominalen Aorta bei Patienten unter 50 Jahren
Das Herz-Kreislauf-System ist betroffen, wenn 1 Hauptkriterium und 1 Nebenkriterium erfüllt sind
Atmungssystem
Keiner	Spontanpneumothorax oder
	Apikale Bullae durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs bestätigt
Das Lungensystem ist betroffen, wenn 1 Nebenkriterium erkannt wird
Leder
Keiner	Atrophische Striae, die nicht mit signifikanten Veränderungen des Körpergewichts, einer Schwangerschaft oder häufiger lokaler mechanischer Belastung verbunden sind
	Rezidivierende oder postoperative Hernien
Die Haut ist betroffen, wenn 1 Nebenkriterium erfüllt ist
Dura mater
Lumbosacrale Duralektasie, festgestellt durch CT oder MRT	Keiner
Familien- und Erbgeschichte
Das Vorhandensein von nahen Verwandten, die diese diagnostischen Kriterien unabhängig erfüllen	Keiner
Vorhandensein einer Mutation im FBN1-Gen
Vorhandensein von DNA-Markern von SM bei Verwandten
Engagement mit 1 Hauptkriterium

Bei Personen, die mit einem Patienten verwandt sind, bei dem das Marfan-Syndrom diagnostiziert wurde, ist ein Hauptkriterium in der Familienanamnese ausreichend, sowie ein Hauptkriterium in einem Organsystem und die Beteiligung eines anderen Systems.

In 15 % der Fälle tritt das Morfan-Syndrom sporadisch auf, die Eltern können Anzeichen ausgelöscht haben, die Inzidenz der Erkrankung steigt, wenn der Vater über 50 Jahre alt ist. In den Familien der Patienten treten häufig Magen-Darm-Erkrankungen, vegetative und vertebrogene Störungen sowie Augenerkrankungen auf. Bei Verdacht auf das Morfan-Syndrom ist eine augenärztliche Untersuchung zwingend erforderlich. Im Urin der Patienten wird ein erhöhter Gehalt an Oxyprolin und Glykosaminoglykanen festgestellt, diese Indikatoren sind unspezifisch und treten bei allen Erkrankungen des Bindegewebsstoffwechsels auf, während die Ausscheidung von Oxyprolin den Schweregrad der Erkrankung widerspiegelt. Die Aggregationsfunktion der Blutplättchen ist beeinträchtigt. Bei den meisten Patienten tritt ein Mitralklappenprolaps auf, beim Morfan-Syndrom werden häufiger als beim primären Mitralklappenprolaps eine Auslenkung, eine Vergrößerung der Klappen und Sehnenerkrankungen festgestellt.

Die Differentialdiagnose wird bei Erkrankungen mit marfanoidem Phänotyp durchgeführt. Neben dem Marfan-Syndrom identifizierten die Autoren der Gent-Kriterien auch Erbkrankheiten, die diesem phänotypisch ähnlich sind.

• Hereditäre kontrakturale Arachnodaktylie (OMIM 121050).
• Familiäres thorakales Aortenaneurysma (OMIM 607086).
• Hereditäre Aortendissektion (OMIM 132900).
• Hereditäre Ectopie lentis (OMIM 129600).
• Familiäres marfanoides Erscheinungsbild (OMIM 154750).
• MASS-Phänotyp (OMIM 604308).
• Hereditäres Mitralklappenprolaps-Syndrom (OMIM 157700).
• Stickler-Syndrom (hereditäre progressive Arthroophthalmopathie, OMIM 108300).
• Spritzen-Goldberg-Syndrom (Marfanoid-Syndrom mit Kraniosynostose, OMIM 182212).
• Homocystinurie (OMIM 236200).
• Ehlers-Danlos-Syndrom (kyphoskoliotischer Typ, OMIM 225400; Hypermobilitätstyp, OMIM 130020).
• Gelenkhypermobilitätssyndrom (OMIM 147900).

Alle diese erblichen Bindegewebserkrankungen weisen klinische Gemeinsamkeiten mit dem Morfan-Syndrom auf, weshalb die strikte Einhaltung der Diagnosekriterien so wichtig ist. Angesichts der Komplexität molekulargenetischer Untersuchungen bleibt die Diagnose des Morfan-Syndroms und der oben genannten Syndrome mit einer Reihe gemeinsamer phänotypischer Manifestationen zunächst eine klinische Aufgabe. Fehlen dem Patienten zwei Hauptkriterien in zwei Systemen und Anzeichen einer Beteiligung des dritten, kann die Diagnose Morfan-Syndrom nicht gestellt werden.

Zu den am häufigsten vorkommenden Syndromen, die dem Marfan-Syndrom ähneln, zählen das Marfan-ähnliche Erscheinungsbild, der MASS-Phänotyp, das Gelenkhypermobilitätssyndrom und das hereditäre Mitralklappenprolaps-Syndrom, die zur UCTD-Gruppe gehören.

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