Ursachen und Pathogenese des Panhypopituitarismus

Ein hormoneller Mangel des Hypothalamus-Adenohypophysen-Systems entsteht aufgrund von infektiösen, toxischen, vaskulären (z. B. bei systemischen Kollagenerkrankungen), traumatischen, tumorösen und allergischen (Autoimmun-)Läsionen der Hypophyse und/oder des Hypothalamus.

Ein ähnliches klinisches Syndrom tritt auch nach Bestrahlung und chirurgischer Hypophysektomie auf. Jede Infektion und Intoxikation kann zu Funktionsstörungen des Hypothalamus-Adenohypophysen-Systems führen. Tuberkulose, Malaria und Syphilis verursachten in der jüngeren Vergangenheit häufig destruktive Prozesse im Hypothalamus und der Hypophyse mit nachfolgender Entwicklung des Simmonds-Syndroms. Der Rückgang der Gesamtinzidenz dieser chronischen Infektionen hat ihren Anteil an der Entstehung einer Hypothalamus-Hypophysen-Insuffizienz verringert.

Der Erkrankung können Grippe, Enzephalitis, Typhus, Ruhr, eitrige Prozesse in verschiedenen Organen und Geweben mit thromboembolischen Komplikationen und Hypophysennekrose sowie ein Schädel-Hirn-Trauma mit intrazerebralen Blutungen im Hypothalamus oder in der Hypophyse mit Zystenbildung infolge der Hämatomresorption vorausgehen. Die Entwicklung eines Hypopituitarismus kann auf Pilzinfektionen, Hämochromatose, Sarkoidose, primären und metastasierten Tumoren beruhen.

Eine der häufigsten Ursachen der Erkrankung bei Frauen ist eine Abtreibung und insbesondere eine durch Eklampsie in den letzten Schwangerschaftsmonaten komplizierte Geburt, Sepsis, Thromboembolie, massiver (700-1000 ml) Blutverlust, der zu Durchblutungsstörungen der Hypophyse, Angiospasmen, Hypoxie und Nekrose führt. Wiederholte und häufige Schwangerschaften und Geburten können als Faktoren der funktionellen Belastung der Hypophyse zur Entwicklung eines Hypopituitarismus beitragen. In den letzten Jahren ist eine Hypothalamus-Hypophysen-Insuffizienz bei Frauen mit schwerer Toxikose in der zweiten Schwangerschaftshälfte in einigen Fällen mit der Entwicklung von Autoimmunprozessen (Autoaggression) verbunden. Ein Beweis dafür ist der Nachweis von Autoantikörpern gegen den Extrakt des Hypophysenvorderlappens.

Obwohl selten, können ischämische Veränderungen auch bei Männern nach Magen-Darm- und Nasenblutungen sowie infolge systematischer, langjähriger Spenden auftreten.

Bei einer Reihe von Patienten kann die Ursache des Hypopituitarismus nicht identifiziert werden (idiopathischer Hypopituitarismus).

Unabhängig von der Art des schädigenden Faktors und der Art des destruktiven Prozesses, der letztendlich zu Atrophie, Faltenbildung und Sklerose der Hypophyse führt, ist die pathogenetische Grundlage der Erkrankung bei allen klinischen Varianten der Hypothalamus-Hypophysen-Insuffizienz eine Abnahme oder vollständige Unterdrückung der Produktion adenohypophysärer tropischer Hormone. Dies führt zu einer sekundären Unterfunktion der Nebennieren, der Schilddrüse und der Geschlechtsdrüsen. In seltenen Fällen einer gleichzeitigen Beteiligung des Hinterlappens oder des Hypophysenstiels am pathologischen Prozess ist eine Abnahme des Vasopressinspiegels mit der Entwicklung eines Diabetes insipidus möglich. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine gleichzeitige Abnahme von ACTH und Kortikosteroiden, Antagonisten von Vasopressin in Bezug auf den Wasserhaushalt, die klinischen Manifestationen eines Vasopressinmangels ausgleichen und mildern kann. Bei Patienten mit Sheehan-Syndrom und ohne klinische Anzeichen eines Diabetes insipidus wird jedoch eine Abnahme seiner Aktivität als Reaktion auf die osmolare Belastung festgestellt. Vor dem Hintergrund einer Ersatztherapie mit Kortikosteroiden ist die Manifestation eines Diabetes insipidus möglich. Abhängig von der Lokalisation, dem Ausmaß und der Intensität des destruktiven Prozesses, gleichmäßig, vollständig (Panhypopituitarismus) oder partiell, ist bei erhaltener Produktion eines oder mehrerer Hormone ein Verlust oder eine Abnahme der Hormonproduktion in der Hypophyse möglich. Sehr selten, insbesondere beim Empty-Sella-Syndrom, kann eine isolierte Unterfunktion eines der tropischen Hormone vorliegen.

Eine verminderte Produktion von Wachstumshormonen und damit dessen universelle Wirkung auf die Proteinsynthese führt zu einer fortschreitenden Atrophie der glatten und Skelettmuskulatur sowie der inneren Organe (Splanchnomykose). Es wird angenommen, dass die Beteiligung hypothalamischer Kerne am pathologischen Prozess die Geschwindigkeit der Entwicklung und den Schweregrad der Erschöpfung bestimmt.

Ein Defekt der Prolaktinsynthese führt zu Agalaktie. Darüber hinaus kann ein posttraumatischer hypothalamischer Panhypopituitarismus mit Verlust des PHI und erhöhten Prolaktinspiegeln einhergehen. Hyperprolaktinämie und Hypopituitarismus werden bei malignen Prolaktinomen beobachtet.

Ein vorübergehender oder anhaltender Hypopituitarismus, ob partiell oder vollständig, kann die chirurgische oder Strahlenbehandlung von Hypophysen- und Hypothalamustumoren erschweren. Bei Patienten mit schwerer, fortschreitender diabetischer Retinopathie mit drohendem Sehverlust wird manchmal auch eine Hypophysektomie durchgeführt, um die Hormonproduktion der Inselrinde zu unterdrücken.

Pathologische Anatomie

Panhypopituitarismus entsteht, wenn mindestens 90–95 % des Hypophysengewebes geschädigt sind. Selten liegt eine Hypophysenaplasie aufgrund eines angeborenen Fehlens des Organs oder eines Defekts in der Rathke-Tasche vor. Manchmal fehlt nur der Vorderlappen der Drüse. Die angeborene Atrophie entsteht meist durch die Kompression der Hypophyse durch eine Zyste aus der Rathke-Tasche.

Eine akute Entzündung der Hypophyse (eitrige Hypophysitis) als Ursache eines Panhypopituitarismus tritt aufgrund einer Septikämie oder einer Infektion aus angrenzenden Bereichen auf. In diesen Fällen können sich Abszesse bilden, die die Hypophyse zerstören. Eine der seltenen Ursachen eines Panhypopituitarismus ist eine lymphatische Hypophysitis mit massiver lymphatischer Infiltration der Drüse und Ersatz von Hypophysengewebe durch lymphatisches Gewebe, die mit Autoimmunerkrankungen anderer endokriner Organe einhergehen kann.

Granulomatöse Läsionen der Hypophyse unterschiedlicher Ätiologie gehen häufig mit Hypopituitarismus aufgrund der Zerstörung von Hypophysengewebe einher. Die Tuberkulose dieses endokrinen Organs tritt während der Ausbreitung des Prozesses auf, und pathologische Veränderungen sind typisch für Tuberkulose jeglicher Lokalisation. Die Syphilis der Hypophyse entwickelt sich entweder als diffuser Vernarbungsprozess oder als gummöser Prozess, der Drüsengewebe zerstört.

Als mögliche Ursachen für einen Panhypopituitarismus gelten eine Hypothalamusinsuffizienz aufgrund einer syphilitischen Schädigung, Sarkoidose, Riesenzellgranulome, supraselläre Metastasen (Pinealgerminom und andere Tumoren).

Bei generalisierter Hämochromatose und Hämosiderose lagert sich Eisen in den Parenchymzellen des Hypothalamus und der Hypophyse ab. In der Folge kommt es zur Zerstörung dieser Zellen und zur Entwicklung einer Fibrose, meist im Hypophysenvorderlappen. Bei der Histiozytose finden sich häufig X-Xanthom-Ablagerungen und histiozytäre Zellinfiltrate in beiden Hypophysenlappen. Sie führen zur Zerstörung von Drüsenzellen.

Chronische Hypophyseninsuffizienz kann durch ein funktionell inaktives chromophobes Adenom der Hypophyse, intra- und extraselläre Zysten, Tumoren verursacht werden: Kraniopharyngeom, Gliom des Hypothalamus oder der Sehnervenkreuzung, supraselläres Meningeom, Angiom des Hypophysenstiels usw. In all diesen Fällen kann eine Thrombose der Pfortadergefäße die Hauptursache für die Zerstörung des Hypophysengewebes sein. Die Zerstörung des Infundibulums führt zur vollständigen Nekrose des Hypophysenvorderlappens. Die Ursache der Nekrose der Adenohypophyse beim Sheehan-Syndrom ist ein okklusiver Krampf der Arteriolen an der Stelle ihres Eintritts in den Vorderlappen; er dauert 2-3 Stunden, währenddessen tritt eine Nekrose der Hypophyse auf. Die Wiederaufnahme des Blutflusses durch die Gefäße des Infundibulums stellt die Zirkulation durch die durch Ischämie geschädigten Pfortadergefäße nicht wieder her. Das intravaskuläre Gerinnungssyndrom, das häufig mit postpartalen Blutungen einhergeht, führt zur Thrombose passiv gedehnter Gefäße und zur Nekrose eines erheblichen Teils der Hypophyse, hauptsächlich des zentralen Bereichs. An dieser Stelle bildet sich eine Narbe, die verkalkt und sogar verknöchert.

Das familiäre Hypopituitarismus-Syndrom, das mit einer vergrößerten Sella turcica und dem Syndrom der „leeren Sella turcica“ einhergeht, entsteht als Folge eines im Kindesalter vorhandenen Hypophysentumors, der sich im Laufe der Zeit spontan zurückgebildet hat, jedoch eine irreversible Kompression und Atrophie der Adenohypophyse verursacht hat.

Bei Menschen, die an Hypophysenversagen starben, finden sich 1-2 bis 10-12 % intaktes Hypophysengewebe. In der Neurohypophyse zeigen sich ausgeprägte subkapsuläre Atrophie und narbige Veränderungen. Im Hypothalamus (in den posterioren, supraoptischen und paraventrikulären Kernen) entwickeln sich mit der Zeit atrophische Veränderungen und in den subventrikulären Kernen neuronale Hypertrophie. In den inneren Organen (Herz, Leber, Milz, Nieren, Schilddrüse, Keimdrüsen und Nebennieren) treten atrophische Veränderungen auf, manchmal mit ausgeprägter Fibrose.