Etomidat

Etomidat ist ein carboxyliertes Imidazolderivat. Es besteht aus zwei Isomeren, wobei nur das 11(+)-Isomer der Wirkstoff ist. Wie Midazolam, das einen Imidazolring enthält, unterliegen die Wirkstoffe bei physiologischem pH-Wert einer intramolekularen Umlagerung, wodurch sich der Ring schließt und das Molekül fettlöslich wird. Aufgrund seiner Wasserunlöslichkeit und Instabilität in neutraler Lösung wird das Arzneimittel hauptsächlich als 2%ige Lösung mit 35 % Propylenglykol hergestellt. Im Gegensatz zu Natriumthiopental ist Etomidat chemisch kompatibel mit Muskelrelaxantien, Lidocain und vasoaktiven Arzneimitteln.

Etomidat: Platz in der Therapie

Etomidat wurde 1972 in die klinische Praxis eingeführt und erfreute sich aufgrund seiner günstigen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften rasch großer Beliebtheit bei Anästhesisten. Später führten häufige Nebenwirkungen zu Einschränkungen seiner Anwendung. In den letzten Jahren wurde das Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnis jedoch neu bewertet, und Etomidat findet aus folgenden Gründen wieder Anwendung:

• Etomidat bewirkt ein schnelles Einschlafen und hat nur minimale Auswirkungen auf die Hämodynamik
• die Wahrscheinlichkeit und Schwere von Nebenwirkungen erwiesen sich als übertrieben;
• eine sinnvolle Kombination mit anderen Arzneimitteln neutralisiert deren Nebenwirkungen;
• Durch die Einführung eines neuen Lösungsmittels (Fettemulsion) ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen zurückgegangen.

Derzeit wird es hauptsächlich verwendet, wenn bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, reaktiven Atemwegserkrankungen und intrakranieller Hypertonie eine schnelle Induktion und Intubation erforderlich ist.

Früher wurde Etomidat auch zur Aufrechterhaltung der Narkose eingesetzt. Aufgrund von Nebenwirkungen wird es heute nur noch bei kurzfristigen Eingriffen und diagnostischen Verfahren eingesetzt, bei denen die Geschwindigkeit des Aufwachens besonders wichtig ist. Die Erholungsrate der psychomotorischen Funktionen liegt nahe an der von Methohexital. Die Schlafdauer nach einmaliger Induktionsgabe ist linear dosisabhängig – jeweils 0,1 mg/kg des verabreichten Arzneimittels sorgen für etwa 100 Sekunden Schlaf. Obwohl es keine überzeugenden Daten für die antiischämischen Eigenschaften von Etomidat gibt, wird es häufig bei neurochirurgischen Gefäßeingriffen eingesetzt. Dabei wird auch seine Fähigkeit zur Senkung des erhöhten Hirndrucks berücksichtigt. Bei Patienten mit einem Trauma aufgrund von Alkohol- und/oder Drogenkonsum verursacht Etomidat keine hämodynamische Depression und erschwert die postoperative Beurteilung des psychischen Zustands nicht. Bei Anwendung während der Elektrokrampftherapie können Krämpfe länger anhalten als nach der Gabe anderer Hypnotika.

Die Sedierung durch kontinuierliche Etomidatinfusion ist derzeit zeitlich begrenzt. Bei Herzpatienten mit hämodynamischer Instabilität wird eine kurzfristige Sedierung bevorzugt.

Etomidat wird nicht zur Aufrechterhaltung einer Narkose oder längeren Sedierung empfohlen.

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Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Etomidat hat eine hypnotische Wirkung, die 6-mal stärker ist als die von Methohexital und 25-mal stärker als die von Natriumthiopental. Es hat keine analgetische Wirkung. Nach intravenöser Verabreichung einer Induktionsdosis des Arzneimittels tritt der Schlaf schnell ein (in einem Unterarm-Gehirn-Zyklus).

Auswirkungen auf die Hirndurchblutung

Etomidat hat eine vasokonstriktorische Wirkung auf die Hirngefäße und senkt MC (um ca. 30 %) und PMOa (um 45 %). Der anfänglich erhöhte intrakraniale Druck sinkt signifikant (bis zu 50 % nach Gabe hoher Dosen), nähert sich dem Normalwert und bleibt auch nach Intubation erhalten. Der Blutdruck ändert sich nicht, daher ändert sich auch der CPP nicht oder steigt nicht an. Die Reaktion der Gefäße auf den Kohlendioxidspiegel bleibt erhalten. Die Induktionsdosis von Etomidat senkt den Augeninnendruck (um 30–60 %) während der hypnotischen Wirkung des Arzneimittels.

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Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Der minimale Einfluss von Etomidat auf den Blutkreislauf ist sein Hauptvorteil gegenüber anderen Induktionsmitteln. Die wichtigsten hämodynamischen Parameter bleiben bei konventionellen Induktionsdosen (0,2–0,4 mg/kg) in nicht-kardialen Operationen bei Herzpatienten unverändert. Bei hohen Dosen und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit sind die hämodynamischen Veränderungen minimal. Der Blutdruck kann aufgrund der Abnahme des totalen peripheren Gefäßwiderstands um 15 % sinken. Die Auswirkungen auf die Kontraktilität und die Reizleitungsfunktion sind unbedeutend. Bei Patienten mit Mitral- oder Aortenklappenerkrankungen sinkt der Blutdruck um etwa 20 %, und es kann zu Tachykardie kommen. Bei geriatrischen Patienten führt die Induktion mit Etomidat sowie dessen Erhaltungsinfusion zu einer 50-prozentigen Abnahme des Blutflusses und des Sauerstoffverbrauchs im Myokard.

Die hämodynamische Stabilität wird teilweise durch die schwache Stimulation des sympathischen Nervensystems und der Barorezeptoren durch Etomidat bestimmt. Aufgrund der fehlenden analgetischen Eigenschaften des Arzneimittels wird die sympathische Reaktion auf Laryngoskopie und Trachealintubation durch die Etomidat-Induktion nicht verhindert.

Auswirkungen auf die Atemwege

Die Wirkung von Etomidat auf die Atmung ist deutlich schwächer als bei Barbituraten. Es kommt zu einer kurzen (3–5 min) Hyperventilation aufgrund von Tachypnoe. Gelegentlich kommt es zu einer kurzen Apnoe, insbesondere bei schneller Gabe des Arzneimittels. In diesem Fall steigt der PaCO2 leicht an, der PaO2 bleibt jedoch unverändert. Die Wahrscheinlichkeit einer Apnoe steigt nach Prämedikation und Koinduktion signifikant an.

Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und die Nieren

Etomidat beeinträchtigt auch nach wiederholter Gabe die Leber- und Nierenfunktion nicht.

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Auswirkungen auf die endokrine Reaktion

Die in den 1980er Jahren veröffentlichten Daten zur Fähigkeit von Etomidat, die Steroidsynthese zu hemmen, dienten als Hauptgrund für die Skepsis gegenüber der Anwendung dieses Arzneimittels. Spätere Vergleichsstudien führten jedoch zu dem Schluss, dass:

• nach der Induktion mit Etomidat ist die Unterdrückung der Nebennierenrinde ein relativ kurzlebiges Phänomen;
• Es liegen keine überzeugenden Hinweise auf negative klinische Folgen im Zusammenhang mit der Etomidat-Induktion vor.
• Im Hinblick auf das Auftreten infektiöser Komplikationen, Herzinfarkte und hämodynamischer Störungen kann Etomidat bei schweren traumatischen Operationen sicher eingesetzt werden.

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Auswirkungen auf die neuromuskuläre Übertragung

Es gibt Hinweise auf die Wirkung von Etomidat auf die neuromuskuläre Blockade, die durch nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien verursacht wird.

Insbesondere wird die Wirkung von Pancuronium verringert, während die von Rocuronium verstärkt wird.

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Pharmakokinetik

Etomidat wird ausschließlich intravenös verabreicht und verteilt sich anschließend rasch im Körper. Die Bindung an 75 % der Plasmaproteine ist signifikant. Die Lipidlöslichkeit des Arzneimittels ist mäßig; bei physiologischem Blut-pH-Wert weist das Arzneimittel einen geringen Ionisierungsgrad auf. Das Verteilungsvolumen im Steady State ist groß und liegt zwischen 2,5 und 4,5 l/kg. Die Kinetik von Etomidat lässt sich am besten durch ein Drei-Sektoren-Modell beschreiben. In der initialen Verteilungsphase beträgt T1/2 etwa 2,7 min, in der Umverteilungsphase 29 min und in der Eliminationsphase 2,9–3,5 h. Etomidat wird in der Leber hauptsächlich durch Esterasehydrolyse zur entsprechenden Carbonsäure (dem wichtigsten inaktiven Metaboliten) sowie durch N-Dealkylierung metabolisiert. Hypothermie und verminderte Leberdurchblutung können den Metabolismus von Etomidat deutlich verlangsamen.

Aufgrund des intensiven Stoffwechsels ist die hepatische Clearance recht hoch (18–25 ml/min/kg). Die Gesamtclearance von Etomidat ist etwa 5-mal höher als die von Natriumthiopental. Etwa 2–3% des Arzneimittels werden unverändert über die Nieren ausgeschieden, der Rest wird als Metabolit im Urin (85%) und in der Galle (10–13%) ausgeschieden.

Hypoproteinämie kann zu einem Anstieg der freien Etomidatfraktion im Blut und einer Verstärkung der pharmakologischen Wirkung führen. Bei Leberzirrhose verdoppelt sich Vdss, die Clearance bleibt jedoch unverändert, sodass sich T1/2beta etwa verdoppelt. Mit zunehmendem Alter nehmen Verteilungsvolumen und Clearance von Etomidat ab. Der Hauptmechanismus für das schnelle Abklingen der hypnotischen Wirkung von Etomidat ist dessen Umverteilung in andere, weniger gut durchblutete Gewebe. Daher beeinflusst eine Leberfunktionsstörung die Wirkungsdauer nicht signifikant. Die Akkumulation des Arzneimittels ist unbedeutend. Der intensive Metabolismus in Kombination mit den bereits genannten Eigenschaften von Etomidat ermöglicht die Gabe in wiederholten Dosen oder durch Langzeitinfusion.

Elektroenzephalographisches Bild

Das EEG während der Etomidatanästhesie ähnelt der Wirkung von Barbituraten. Der anfängliche Anstieg der Alphawellenamplitude wird durch Gammawellenaktivität ersetzt. Eine weitere Vertiefung der Anästhesie geht mit periodischen Unterdrückungsschüben einher. Im Gegensatz zu Natriumthiopental werden B-Wellen nicht aufgezeichnet. Etomidat bewirkt eine dosisabhängige Erhöhung der Latenz und eine Verringerung der Amplitude früher kortikaler Reaktionen auf Hörimpulse. Amplitude und Latenz der SSEP nehmen zu, was die Zuverlässigkeit ihrer Überwachung erhöht. Späte Hirnstammreaktionen verändern sich nicht. Die Amplitude der MEPs nimmt weniger stark ab als unter Propofol.

Etomidat erhöht die Anfallsaktivität im epileptischen Fokus und kann epileptische Anfälle auslösen. Es dient der topografischen Abklärung von Bereichen, die einer chirurgischen Entfernung unterzogen werden. Die hohe Frequenz myoklonischer Bewegungen bei der Anwendung von Etomidat ist nicht mit epileptiformer Aktivität verbunden. Es wird angenommen, dass die Ursache ein Ungleichgewicht der Hemmungs- und Erregungsprozesse in der thalamokortikalen Interaktion sowie die Beseitigung der unterdrückenden Wirkung tiefer subkortikaler Strukturen auf die extrapyramidale motorische Aktivität sein könnte.

Etomidat reduziert außerdem die Freisetzung von Glutamat und Dopamin in der ischämischen Zone. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren ist an ischämischen Hirnschäden beteiligt.

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Interaktion

Das Fehlen einer analgetischen Wirkung von Etomidat erfordert die kombinierte Anwendung mit anderen Arzneimitteln, vor allem mit Opioiden. Opioide neutralisieren einige der Nebenwirkungen von Etomidat (Schmerzen bei der Verabreichung, Myoklonus), aber Fentanylderivate verlangsamen die Elimination von Etomidat. BDs tragen außerdem dazu bei, die Wahrscheinlichkeit von Myoklonus zu verringern und erhöhen im Gegensatz zu Opioiden nicht das Risiko einer postoperativen Venenverengung (PONV). Es ist möglich, die Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln in Kombination mit Etomidat zu verstärken.

Die kombinierte Anwendung von Etomidat mit Ketamin durch Titration der Dosis reduziert Schwankungen von Blutdruck, Herzfrequenz und Koronarperfusionsdruck bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Die kombinierte Anwendung mit anderen intravenösen oder Inhalationsanästhetika, Opioiden, Neuroleptika und Tranquilizern verändert den zeitlichen Verlauf der Genesung. Vor dem Hintergrund des Alkoholkonsums wird die Wirkung von Etomidat verstärkt.

Besondere Reaktionen

Schmerzen beim Einführen

40–80 % der Patienten verspüren Schmerzen, wenn Etomidat in Propylenglykol gelöst verabreicht wird (vergleichbar mit Diazepam). Nach 48–72 Stunden kann sich eine oberflächliche Thrombophlebitis entwickeln. Wie bei anderen Sedativa und Hypnotika (Diazepam, Propofol) wird die Wahrscheinlichkeit von Schmerzen durch die Verwendung größerer Venen und die vorläufige Gabe kleiner Dosen Lidocain (20–40 mg) oder Opioide verringert. Die versehentliche intraarterielle Gabe von Etomidat geht nicht mit lokalen oder vaskulären Schäden einher.

Anzeichen von Unruhe und Myoklonus

Die Anwendung von Etomidat geht mit dem Auftreten von Muskelbewegungen während der Narkoseeinleitung einher, deren Häufigkeit stark variiert (von 0 bis 70 %). Das Auftreten von Myoklonien wird durch Prämedikation, einschließlich BD oder Opioiden (einschließlich Tramadol), wirksam verhindert. Prämedikation reduziert zudem die Wahrscheinlichkeit von psychomotorischer Agitation und postoperativem Delir, die bei der Anwendung von Etomidat häufiger (bis zu 80 %) auftreten als nach der Gabe anderer intravenöser Hypnotika. Die Häufigkeit von Myoklonien, Schmerzen während der Verabreichung und Thrombophlebitis wird durch die Infusionstechnik der Etomidat-Gabe reduziert. Husten und Schluckauf treten bei etwa 0–10 % der Patienten auf.

Unter Propofol treten Myoklonien seltener auf als unter Etomidat oder Methohexital, jedoch häufiger als nach Natriumthiopental. Sie werden kurzzeitig während der Narkoseeinleitung oder während der Narkoseerhaltung vor dem Hintergrund einer erhaltenen Spontanatmung beobachtet. Erregung wird selten beobachtet.

Atemdepression

Etomidat verursacht selten Apnoe und hemmt leicht die Belüftung und den Gasaustausch.

Apnoe tritt unter Natriumoxybat auf, wenn das Stadium des chirurgischen Schlafs erreicht ist (LS-Dosis 250–300 mg/kg). Aufgrund des langsamen Erwachens nach kurzfristigen Eingriffen ist es notwendig, die Durchgängigkeit der Atemwege und eine zusätzliche mechanische Beatmung aufrechtzuerhalten.

Hämodynamische Veränderungen

Etomidat hat wenig Einfluss auf die hämodynamischen Parameter.

Allergische Reaktionen

Bei der Anwendung von Etomidat sind allergische Reaktionen selten und beschränken sich auf Hautausschläge. Das Medikament verursacht weder bei Gesunden noch bei Patienten mit reaktiven Atemwegserkrankungen eine Histaminfreisetzung. Die Häufigkeit von Husten und Schluckauf ist vergleichbar mit der bei Methohexital-Induktion.

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Postoperatives Übelkeits- und Erbrechenssyndrom

Traditionell galt Etomidat als ein Medikament, das häufig das PONV-Syndrom verursacht. Früheren Studien zufolge lag die Inzidenz dieses Syndroms bei 30–40 %, was doppelt so hoch ist wie nach der Einnahme von Barbituraten. Die kombinierte Anwendung mit Opioiden erhöhte lediglich die Wahrscheinlichkeit von PONV. Neuere Studien lassen jedoch Zweifel an der hohen Emetogenität von Etomidat aufkommen.

Erwachensreaktionen

Bei einer Etomidatanästhesie erfolgt das Erwachen am schnellsten, mit klarer Orientierung, deutlicher Wiederherstellung des Bewusstseins und der mentalen Funktionen. In seltenen Fällen sind Unruhe, neurologische und psychische Störungen sowie Asthenie möglich.

Andere Effekte

Die Langzeitinfusion hoher Dosen von Etomidat kann aufgrund des Lösungsmittels Propylenglykol zu einem hyperosmolaren Zustand führen (die Osmolarität des Arzneimittels beträgt 4640–4800 mOsm/l). Dieser unerwünschte Effekt ist bei der neuen Darreichungsform von Etomidat (in Russland noch nicht zugelassen), die auf Basis mittelkettiger Triglyceride hergestellt wird, deutlich weniger ausgeprägt, wodurch die Osmolarität des Arzneimittels auf 390 mOsm/l gesunken ist.

Vorsichtsmaßnahmen

Folgende Faktoren müssen berücksichtigt werden:

• Alter. Die Wirkdauer von Etomidat kann mit zunehmendem Alter leicht zunehmen. Bei Kindern und älteren Patienten sollte die Induktionsdosis von Etomidat 0,2 mg/kg nicht überschreiten.
• Dauer der Intervention. Bei längerer Anwendung von Etomidat sind eine Hemmung der Steroidogenese in den Nebennieren, Hypotonie, Elektrolytstörungen und Oligurie möglich;
• begleitende Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei Patienten mit Hypovolämie und der Einführung hoher Induktionsdosen von Etomidat (0,45 mg/kg) kann der Blutdruckabfall signifikant sein und mit einer Abnahme des Herzzeitvolumens einhergehen. Für die Kardioversion ist Etomidat aus hämodynamischer Stabilität vorzuziehen, kann jedoch die Beurteilung des Elektrokardiogramms (EKG) bei Myoklonus erschweren;
• Begleiterkrankungen der Atemwege haben keinen signifikanten Einfluss auf das Dosierungsschema von Etomidat;
• begleitende Lebererkrankungen. Bei Leberzirrhose nimmt das Verteilungsvolumen von Etomidat zu, die Clearance ändert sich jedoch nicht, sodass die Halbwertszeit (T1/2) signifikant erhöht sein kann.
• Erkrankungen, die mit Hypoalbuminämie einhergehen, sind die Ursache für eine verstärkte Wirkung von Etomidat. GHB kann indirekt die Diurese steigern;
• Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Etomidat für den Fötus vor. Vereinzelte Hinweise weisen auf Kontraindikationen während der Schwangerschaft und Stillzeit hin. Die Anwendung zur Schmerzlinderung während der Wehen ist aufgrund der fehlenden analgetischen Wirkung ungeeignet.
• intrakraniale Pathologie. Etomidat sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.
• Anästhesie im ambulanten Bereich. Trotz hervorragender pharmakokinetischer Eigenschaften ist die breite Anwendung von Etomidat im ambulanten Bereich durch die hohe Häufigkeit von Erregungsreaktionen begrenzt. Die kombinierte Anwendung von Opioiden und BD verlängert die Erholungsphase. Dies beraubt Etomidat seiner Vorteile bei der Anwendung in Tageskliniken.

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