Gebärmutterhalskrebs

Gebärmutterhalskrebs ist bei normalem Epithel extrem selten. Dysplasie und/oder präinvasiver Krebs sind häufige Vorstufen dieser Erkrankung. Gebärmutterhalskrebs ist die dritthäufigste Krebserkrankung bei Frauen weltweit und bleibt die häufigste Todesursache bei Frauen in Entwicklungsländern.

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Epidemiologie

Die Zahl der Todesfälle durch Gebärmutterhalskrebs geht jedes Jahr zurück, doch in den Entwicklungsländern sterben immer noch jährlich 46.000 Frauen im Alter zwischen 15 und 49 Jahren und etwa 109.000 Frauen im Alter von 50 Jahren oder älter an dieser Krankheit.

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Ursachen Gebärmutterhalskrebs

Das humane Papillomavirus (HPV) ist die häufigste Ursache für Gebärmutterhalskrebs.

HPV ist eine heterogene Gruppe von Viren mit geschlossener doppelsträngiger DNA. Das virale Genom wird von sechs Proteinen (E1, E2, E3, E4, E6 und E7) kodiert, die als regulatorische Proteine fungieren, sowie von zwei kürzlich entdeckten Proteinen (L1 und L2), die das virale Kapsid bilden.

Derzeit sind etwa 115 verschiedene HPV-Genotypen bekannt. Mehr als 90 % aller Gebärmutterhalskrebsfälle weltweit werden durch acht HPV-Typen verursacht: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 und 58. Drei Typen – 16, 18 und 45 – verursachen 94 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs.

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Risikofaktoren

• Art und Dauer der Papillomavirus-Infektion.
• Geschwächtes Immunsystem (z. B. schlechte Ernährung, Immunsuppression und HIV-Infektion).
• Umweltfaktoren (z. B. Rauchen und Vitaminmangel).
• Schlechter Zugang zu Routineuntersuchungen.
• Frühes Alter beim ersten Geschlechtsverkehr und große Anzahl Sexualpartner.

Genetische Veranlagung

Genetische Veränderungen in mehreren Genklassen werden mit Gebärmutterhalskrebs in Verbindung gebracht. Der Tumornekrosefaktor (TNF) ist an der Einleitung der zellulären Apoptose beteiligt, und die Gene TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 und TNF G-308A werden mit einer höheren Inzidenz in Verbindung gebracht. Polymorphismus des TP53-Gens ist mit einer erhöhten Inzidenz von HPV-Infektionen verbunden, die häufig zu Gebärmutterhalskrebs führen.

Das Chemokinrezeptor-2-Gen (CCR2) auf Chromosom 3p21 und das Fas-Gen auf Chromosom 10q24.1 können ebenfalls die genetische Anfälligkeit für Gebärmutterhalskrebs beeinflussen, möglicherweise durch eine Beeinträchtigung der Immunantwort auf HPV.

Das Casp8-Gen (auch bekannt als FLICE oder MCH5) weist einen Polymorphismus in der Promotorregion auf, der mit einem verringerten Risiko für Gebärmutterhalskrebs verbunden ist.

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Symptome Gebärmutterhalskrebs

Die häufigsten Symptome von Gebärmutterhalskrebs sind:

• Abnorme vaginale Blutungen.
• Vaginale Beschwerden.
• Unangenehmer Geruch und Ausfluss aus der Vagina.
• Störung beim Wasserlassen.

Präinvasiver Gebärmutterhalskrebs (Ca in situ) ist eine Erkrankung des Gebärmutterhalsepithels, in dessen gesamter Dicke histologische Anzeichen von Krebs, Verlust der Schichtung und Polarität vorliegen, jedoch keine Invasion in das darunterliegende Stroma stattfindet. Ca in situ befindet sich in einem Zustand dynamischen Gleichgewichts, es handelt sich um „kompensierten“ Krebs.

Die vorherrschende Lokalisation von präinvasivem Krebs ist die Grenze zwischen dem geschichteten Plattenepithel und dem Zylinderepithel (bei jungen Frauen - der Bereich des äußeren Muttermundes, prä- und postmenopausal - der Gebärmutterhalskanal). Abhängig von den strukturellen Merkmalen der Zellen werden zwei Formen von Krebs in situ unterschieden - differenziert und undifferenziert. Bei der differenzierten Form des Krebses haben die Zellen die Fähigkeit zu reifen, für die undifferenzierte Form ist das Fehlen von Anzeichen einer Schichtung in der Epithelschicht charakteristisch.

Die Symptome eines präinvasiven Gebärmutterhalskrebses weisen keine spezifischen Anzeichen auf. In einigen Fällen werden Schmerzen im Unterbauch, Leukorrhoe und blutiger Ausfluss aus dem Genitaltrakt festgestellt.

Mikroinvasiver Gebärmutterhalskrebs ist eine relativ kompensierte und wenig aggressive Tumorform, die eine Zwischenstellung zwischen intraepithelialem und invasivem Krebs einnimmt.

Mikrokarzinome sind wie Krebs in situ eine präklinische Form eines bösartigen Prozesses und weisen daher keine spezifischen klinischen Anzeichen auf.

Die Hauptsymptome von invasivem Krebs sind Schmerzen, Blutungen und Weißfluss. Die Schmerzen sind im Kreuzbein, in der Lendengegend, im Rektum und im Unterbauch lokalisiert. Bei ausgedehntem Gebärmutterhalskrebs mit Schädigung des parametrialen Gewebes und der Beckenlymphknoten können die Schmerzen bis in den Oberschenkel ausstrahlen.

Blutungen aus dem Genitaltrakt entstehen durch Schäden an leicht verletzbaren kleinen Gefäßen des Tumors (beim Schwitzen, Stuhlgang, Gewichtheben, vaginalen Untersuchungen)

Der Ausfluss ist seröser oder blutiger Natur und weist häufig einen unangenehmen Geruch auf. Das Auftreten des Ausflusses wird durch die Öffnung der Lymphgefäße während der Auflösung des Tumors verursacht.

Wenn sich der Krebs auf die Blase ausbreitet, kommt es zu häufigem Harndrang und häufigem Wasserlassen. Eine Kompression des Harnleiters führt zur Bildung von Hydro- und Pyonephrose und in der Folge zur Entwicklung einer Urämie. Ist der Enddarm vom Tumor betroffen, kommt es zu Verstopfung, Schleim und Blut im Stuhl und es bilden sich vaginal-rektale Fisteln.

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Bühnen

• Stadium 0 – präinvasiver Krebs (Ca in situ).
• Stadium 1a – der Tumor ist auf den Gebärmutterhals beschränkt und die Invasion in das Stroma beträgt nicht mehr als 3 mm (der Tumordurchmesser sollte 1 cm nicht überschreiten) – mikroinvasiver Krebs
• Stadium 1b – der Tumor ist auf den Gebärmutterhals beschränkt und dringt mehr als 3 mm in den Gebärmutterhals ein.
• Stadium 2a – Der Krebs dringt in die Vagina ein, ohne sich auf das untere Drittel auszudehnen, und/oder breitet sich auf den Gebärmutterkörper aus.
• Stadium 2b – Krebs infiltriert das Parametrium auf einer oder beiden Seiten, ohne sich auf die Beckenwand auszudehnen
• Stadium 3a – Krebs befällt das untere Drittel der Vagina und/oder es gibt Metastasen in den Gebärmutteranhängen, regionale Metastasen fehlen
• Stadium 3b – der Krebs dringt ein- oder beidseitig in das Parametrium bis zur Beckenwand ein und/oder es liegen regionale Metastasen in den Beckenlymphknoten vor und/oder es liegt eine Hydronephrose und eine Niereninsuffizienz aufgrund einer Harnleiterstenose vor.
• Stadium IVa – Der Krebs hat sich auf die Blase und/oder den Mastdarm ausgebreitet
• Stadium IVb – Fernmetastasen außerhalb des Beckens werden festgestellt

Internationale Klassifikation des Gebärmutterhalskrebses nach dem TNM-System (1989)

T - Tumorzustand

• Tis - Carcinoma in situ
• T1 – Gebärmutterhalskrebs, der auf die Gebärmutter beschränkt ist
  • T1a – Krebs wird nur mikroskopisch diagnostiziert
    • T1a1 – minimale Stromainvasion
    • T1a2 – Tiefe < 5 mm, horizontal < 7 mm
  • T1b – der Tumor ist größer als T1a2
• T2 – Ausbreitung auf die Gebärmutter, jedoch nicht auf die Beckenwände oder das untere Drittel der Vagina
  • T2a - ohne Schädigung des Parametriums
  • T2b – mit Parametriumschädigung
• T3 – das untere Drittel der Vagina ist betroffen oder breitet sich auf die Beckenwand aus, Hydronephrose
  • T3a – das untere Drittel der Vagina ist betroffen
  • T3b – Ausbreitung auf die Beckenwand (Hydronephrose)
• T4 - die Schleimhaut der Blase, des Rektums ist betroffen und breitet sich über das Becken hinaus aus

N - Regionale Lymphknoten

• NX - unzureichende Daten zur Beurteilung des Zustands der regionalen Lymphknoten
• N0 - keine Anzeichen einer Metastasierung der regionalen Lymphknoten
• N1 - Metastasen in regionalen Lymphknoten

M - Fernmetastasen

• Mx - unzureichende Daten zur Bestimmung von Fernmetastasen
• M0 – keine Anzeichen von Metastasen
• M1 - es gibt isolierte Metastasen

Diagnose Gebärmutterhalskrebs

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Diagnose von präinvasivem Gebärmutterhalskrebs

Die wichtigsten Methoden zur Diagnose von präinvasivem Krebs sind Kolposkopie sowie zytologische und histologische Untersuchungen.

• Kolposkopie. Präinvasiver Krebs ist durch Veränderungen gekennzeichnet, die atypischem Epithel und atypischen Gefäßen entsprechen.
• Zytologische Untersuchung. Beim Carcinoma in situ zeigen sich Anzeichen einer schweren Dysplasie und einer lymphatischen Infiltration mit atypischen Plattenepithelzellen.
• Durch histologische Untersuchungen kann atypisches Epithel nachgewiesen werden, ohne die Integrität der Basalmembran zu beschädigen, und so eine definitive Diagnose gestellt werden.

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Diagnose von mikroinvasivem Gebärmutterhalskrebs

• Kolposkopie. Veränderungen im vaginalen Teil des Gebärmutterhalses werden in Form von atypischem Epithel beobachtet.
• Zytologische Untersuchung. Beim Mikrokarzinom werden Anzeichen einer ausgeprägten Dysplasie und Atynie des Zellhintergrunds diagnostiziert.
• Histologische Untersuchung. Die Untersuchung von Mikropräparaten zeigt eine Verletzung der Integrität der Basalmembran, das Eindringen einzelner Tumorzellen und ihrer Gruppen in die darunter liegenden Schichten; die Invasion bösartiger Elemente überschreitet 3 mm nicht.

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Diagnose von invasivem Gebärmutterhalskrebs

Untersuchung des Gebärmutterhalses im Spiegel. Die Untersuchung der Patientinnen beginnt mit der Untersuchung des Gebärmutterhalses im Spiegel. Um eine Verletzung des tumorbefallenen Organs zu vermeiden, wird der Gebärmutterhals mit einem löffelförmigen Spiegel und einem Heber freigelegt. Bei einer exophytischen Krebsform finden sich rötliche, klumpige Gebilde mit grauen Nekrosebereichen.

Die endophytische Form ist gekennzeichnet durch eine Vergrößerung und Verdickung des Gebärmutterhalses sowie Ulzerationen im Bereich des äußeren Muttermundes.

Kolposkopie. Bei der exophytischen Form des Krebses werden gelb-rote Formationen mit klar konturierten peripheren Gefäßen in Korkenzieherform sichtbar. Bei der endophytischen Form wird der Tumor als Krater mit unebenen Rändern und einem warzigen Boden definiert, der mit nekrotischen Massen bedeckt ist.

Der Schiller-Test ist nicht spezifisch für die Diagnose von Gebärmutterhalskrebs, da er lediglich eine Unterscheidung zwischen normalen und krankhaft veränderten Bereichen des vaginalen Anteils des Gebärmutterhalses ermöglicht.

Die Kolpomikroskopie hilft, den Polymorphismus von Zellen und ihren Kernen mit einer ungeordneten Anordnung zellulärer Elemente festzustellen. Die zytologische Untersuchung zeigt eine große Anzahl atypischer Zellen.

Die histologische Untersuchung der Zervixbiopsie ist für die Diagnose maligner Prozesse von entscheidender Bedeutung. Die Genauigkeit der pathomorphologischen Untersuchung hängt von der Methode der Materialgewinnung ab. Daher sollte die Biopsie gezielt unter kolposkopischer Kontrolle durchgeführt werden.

Metastasen bei Gebärmutterhalskrebs und ihre Diagnostik. Gebärmutterhalskrebs metastasiert hauptsächlich über das Lymphsystem; im Endstadium der Erkrankung kann sich der lymphatische Ausbreitungsweg mit dem hämatogenen Weg kombinieren. Chromolymphographie, Ausscheidungsurographie, Rektoskopie, Computertomographie und NMR-Spektroskopie werden zur Erkennung von Gebärmutterhalskrebsmetastasen eingesetzt.

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Behandlung Gebärmutterhalskrebs

Die Behandlung von Gebärmutterhalskrebs variiert je nach Stadium der Erkrankung:

• Stadium 0: Carcinoma in situ (Stadium 0) – lokale Behandlung, Laserablation, Kryochirurgie, Exzision des pathologischen Bereichs; die chirurgische Entfernung des pathologischen Bereichs wird bevorzugt.
• Stadium IA1: Die bevorzugte Behandlung für Stadium IA1 ist eine Operation: totale Hysterektomie, radikale Hysterektomie und Konisation.
• Stadium IA2, IB, IIA: Kombinierte externe Strahlenbrachytherapie und radikale Hysterektomie mit pelviner Lymphadenektomie für Patienten mit Stadium IB oder IIA; radikale vaginale Tracheektomie mit pelviner Lymphknotendissektion.
• Stadium IIB, III oder IVA: Chemotherapie mit Cisplatin und Bestrahlung.
• Stadium IVB und wiederkehrender Krebs: Palliative personalisierte Therapie; Strahlentherapie wird verwendet, um Blutungen zu stoppen und Schmerzen zu lindern; systemische Chemotherapie wird bei mehreren Metastasen verwendet.

Behandlung von präinvasivem Gebärmutterhalskrebs

Die Methode der Wahl bei der Behandlung von Patientinnen mit präinvasivem Gebärmutterhalskrebs ist die Konus-Elektroexzision. Indikationen für einen radikalen chirurgischen Eingriff – die Exstirpation der Gebärmutter – sind:

1. Alter über 50 Jahre;
2. vorherrschende Lokalisation des Tumors im Gebärmutterhalskanal;
3. häufige anaplastische Variante mit Einwachsen in Drüsen;
4. Fehlen tumorzellfreier Bereiche in der bei der vorherigen Konisation entnommenen Probe;
5. Unmöglichkeit, eine weite Exzision durchzuführen;
6. Kombination von präinvasivem Krebs mit anderen Erkrankungen der Geschlechtsorgane, die einen chirurgischen Eingriff erfordern;
7. Tumorrezidiv.

Bei Kontraindikationen für eine chirurgische Behandlung wird eine intrakavitäre Gammabestrahlung durchgeführt.

Behandlung von mikroinvasivem Gebärmutterhalskrebs

Die Methode der Wahl bei der Behandlung von Mikrokarzinomen ist die extrafasziale Exstirpation der Gebärmutter, bei Kontraindikationen für einen chirurgischen Eingriff - intrakavitäre Uterustherapie. Die breite Konisation zur Behandlung von präinvasivem Krebs wird für eine Kombination von Indikationen verwendet:

1. Alter unter 40 Jahren;
2. frühe Stromainvasion (bis zu 1 mm);
3. Fehlen von Tumorzellen in den distalen Bereichen der Biopsie;
4. hochdifferenzierte, auf den Ektozervix beschränkte Krebsform;
5. die Möglichkeit einer dynamischen, klinischen, zytologischen und kolposkopischen Kontrolle.

Behandlung von invasivem Gebärmutterhalskrebs

• Stadium 1b – kombinierte Behandlung in zwei Varianten: Fern- oder intrakavitäre Bestrahlung mit anschließender erweiterter Uterusexstirpation mit Anhängseln oder erweiterte Uterusexstirpation mit anschließender Ferngammatherapie. Bei Kontraindikationen für einen chirurgischen Eingriff – kombinierte Strahlentherapie (Fern- und intrakavitäre Bestrahlung).
• Stadium 2 – in den meisten Fällen wird eine kombinierte Bestrahlungsmethode verwendet; eine chirurgische Behandlung ist bei Patienten angezeigt, bei denen eine vollständige Strahlentherapie nicht möglich ist und der Grad der lokalen Ausbreitung des Tumors einen radikalen chirurgischen Eingriff zulässt.
• Stufe 3 – Strahlentherapie in Kombination mit einer allgemeinen Stärkungs- und Entgiftungsbehandlung.
• Stadium 4 – symptomatische Behandlung.

Im August 2014 erteilte die FDA die Zulassung für Bevacizumab (Avastin) zur Behandlung von fortgeschrittenem (metastasiertem) Gebärmutterhalskrebs. Das Medikament ist für die Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan zugelassen.

Verhütung

1. Systematische, wissenschaftlich fundierte Propaganda unter Frauen über die Notwendigkeit regelmäßiger medizinischer Untersuchungen zur Erkennung früher Tumorstadien.
2. Vorsorgeuntersuchungen für Frauen ab dem 30. Lebensjahr, einschließlich zytologischer Untersuchungen von Vaginalabstrichen.
3. Ärztliche Untersuchung von Frauen mit Vorerkrankungen des Gebärmutterhalses.

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Prognose

Die Prognose für Gebärmutterhalskrebs ist individuell und hängt von der morphologischen Struktur des Tumors und dem Ausbreitungsstadium des bösartigen Prozesses ab. Bei entsprechenden Behandlungsmaßnahmen beträgt das Fünfjahresüberleben von Patienten mit Mikrokarzinom 80–90 %, bei Gebärmutterhalskrebs im Stadium I 75–80 %, im Stadium II 60 % und im Stadium III 35–40 %.

Behandlung von Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft. Bei der Wahl der Behandlungstaktik für schwangere Frauen mit Gebärmutterhalskrebs wird berücksichtigt, dass eine Schwangerschaft das Wachstum bösartiger Zellen stimuliert.

Der Nachweis eines präinvasiven Krebses im ersten Trimenon der Schwangerschaft ist eine Indikation für dessen Abbruch mit obligatorischer Kürettage des Gebärmutterhalskanals und anschließender Konisation des Gebärmutterhalses; im zweiten und dritten Trimenon kann die Schwangerschaft mit dynamischer kolposkopischer und zytologischer Kontrolle bis zum Geburtstermin aufrechterhalten werden.

Bei Krebs im Stadium Ib und II wird im ersten und zweiten Trimester eine erweiterte Exstirpation der Gebärmutter mit Anhängseln durchgeführt, gefolgt von einer Strahlentherapie; im dritten Trimester der Schwangerschaft geht der Behandlung von Gebärmutterhalskrebs ein Kaiserschnitt voraus.

Bei Patientinnen mit Krebs im Stadium III wird im ersten und zweiten Trimester ein Schwangerschaftsabbruch oder eine Gebärmutteramputation mit anschließender Strahlentherapie durchgeführt; im dritten Schwangerschaftstrimester erfolgt ein Kaiserschnitt, eine Gebärmutteramputation und eine kombinierte Strahlentherapie.

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