Glucocorticoide

In der klinischen Praxis werden natürliche Glukokortikoide verwendet – Cortison und Hydrocortison sowie deren synthetische und halbsynthetische Derivate. Abhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Fluor- oder Chlorionen in der Struktur des Arzneimittels werden Glukokortikoide in nicht halogenierte (Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon) und halogenierte Verbindungen (Triamcinolon, Dexamethason und Betamethason) unterteilt.

Natürliche Glukokortikoide haben eine mineralokortikoide Wirkung, die jedoch schwächer ist als die von echten Mineralokortikoiden. Nichthalogenierte halbsynthetische Glukokortikoide haben ebenfalls mineralokortikoide Wirkungen, deren Schweregrad wiederum geringer ist als die Wirkung von natürlichen Glukokortikoiden. Halogenierte Arzneimittel haben praktisch keine mineralokortikoide Wirkung.

Gezielte Veränderungen der Struktur natürlicher Glukokortikoide führten zu einer Erhöhung der Glukokortikoidaktivität und einer Verringerung der Mineralokortikoidaktivität. Derzeit weisen halogenierte Metazone (Beclomethason, Dexamethason, Mometason) die stärkste Glukokortikoidaktivität auf. Die Kombination von GCS mit verschiedenen Estern (Succinaten und Phosphaten) verleiht dem Arzneimittel Löslichkeit und ermöglicht die parenterale Verabreichung. Der Depoteffekt wird durch eine wasserunlösliche Kristallsuspension erreicht. Diese Glukokortikoide weisen eine reduzierte Absorption auf und eignen sich zur lokalen Anwendung.

In der Anästhesie und Reanimationspraxis werden wasserlösliche Glukokortikoide zur intravenösen Verabreichung verwendet.

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Glukokortikoide: Platz in der Therapie

Für die pharmakodynamische Therapie (im Gegensatz zur Substitutionstherapie) sind Arzneimittel mit geringer Mineralokortikoidaktivität vorzuziehen. Die in der klinischen Praxis eingesetzten Glukokortikoide weisen gewisse Unterschiede in der Stärke der wichtigsten therapeutischen Wirkungen, der Pharmakokinetik und dem Nebenwirkungsspektrum auf, die bei der Verschreibung berücksichtigt werden müssen.

Glukokortikoide werden in der Anästhesie und Wiederbelebung bei folgenden Erkrankungen eingesetzt: Hypotonie bei massiven Blutungen und deren Wiederauftreten, Hypotonie bei akutem Herz-Kreislauf-Versagen;

• traumatisch, hämorrhagisch
• infektiöser toxischer Schock;
• allergische oder anaphylaktische Reaktion (Quincke-Ödem, akute Urtikaria, asthmatischer Status, akute toxisch-allergische Reaktionen usw.);
• allergische Reaktionen auf narkotische Analgetika oder andere pharmakologische Arzneimittel;
• akute Nebenniereninsuffizienz.

Zur Notfallbehandlung von Zuständen wie Schock, allergischen Reaktionen und Intoxikationen werden Glukokortikoide intravenös verabreicht. Die Verabreichung kann einmalig oder über mehrere Tage wiederholt erfolgen.

Die Hauptindikation für den Einsatz von Glukokortikoiden während der Anästhesie und in der frühen postoperativen Phase ist ein Abfall des SBP unter 80 mmHg, der bei vielen pathologischen Zuständen beobachtet werden kann. Die intravenöse Verabreichung von GCS während der Narkoseeinleitung und -erhaltung ermöglicht eine schnelle Stabilisierung der Hämodynamik vor dem Hintergrund einer komplexen Behandlung innerhalb von 10 Minuten nach Verabreichung der Anfangsdosis.

Üblicherweise werden Glukokortikoide während der Operation in einem breiten Dosierungsbereich eingesetzt: von 20 bis 100 mg, umgerechnet auf Prednisolon. Gleichzeitig kann die Wirksamkeit ihres Einsatzes in der komplexen Therapie 96 % erreichen. Nur in wenigen Fällen sind Medikamente wirkungslos. Am häufigsten wird das Fehlen eines hämodynamischen Effekts bei Patienten mit Blutdruckabfall als Reaktion auf die Gabe eines Lokalanästhetikums (z. B. Trimecain) beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Intoxikation, deren Ursache bestehen bleibt, sowie in seltenen Fällen einer anfänglichen Resistenz des Körpers gegen Medikamente wurde bei Einzeldosen von Glukokortikoiden keine Wirkung festgestellt.

Bei schweren Durchblutungsstörungen zeigt sich die therapeutische Wirkung von Glukokortikoiden in einer erhöhten Gewebedurchblutung, einem erhöhten venösen Abfluss, einer Normalisierung des peripheren Widerstands und des SV, einer Stabilisierung der zellulären und lysosomalen Membranen und weiteren Effekten. Trotz der traditionellen Anwendung von Glukokortikoiden bei verschiedenen Schockformen ist ihre Wirksamkeit unter diesen Bedingungen unbewiesen. Dies liegt an der Komplexität der Berücksichtigung aller Faktoren, die der Entstehung eines Schockzustands zugrunde liegen und die Wirksamkeit der Therapie beeinflussen. Die Anwendung von Glukokortikoiden unter diesen Bedingungen sollte in Kombination mit dem gesamten pharmakologischen symptomatischen Arsenal zur Korrektur von Komplikationen erfolgen.

Glukokortikoide werden häufig zur Behandlung allergischer Reaktionen eingesetzt, die während der Narkoseunterstützung bei chirurgischen Eingriffen auftreten. Bei schweren Allergieausprägungen wirkt die intravenöse Gabe ausreichender Dosen von Glukokortikoiden dämpfend. Der Wirkungseintritt von Glukokortikoiden bei allergischen Erkrankungen ist verzögert. Beispielsweise entwickeln sich die wichtigsten biologischen Wirkungen von Hydrocortison erst 2–8 Stunden nach der Verabreichung. Daher benötigen Patienten mit schweren allergischen Reaktionen die sofortige Gabe von Adrenalin, um Bronchospasmen zu vermeiden.

Glukokortikoide haben eine ausgeprägte Wirkung bei Nebenniereninsuffizienz, die vor und während chirurgischer Eingriffe auftritt. Zur Ersatztherapie werden Hydrocortison, Cortison und Prednisolon eingesetzt.

Die kurzfristige Verabreichung von langwirksamen GCS wird zur Vorbeugung des Atemnotsyndroms bei Frühgeborenen eingesetzt und reduziert das Sterberisiko und das Risiko von Komplikationen aufgrund dieser Erkrankung um 40–50 %.

Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Glukokortikoide sind hormonelle Wirkstoffe, deren Hauptwirkung auf der Ebene der Zellkernstrukturen stattfindet und in der Regulierung der Expression bestimmter Gene besteht. Glukokortikoide interagieren mit spezifischen Proteinrezeptoren von Zielzellen im Zytoplasma der Zelle (zytosolische Rezeptoren). Der entstehende Hormon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern, wo er an koaktivierende Moleküle und das sensitive Element von Genen bindet. Dadurch werden in Zellen Gentranskriptionsprozesse aktiviert (genomische Wirkung) und infolgedessen erhöht sich die Bildungsrate von Proteinen mit entzündungshemmender Wirkung: Lipocortin-1 (Annexin-1), IL-10, IL-1-Rezeptorantagonist, Inhibitor des Kernfaktors CARR, neutrale Endopeptidase und einige andere. Die Wirkung von Steroidhormonen tritt nicht sofort ein, sondern nach einer gewissen Zeit (mehrere Stunden), die für die Genexpression und die anschließende Synthese eines bestimmten Proteins notwendig ist. Viele der Wirkungen von Glukokortikoiden treten jedoch so schnell auf, dass sie nur durch eine Stimulation der Gentranskription erklärt werden können und wahrscheinlich auf extragenomische Effekte der Glukokortikoide zurückzuführen sind.

Die extragenomische Wirkung von Glukokortikoiden beruht auf der Interaktion mit Transkriptionsfaktoren und inhibitorischen Proteinen. Letztere sind Regulatoren mehrerer Gene, die an der Immunantwort und Entzündung beteiligt sind, darunter Zytokin-Gene (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Eotaxin, Makrophagen-Entzündungsprotein, Monozyten-Chemotaktisches Protein usw.) sowie deren Rezeptoren, Adhäsionsmoleküle, Proteinasen usw. Das Ergebnis dieser Interaktion ist die Hemmung der Transkription proinflammatorischer und immunmodulatorischer Gene.

Entzündungshemmende, antiallergische und immunsuppressive Wirkung. Glukokortikoide unterdrücken die Produktion vieler Faktoren, die für die Entstehung und Entwicklung einer Entzündungsreaktion entscheidend sind, und unterdrücken dadurch überschießende Reaktionen des Körpers. Die Wirkung von GCS richtet sich gegen die Hauptbeteiligten der Entzündungsreaktion: Entzündungsmediatoren sowie vaskuläre und zelluläre Entzündungskomponenten. Glukokortikoide reduzieren die Produktion von Prostanoiden und Leukotrienen und unterdrücken die Induktion der Lipocortin-Biosynthese, welche die Phospholipase A2 hemmt, sowie die Expression des COX-2-Gens. Durch ihre Wirkung auf die Produktion pro- und entzündungshemmender Mediatoren stabilisieren Glukokortikoide lysosomale Membranen und reduzieren die Kapillarpermeabilität, was ihre ausgeprägte Wirkung auf die exsudative Phase der Entzündung erklärt. Die Stabilisierung lysosomaler Membranen begrenzt die Freisetzung verschiedener proteolytischer Enzyme über die Lysosomen hinaus und verhindert destruktive Prozesse im Gewebe. Die Ansammlung von Leukozyten im Entzündungsbereich wird reduziert, die Aktivität von Makrophagen und Fibroblasten verringert. Durch die Hemmung der Proliferation von Fibroblasten und ihrer Aktivität in Bezug auf die Kollagensynthese und sklerotische Prozesse im Allgemeinen können Glukokortikoide die proliferative Phase der Entzündung unterdrücken. Die Hemmung der Basophilenreifung unter Einwirkung von Glukokortikoiden führt zu einer Verringerung der Synthese von unmittelbaren Allergiemediatoren. Somit können Glukokortikoide sowohl frühe als auch späte Manifestationen der Entzündungsreaktion unterdrücken und Proliferationsreaktionen bei chronischen Entzündungen hemmen.

Die entzündungshemmende Wirkung von Glukokortikoiden ist unspezifisch und entwickelt sich als Reaktion auf schädliche Reize: physikalische, chemische, bakterielle oder pathologische Immunreaktionen wie Überempfindlichkeit oder Autoimmunreaktionen. Aufgrund der unspezifischen entzündungshemmenden Wirkung von GCS eignet es sich zur Beeinflussung zahlreicher pathologischer Prozesse. Obwohl die Wirkung von GCS die Ursachen der entzündlichen Erkrankung nicht beeinflusst und diese niemals heilt, ist die Unterdrückung klinischer Manifestationen der Entzündung von großer klinischer Bedeutung.

Es ist unmöglich, eine klare Grenze zwischen den Mechanismen zu ziehen, die für die entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkung von GCS sorgen, da viele Faktoren, darunter auch Zytokine, bei der Entwicklung beider pathologischer Prozesse eine wichtige Rolle spielen.

Eine Störung der Produktion regulatorischer und Effektor-Zytokine sowie der Expression von Molekülen, die die Interaktion immunkompetenter Zellen gewährleisten, führt zu einer Deregulierung der Immunantwort und in der Folge zu ihrer Unvollständigkeit oder vollständigen Blockade. Durch die Hemmung der Produktion von Zytokinen, die verschiedene Phasen der Immunantwort regulieren, blockieren Glukokortikoide die Immunantwort in jedem Stadium ihrer Entwicklung gleichermaßen effektiv.

Glukokortikoide sind von großer klinischer Bedeutung bei der Behandlung von Erkrankungen, die auf unerwünschten immunologischen Reaktionen beruhen. Dazu gehören sowohl Erkrankungen, die überwiegend auf humorale Immunität zurückzuführen sind (wie Urtikaria), als auch Erkrankungen, die durch zelluläre Immunmechanismen vermittelt werden (wie Transplantatabstoßung). Eine Unterdrückung der Antikörperproduktion tritt nur bei sehr hohen Glukokortikoid-Dosen auf. Dieser Effekt ist erst nach einer Woche Therapie zu beobachten.

Der zweite Mechanismus, der die immunsuppressive Wirkung von Glukokortikoiden erklärt, ist die erhöhte Produktion von Endonukleasen in Zellen. Die Aktivierung von Endonukleasen ist das zentrale Ereignis in den späten Stadien der Apoptose oder des physiologischen programmierten Zelltods. Dementsprechend ist die direkte Folge der Wirkung von GCS der Tod einer großen Anzahl von Zellen, insbesondere Leukozyten. Die durch Glukokortikoid induzierte Apoptose betrifft Lymphozyten, Monozyten, Basophile, Eosinophile und Mastzellen. Klinisch manifestiert sich die apoptogene Wirkung von GCS in den entsprechenden Arten von Zytopenien. Die Wirkung von Glukokortikoiden auf Neutrophile ist entgegengesetzt, d. h. unter dem Einfluss dieser Medikamente wird die Apoptose der Neutrophilen unterdrückt und ihre Kreislaufdauer verlängert sich, was eine der Ursachen für Neutrophilie ist. Glukokortikoide verursachen jedoch eine starke Abnahme der funktionellen Aktivität der Neutrophilen. Beispielsweise verlieren Neutrophile unter dem Einfluss von GCS die Fähigkeit, den Blutkreislauf zu verlassen (Migrationshemmung) und in Entzündungsherde einzudringen.

Aufgrund der direkten Wechselwirkung mit der DNA induzieren oder hemmen Steroide die Synthese von Enzymen, die an der Regulierung des Stoffwechsels beteiligt sind. Dies ist die Hauptursache für Nebenwirkungen von GCS. Die meisten negativen Stoffwechseleffekte treten nicht sofort auf, sondern erst bei einer Langzeittherapie mit GCS.

Kohlenhydratstoffwechsel

Eine der wichtigsten Wirkungen von GCS ist ihre stimulierende Wirkung auf die Gluconeogenese. Glukokortikoide bewirken eine erhöhte Glykogenbildung und Glukoseproduktion in der Leber, hemmen die Wirkung von Insulin und verringern die Durchlässigkeit der Membranen für Glukose in peripheren Geweben. Infolgedessen können sich Hyperglykämie und Glukosurie entwickeln.

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Proteinstoffwechsel

Glukokortikoide reduzieren die Proteinsynthese und erhöhen deren Abbau, was sich in einer negativen Stickstoffbilanz äußert. Dieser Effekt ist besonders ausgeprägt in Muskelgewebe, Haut und Knochengewebe. Manifestationen einer negativen Stickstoffbilanz sind Gewichtsverlust, Muskelschwäche, Haut- und Muskelatrophie, Striae und Blutungen. Eine verminderte Proteinsynthese ist einer der Gründe für die Verzögerung regenerativer Prozesse. Bei Kindern ist die Gewebebildung, einschließlich des Knochengewebes, gestört und das Wachstum verlangsamt sich.

Fettstoffwechsel

Glukokortikoide bewirken eine Umverteilung des Fettgewebes. Die Wirkung auf den Fettstoffwechsel äußert sich in einer lokalen lipolytischen Wirkung in den Gliedmaßen, während die Lipogenese im Rumpf induziert wird. Infolgedessen kommt es bei systematischer Anwendung von Medikamenten zu einer erheblichen Fettansammlung im Gesicht, am Rücken und an den Schultern, während das Fettgewebe der Gliedmaßen abnimmt. Glukokortikoide erhöhen die Synthese von Fettsäuren und Triglyceriden und verursachen Hypercholesterinämie.

Wasser-Salz-Stoffwechsel

Die langfristige Gabe von GCS führt zur Entfaltung ihrer mineralocorticoiden Wirkung. Es kommt zu einer erhöhten Rückresorption von Natriumionen aus den distalen Abschnitten der Nierentubuli und einer erhöhten tubulären Sekretion von Kaliumionen. Die Retention von Natriumionen im Körper führt zu einem allmählichen Anstieg des BCC und eines erhöhten Blutdrucks. Die mineralocorticoiden Wirkungen von GCS sind bei natürlichen GCS – Cortison und Hydrocortison – stärker ausgeprägt und bei halbsynthetischen GCS in geringerem Maße.

Glukokortikoide neigen dazu, einen negativen Kalziumhaushalt im Körper zu verursachen, die Kalziumaufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt zu verringern und die Kalziumausscheidung über die Nieren zu erhöhen, was zu Hypokalzämie und Hyperkalziurie führen kann. Bei langfristiger Einnahme führen Störungen des Kalziumstoffwechsels in Verbindung mit dem Abbau der Proteinmatrix zur Entwicklung von Osteoporose.

Gebildete Elemente des Blutes

Glukokortikoide reduzieren die Anzahl von Eosinophilen, Monozyten und Lymphozyten im Blut. Gleichzeitig steigt der Gehalt an Erythrozyten, Retikulozyten, Neutrophilen und Thrombozyten. Die meisten dieser Veränderungen treten bereits nach der Einnahme einer einzigen GCS-Dosis auf, die maximale Wirkung tritt nach 4–6 Stunden ein. Der Ausgangszustand ist nach 24 Stunden wiederhergestellt. Bei Langzeitbehandlung mit GCS bleiben die Veränderungen im Blutbild 1–4 Wochen lang bestehen.

Nach dem Rückkopplungsprinzip üben Glukokortikoide eine dämpfende Wirkung auf das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-System (HPAS) aus, wodurch die ACTH-Produktion abnimmt. Die daraus resultierende Nebennierenrindeninsuffizienz kann sich bei abruptem Absetzen von Glukokortikoiden manifestieren. Das Risiko für die Entwicklung einer Nebenniereninsuffizienz steigt bei regelmäßiger Glukokortikoideinnahme über mehr als zwei Wochen signifikant an.

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Anti-Stress-Effekt

Glukokortikoide sind adaptive Hormone, die die Stressresistenz des Körpers erhöhen. Unter starkem Stress steigt die Cortisolproduktion signifikant an (mindestens zehnfach). Es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen dem Immunsystem und der HPA-Achse. Diese Wechselwirkungen könnten mindestens einen der Mechanismen der Anti-Stress-Wirkung von Glukokortikoiden darstellen. Es wurde gezeigt, dass die Funktion der HPA-Achse durch viele Zytokine (IL-1, -2, -6, Tumornekrosefaktor TNF-α) reguliert wird. Alle haben eine stimulierende Wirkung. Viele haben ein breites Wirkungsspektrum. Beispielsweise stimuliert IL-1 die Freisetzung des Corticotropin-Releasing-Hormons durch hypothalamische Neuronen und beeinflusst direkt die Hypophyse (erhöht die ACTH-Freisetzung) und die Nebennieren (erhöht die Glukokortikoid-Freisetzung). Gleichzeitig können Glukokortikoide viele Bereiche des Immunsystems hemmen, beispielsweise die Produktion von Zytokinen. Somit besteht bei Stress eine wechselseitige Kommunikation zwischen der HPA-Achse und dem Immunsystem. Diese Interaktionen sind wahrscheinlich wichtig für die Aufrechterhaltung der Homöostase und den Schutz des Körpers vor den potenziell lebensbedrohlichen Folgen einer umfassenden Entzündungsreaktion.

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Permissive Aktion

Glukokortikoide können die Wirkung anderer Hormone beeinflussen und deren Wirkung deutlich verstärken. Dieser Effekt von Glukokortikoiden auf die Wirkung anderer regulatorischer Hormone wird als permissiv bezeichnet und spiegelt Veränderungen der durch GCS verursachten Proteinsynthese wider, die die Reaktion des Gewebes auf bestimmte Reize verändern.

So bewirken geringe Dosen von Glukokortikoiden eine signifikante Verstärkung der lipolytischen Wirkung von Katecholaminen. Glukokortikoide erhöhen zudem die Sensitivität der Adrenorezeptoren gegenüber Katecholaminen und verstärken die pressorische Wirkung von Angiotensin II. Es wird angenommen, dass Glukokortikoide dadurch eine tonisierende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System haben. Dadurch normalisiert sich der Gefäßtonus, die Myokardkontraktilität nimmt zu und die Kapillarpermeabilität nimmt ab. Im Gegenteil, eine unzureichende Produktion von natürlichem GCS ist durch niedriges SV, arterioläre Dilatation und eine schwache Reaktion auf Adrenalin gekennzeichnet.

Es wurde gezeigt, dass Glukokortikoide die bronchodilatierende Wirkung von Katecholaminen verstärken und die Empfindlichkeit der beta-adrenergen Rezeptoren gegenüber diesen wiederherstellen, was mit einer erhöhten Biosynthese der adrenergen Rezeptoren in der Gefäßwand einhergeht.

Pharmakokinetik

Glukokortikoide sind kleine lipophile Moleküle, die durch einfache Diffusion leicht Zellbarrieren passieren. Bei oraler Einnahme werden Glukokortikoide gut aus dem oberen Jejunum resorbiert. Cmax im Blut wird nach 0,5–1,5 Stunden gebildet. Die Geschwindigkeit der Wirkungsentwicklung und die Wirkdauer von GCS hängen von der Darreichungsform, der Löslichkeit und der Stoffwechselrate des Arzneimittels ab.

Glukokortikoide werden in vielen Darreichungsformen hergestellt. Die Eigenschaften von Injektionsformen werden durch die Eigenschaften sowohl des Glukokortikoids selbst als auch des daran gebundenen Esters bestimmt. Succinate, Hemisuccinate und Phosphate sind wasserlöslich und wirken schnell, aber relativ kurzzeitig. Sie können intramuskulär und intravenös verabreicht werden. Acetate und Acetonide sind feinkristalline Suspensionen, sie sind wasserunlöslich und werden langsam über mehrere Stunden resorbiert. Wasserunlösliche Ester sind zur Verabreichung in die Gelenkhöhle und die Gelenkbeutel vorgesehen. Ihre Wirkung erreicht nach 4–8 Tagen ihr Maximum und hält bis zu 4 Wochen an.

Im Blut bilden Glukokortikoide Komplexe mit Plasmaproteinen – Albuminen und Transkortin. Während natürliche Glukokortikoide zu 90 % an Transkortin und zu 10 % an Albumine binden, binden synthetische Glukokortikoide, mit Ausnahme von Prednisolon, hauptsächlich an Albumin (ca. 60 %) und zirkulieren zu ca. 40 % in freier Form. Freie Glukokortikoide werden zu 25–35 % in Erythrozyten und Leukozyten abgelagert.

Nur nicht-proteingebundene Glukokortikoide sind biologisch aktiv. Sie passieren problemlos Schleimhäute und histohämatische Barrieren, einschließlich der Blut-Hirn- und Plazentaschranke, und werden schnell aus dem Plasma eliminiert.

Der Glukokortikoidstoffwechsel erfolgt hauptsächlich in der Leber, teilweise auch in den Nieren und anderen Geweben. In der Leber werden Glukokortikoide hydroxyliert und mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert. Die natürlichen Steroide Cortison und Prednison erlangen ihre pharmakologische Aktivität erst nach der Metabolisierung in der Leber zu Hydrocortison bzw. Prednisolon.

Der Stoffwechsel synthetischer GCS in der Leber durch Reduktion und Konjugation erfolgt im Vergleich zu natürlichen Steroiden langsamer. Die Einführung von Fluor- oder Chlorhalogenionen in die Struktur von GCS verlangsamt den Stoffwechsel von Arzneimitteln und verlängert deren Halbwertszeit. Dadurch hält die Wirkung fluorierter GCS länger an, gleichzeitig hemmen sie jedoch die Funktion der Nebennierenrinde stärker.

Glukokortikoide werden durch glomeruläre Filtration in Form inaktiver Metaboliten über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden. Der größte Teil des GCS (85%) wird in den Tubuli resorbiert, und nur etwa 15% werden aus dem Körper ausgeschieden. Bei Nierenversagen wird die Dosis nicht angepasst.

Kontraindikationen

Relative Kontraindikationen sind Erkrankungen, die zum Nebenwirkungsspektrum der GCS-Therapie selbst gehören. Es gibt keine absoluten Kontraindikationen, wenn der erwartete Nutzen einer Glukokortikoidbehandlung das erhöhte Komplikationsrisiko überwiegt. Dies gilt vor allem für Notfallsituationen und die kurzfristige Anwendung von Glukokortikoiden. Relative Kontraindikationen werden nur bei der Planung einer Langzeittherapie berücksichtigt. Dazu gehören:

• dekompensierter Diabetes mellitus;
• produktive Symptome bei psychischen Erkrankungen; und Magengeschwüre und Zwölffingerdarmgeschwüre in der akuten Phase; o schwere Osteoporose;
• schwere arterielle Hypertonie und schwere Herzinsuffizienz;
• aktive Form von Tuberkulose, Syphilis sowie systemische Mykosen und Pilzinfektionen der Haut;
• akute Virusinfektionen;
• schwere bakterielle Erkrankungen und primäres Glaukom;
• Schwangerschaft.

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Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Glukokortikoide sind im Allgemeinen gut verträglich. Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen hängt maßgeblich von der Behandlungsdauer und der verordneten Dosis ab. Sie treten häufiger bei längerer Gabe (über 2 Wochen) von Glukokortikoiden auf, insbesondere in hohen Dosen. Selbst sehr hohe GCS-Dosen, die über 1–5 Tage verordnet werden, verursachen jedoch keine Nebenwirkungen. Dies liegt daran, dass ein erheblicher Teil der Nebenwirkungen von Glukokortikoiden auf Stoffwechselstörungen zurückzuführen ist und deren Entwicklung mehr Zeit benötigt. Die Substitutionstherapie gilt ebenfalls als sicher, da zur Behandlung sehr niedrige Glukokortikoid-Dosen verwendet werden, die die Nebennierenfunktion nicht hemmen und die Entwicklung anderer Nebenwirkungen, die mit einem Überschuss an exogenen Glukokortikoiden verbunden sind, nicht beeinträchtigen.

Ein abruptes Absetzen einer kurzfristigen (7–10 Tage) Glukokortikoidtherapie geht nicht mit der Entwicklung einer akuten Nebenniereninsuffizienz einher, obwohl dennoch eine gewisse Unterdrückung der Kortisonsynthese auftritt. Eine längere Glukokortikoidtherapie (über 10–14 Tage) erfordert ein schrittweises Absetzen des Arzneimittels.

Je nach Zeitpunkt und Häufigkeit des Auftretens können Nebenwirkungen von Glukokortikoiden unterteilt werden in:

• charakteristisch für die Anfangsphase der Behandlung und im Wesentlichen unvermeidlich:
  • Schlaflosigkeit;
  • emotionale Labilität;
  • gesteigerter Appetit und/oder Gewichtszunahme;
• spät und sich allmählich entwickelnd (wahrscheinlich aufgrund von Kumulation):
  • Osteoporose;
  • Katarakt;
  • Wachstumsverzögerung;
  • Fettlebererkrankung;
• selten und unvorhersehbar:
  • Psychose;
  • benigne intrakranielle Hypertonie;
  • Glaukom;
  • epidurale Lipomatose;
  • Pankreatitis.
  • Nach den Entwicklungsbedingungen kann Folgendes unterschieden werden:
• typisch bei Patienten mit Risikofaktoren oder toxischen Wirkungen anderer Medikamente:
  • arterielle Hypertonie;
  • Hyperglykämie (bis zur Entwicklung von Diabetes mellitus);
  • Geschwüre im Magen und Zwölffingerdarm;
  • Akne;
• Bei hohen Dosen und über einen langen Zeitraum hinweg zu erwarten:
  • „Cushingoides“ Erscheinungsbild;
  • Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse;
  • Anfälligkeit für Infektionskrankheiten;
  • Osteonekrose;
  • Myopathie;
  • schlechte Wundheilung.

Synthetische Glukokortikoidanaloga mit verlängerter Halbwertszeit verursachen bei täglicher Einnahme über einen längeren Zeitraum häufiger Nebenwirkungen als Arzneimittel mit kurzer oder mittlerer Halbwertszeit. Ein abrupter Abbruch der Behandlung nach Langzeittherapie kann aufgrund der Unterdrückung der Fähigkeit der Nebennierenrinde zur Synthese von Kortikosteroiden zu einer akuten Nebenniereninsuffizienz führen. Die vollständige Wiederherstellung der Nebennierenfunktion kann 2 Monate bis 1,5 Jahre dauern.

In der Literatur gibt es vereinzelte Berichte über die Möglichkeit allergischer Reaktionen auf die Verabreichung von Glukokortikoiden. Diese Reaktionen können durch Bestandteile der Darreichungsformen von Steroidmedikamenten oder mögliche Wechselwirkungen mit anderen pharmakologischen Medikamenten verursacht werden.

Interaktion

Glukokortikoide können Wechselwirkungen mit vielen Medikamenten haben. In den allermeisten Fällen sind diese Wechselwirkungen nur bei einer Langzeittherapie mit Glukokortikoiden klinisch bedeutsam.

Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit Hypothyreose, Leberzirrhose, Hypoalbuminämie sowie bei älteren und senilen Patienten kann die Wirkung von Glukokortikoiden verstärkt sein.

Glukokortikoide dringen gut in die Plazenta ein. Natürliche und nicht fluorierte Präparate sind im Allgemeinen für den Fötus sicher und führen nicht zur intrauterinen Entwicklung des Cushing-Syndroms und zur Unterdrückung der HPA-Achse.

Fluorierte Glukokortikoide können bei längerer Einnahme Nebenwirkungen, einschließlich Deformationen, hervorrufen. Eine Frau in den Wehen, die in den letzten 1,5–2 Jahren Glukokortikoide eingenommen hat, sollte zusätzlich alle 6 Stunden 100 mg Hydrocortisonhemisuccinat erhalten, um einer akuten Nebenniereninsuffizienz vorzubeugen.

Beim Stillen sind niedrige Dosen von Glukokortikoiden, die 5 mg Prednisolon entsprechen, für das Kind nicht gefährlich, da Glukokortikoide schlecht in die Muttermilch eindringen. Höhere Dosen von Medikamenten und deren langfristige Anwendung können zu Wachstumsverzögerungen und einer Unterdrückung der HPA-Achse führen.

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