Hämatopoetische Stammzellen aus dem Knochenmark und Knochenmarktransplantation

Die Zelltransplantationsologie begann nicht mit embryonalen Stammzellderivaten, sondern mit Knochenmarkzelltransplantationen. Die ersten Studien zur experimentellen Knochenmarktransplantation vor fast 50 Jahren begannen mit einer Analyse des Tierüberlebens während einer vollständigen Bestrahlung, gefolgt von einer Infusion hämatopoetischer Knochenmarkzellen. Die Klinik untersuchte die Wirksamkeit der syngenen Knochenmarktransplantation bei der Behandlung akuter Leukämie, die auf Radiochemotherapie nicht anspricht, und führte erstmals eine groß angelegte Untersuchung von Patienten mit akuten Formen von Leukämie durch, die sich einer Knochenmarktransplantation von HLA-identischen verwandten Spendern unterzogen hatten. Schon damals konnte in sieben Fällen von akuter myeloblastischer Leukämie und in sechs Fällen von akuter lymphatischer Leukämie durch Knochenmarkallotransplantation eine vollständige Remission erreicht werden, die 4,5 Jahre ohne den Einsatz einer Erhaltungstherapie anhielt. Bei sechs Patienten mit akuter myeloischer Leukämie betrug das krankheitsfreie Überleben nach einer Knochenmarkallotransplantation über 10 Jahre.

In der Folgezeit wurden wiederholt retrospektive Analysen der Ergebnisse von Knochenmarktransplantationen durchgeführt. Eine Studie der University of California in Los Angeles verglich die Wirksamkeit einer Knochenmarktransplantation und einer hochdosierten Cytosinarabinosid-Behandlung bei akuter myeloischer Leukämie in Remissionsphase I (Patienten im Alter von 15 bis 45 Jahren). Nach einer Knochenmarktransplantation wurde eine niedrigere Rückfallrate festgestellt (40 % gegenüber 71 %), jedoch keine verlässlichen Unterschiede zwischen den Gruppen beim rückfallfreien Überleben und beim Gesamtüberleben. Später wurde festgestellt, dass das Krankheitsstadium zum Zeitpunkt der Knochenmarktransplantation eines der entscheidenden Merkmale für das Überleben nach der Transplantation ist. Studien kanadischer Wissenschaftler haben gezeigt, dass eine Knochenmarktransplantation während der chronischen Phase wesentlich bessere Ergebnisse liefert als während der Akzelerationsphase oder Blastenkrise der chronischen myeloischen Leukämie.

In einer prospektiven randomisierten Studie von J. Reiffers et al. (1989) wurden die ersten evidenzbasierten Vorteile der Knochenmarkallotransplantation gegenüber der Behandlung von Hämoblastosen mit ausschließlich Chemotherapeutika nachgewiesen – das 30-monatige rezidivfreie Überleben war nach allogener Knochenmarktransplantation viermal höher. Anschließend wurden Daten zur Langzeitremission bei 50 % der Patienten mit akuter myeloblastischer Leukämie infolge einer Knochenmarkallotransplantation vorgelegt, die zuvor auf mindestens zwei Zyklen Induktionschemotherapie nicht angesprochen hatten.

Gleichzeitig waren in fast allen Studien die Ergebnisse einer Knochenmarkallotransplantation während der Blastenkrise bei chronischer myeloischer Leukämie negativ. Bei solchen Patienten nahm das rezidivfreie Überleben nach einer Knochenmarkallotransplantation rapide und progressiv ab und betrug innerhalb von 100 Tagen, 1 Jahr bzw. 3 Jahren 43 %, 18 % bzw. 11 %, während die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs innerhalb von 2 Jahren 73 % erreichte. Dennoch bietet die Knochenmarkallotransplantation dem Patienten eine, wenn auch geringe, Chance auf Leben, während selbst eine kombinierte Chemotherapie das langfristige Überleben von Patienten dieser Kategorie überhaupt nicht gewährleisten kann. Später wurde gezeigt, dass manchmal durch Chemotherapie bei chronischer myeloischer Leukämie in der Blastenkrisenphase des lymphatischen Typs eine kurzfristige Remission erreicht werden kann. Wird während dieses Zeitraums eine allogene Knochenmarktransplantation durchgeführt, steigt die Überlebenswahrscheinlichkeit nach der Transplantation auf 44 %.

Eine Studie zu Faktoren, die das Überleben und die Rückfallrate bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie nach allogener Knochenmarktransplantation in der chronischen Phase beeinflussen, führte zu dem Schluss, dass ein Patientenalter unter 30 Jahren, eine Knochenmarktransplantation innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose sowie das weibliche Geschlecht des Patienten und des Spenders die besten Ergebnisse bringen. Unter diesen Bedingungen liegt das 6-8-jährige rezidivfreie Überleben bei 75-80 %, und die Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsrückfalls liegt unter 10-20 %. Bei einer Knochenmarkallotransplantation in der Akzelerationsphase nimmt das Überleben der Patienten nach der Transplantation jedoch stark ab, was sowohl mit einer erhöhten Rückfallrate als auch mit einer erhöhten Mortalität einhergeht, die nicht durch einen Hämoblastose-Rückfall verursacht wird.

Die nächste größere randomisierte prospektive Studie wurde 1995 von den Gruppen EORTC und GIMEMA durchgeführt. Die Ergebnisse der Knochenmarkallotransplantation und der konsolidierenden Hochdosis-Chemotherapie mit Cytosinarabinosid und Daunorubicin dienten als Gegenstand einer vergleichenden Analyse. Vor der Knochenmarktransplantation wurde eine myeloablative Konditionierung in zwei Varianten durchgeführt: Cyclophosphamid + Vollbestrahlung und Busulfan + Cyclophosphamid. Das vierjährige rezidivfreie Überleben nach Knochenmarkallotransplantation betrug 55 %, nach Autotransplantation 48 % und nach Hochdosis-Chemotherapie 30 %. Das Risiko eines Krankheitsrückfalls war nach Knochenmarkallotransplantation signifikant geringer – sowohl im Vergleich zur Autotransplantation als auch im Vergleich zur Chemotherapie (24, 41 bzw. 57 %). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen im Gesamtüberleben, da in allen Fällen eines Rückfalls nach der Chemotherapie eine intensive Anti-Rückfall-Behandlung durchgeführt wurde und nach Erreichen der Remission II eine Autotransplantation von Knochenmarkszellen durchgeführt wurde.

Die Behandlungsmethoden für Hämoblastosen wurden weiter verbessert. A. Mitus et al. (1995) berichteten über die Behandlungsergebnisse erwachsener Patienten mit akuter myeloblastischer Leukämie, die eine Remissionsinduktion und -konsolidierung mit hohen Dosen von Cytosin-Arabinosid und anschließend eine Allo- oder Autotransplantation von Knochenmark erhielten. Unabhängig von der Art der Transplantation lag das vierjährige rezidivfreie Überleben bei 62 %. Gleichzeitig war die Rezidivrate bei Patienten mit Autotransplantation von Knochenmark signifikant höher.

Auch die Möglichkeiten der Rückfallbehandlung erweiterten sich sukzessive. Die Verallgemeinerung der Ergebnisse der adoptiven Immuntherapie mit Knochenmarkspenderlymphozyten zeigte deren hohe Wirksamkeit bei chronischer myeloischer Leukämie. Die Anwendung der adoptiven Immuntherapie vor dem Hintergrund eines zytogenetischen Rückfalls führte bei 88 % der Patienten zu einer vollständigen Remission, und nach der Infusion von Knochenmarkspenderlymphozyten vor dem Hintergrund eines hämatologischen Rückfalls wurde bei 72 % der Patienten eine vollständige Remission herbeigeführt. Die Wahrscheinlichkeit eines Fünfjahresüberlebens betrug bei der adoptiven Therapie 79 bzw. 55 %.

In einer umfassenden Studie der European Bone Marrow Transplantation Group wurde die Dynamik onkohämatologischer Erkrankungen nach Allo- und Autotransplantation von Knochenmark bei 1.114 erwachsenen Patienten untersucht. Generell wurden nach einer Knochenmarkallotransplantation ein höheres rezidivfreies Überleben und ein geringeres Rezidivrisiko festgestellt. Anschließend wurde eine gründliche retrospektive Analyse der Wirksamkeit der Auto- und Allotransplantation von Knochenmarkzellen bei Hämoblastosen durchgeführt. Abhängig von den zytogenetischen Anomalien der Blastenzellen wurden die Patienten in Gruppen mit niedrigem, Standard- und hohem Rezidivrisiko eingeteilt. Das rezidivfreie Überleben der Patienten der untersuchten Gruppen betrug nach einer Knochenmarkallotransplantation 67, 57 bzw. 29 %. Nach einer Knochenmarkautotransplantation, die bei Patienten der Standard- und Hochrisikogruppe durchgeführt wurde, war das rezidivfreie Überleben geringer – 48 bzw. 21 %. Basierend auf den erhaltenen Daten wird es als angemessen erachtet, bei Patienten der Standard- und Hochrisikogruppe während der Remission I eine Knochenmarkallotransplantation durchzuführen. Gleichzeitig empfiehlt der Autor bei Patienten mit einem prognostisch günstigen Karyotyp, die Knochenmarktransplantation bis zum Beginn des Rezidivs I oder dem Erreichen der Remission II zu verschieben.

Die Ergebnisse einer Knochenmarkallotransplantation bei akuter myeloischer Leukämie außerhalb der Remission I können jedoch nicht als zufriedenstellend angesehen werden. Die Wahrscheinlichkeit eines dreijährigen rezidivfreien Überlebens nach der Transplantation vor dem Hintergrund eines unbehandelten Rezidivs I beträgt nur 29–30 % und während der Remission II 22–26 %. Da bei nicht mehr als 59 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie eine Remission mit Chemotherapie erreicht werden kann, ist eine Knochenmarkallotransplantation im frühen Rezidiv I zulässig, da dieser Schritt die Überlebensraten noch verbessern kann. Um bei den ersten Anzeichen eines Rezidivs eine Knochenmarkallotransplantation durchführen zu können, ist es notwendig, bei allen Patienten unmittelbar nach Erreichen der Remission I eine HLA-Typisierung durchzuführen. Seltener wird eine Knochenmarkallotransplantation zur Konsolidierung der Remission I bei akuter lymphatischer Leukämie eingesetzt. Allerdings kann die Durchführung einer allogenen Knochenmarktransplantation bei erwachsenen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie bei hohem Rückfallrisiko während der Chemotherapie das drei- und fünfjährige rezidivfreie Überleben auf 34 bzw. 62 % erhöhen.

Sogar bei einer so extrem ungünstigen Variante der Hämoblastose wie der Ph-positiven akuten lymphatischen Leukämie, bei der die Dauer der induzierten Remission ein Jahr nicht überschreitet, trägt der Einsatz einer Knochenmarkallotransplantation zur Konsolidierung der Remission I zu einer deutlichen Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei: Die Wahrscheinlichkeit eines dreijährigen rezidivfreien Überlebens steigt auf 60 %, und die Rückfallrate sinkt auf 9 %. Daher ist es bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie, die durch ungünstige prognostische Anzeichen gekennzeichnet ist, die auf ein hohes Rückfallrisiko schließen lassen, ratsam, während der Remission I eine Knochenmarkallotransplantation durchzuführen. Die Ergebnisse der Knochenmarkallotransplantation bei erwachsenen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie während der Remission II oder zu Beginn eines Rückfalls waren deutlich schlechter: Das drei- und fünfjährige rezidivfreie Überleben lag bei weniger als 10 %, und die Rückfallrate erreichte 65 %.

Bei einem frühen Rückfall der akuten lymphatischen Leukämie, der während einer laufenden Erhaltungschemotherapie oder kurz nach deren Absetzen auftritt, sollten sich die Patienten umgehend einer Knochenmarkallotransplantation unterziehen, ohne auf eine Zweitlinienchemotherapie zurückzugreifen (um die Ansammlung von Zytotoxinen im Blut zu reduzieren). Bei einem Rückfall der akuten lymphatischen Leukämie nach verlängerter Remission I sollten die Bemühungen auf die Induktion einer Remission II gerichtet sein, um die Wirksamkeit der nachfolgenden Allotransplantation zu erhöhen.

Die Effizienz einer allogenen Knochenmarktransplantation kann durch Optimierung der Konditionierungsmethoden erhöht werden. I. Demidova et al. (2003) verwendeten bei der Vorbereitung von Leukämiepatienten auf eine Knochenmarktransplantation eine Konditionierung basierend auf der sequenziellen Verwendung von Busulfan in einer Dosis von 8 mg/kg, die eine ausreichend tiefe Myelosuppression bewirkt. Die von den Autoren erhaltenen Daten zeigen, dass die Verwendung von Busulfan bei den meisten Patienten mit Hämoblastosen eine erfolgreiche Transplantation von Spenderknochenmark gewährleistet. Eine mangelnde Transplantation wurde nur in zwei Fällen beobachtet. Im ersten Fall war das Transplantatversagen auf eine geringe Anzahl transfundierter hämatopoetischer Progenitorzellen (1,2 x 108/kg) zurückzuführen. Im zweiten Fall wurden hohe Titer von Anti-HLA-Antikörpern nachgewiesen. Bei allen Patienten hing die Dynamik der Transplantat-Ansiedlung hauptsächlich vom ursprünglichen Volumen der Tumormasse ab. Eine allmähliche Transplantatabstoßung wurde in Fällen beobachtet, in denen mehr als 20 % Blasten im Knochenmark des Empfängers nachgewiesen wurden.

Das Aufkommen neuer Medikamente, die eine signifikante Immunsuppression ohne nennenswerte Hemmung der Hämatopoese bewirken können (z. B. Fludarabin), ermöglicht eine deutliche Steigerung der therapeutischen Wirksamkeit der allogenen Knochenmarktransplantation durch Verringerung der frühen Mortalität, die häufig auf die hohe Toxizität der vor der Transplantation verwendeten Vorbereitungsschemata zurückzuführen ist.

Es sollte betont werden, dass die Wirksamkeit der Knochenmarkallotransplantation durch die Entwicklung eines Leukämierückfalls erheblich eingeschränkt wird, insbesondere bei Patienten in späten Stadien der Erkrankung (zweite und nachfolgende Remissionen einer akuten Leukämie, Beschleunigungsphase einer chronischen myeloischen Leukämie). In diesem Zusammenhang wird große Aufmerksamkeit darauf gelegt, die wirksamsten Methoden zur Behandlung von Rückfällen nach der Transplantation zu finden. Der erste Schritt zur Behandlung eines frühen Rückfalls bei allogenen Knochenmarkempfängern ist, sofern keine schwere Graft-versus-Host-Reaktion vorliegt, die abrupte Beendigung der immunsuppressiven Therapie durch Absetzen von Cyclosporin A. Bei einigen Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie und akuter Hämoblastose kann das Absetzen der Immunsuppression den Krankheitsverlauf verbessern, da die sich entwickelnde Graft-versus-Host-Reaktion das Fortschreiten der Leukämie stoppt. In den meisten Fällen erfordert das Gesamtbild des Krankheitsrückfalls jedoch die Notwendigkeit einer sofortigen zytostatischen Therapie. In diesem Fall ist der Zeitraum zwischen der Knochenmarktransplantation und dem Beginn des Rückfalls der Hämoblastose ein wichtiger Faktor, der die Ergebnisse der Chemotherapie bestimmt.

Der intensivste Versuch, einen Tumorklon zu beseitigen, ist eine zweite Knochenmarktransplantation bei einem Leukämierückfall. Aber auch in diesem Fall hängt der Behandlungserfolg stark vom Zeitintervall zwischen der ersten Knochenmarktransplantation und dem Auftreten von Anzeichen eines Krankheitsrückfalls ab. Außerdem sind die Intensität der vorhergehenden Chemotherapie, das Stadium der Erkrankung und der Allgemeinzustand des Patienten von großer Bedeutung. Eine zweite Knochenmarktransplantation, die weniger als ein Jahr nach der ersten durchgeführt wird, ist mit einer hohen, direkt auf die Transplantation zurückzuführenden Mortalitätsrate verbunden. Gleichzeitig liegt die dreijährige rezidivfreie Überlebensrate unter 20 %. Patienten mit einem Rückfall nach syngener oder autologer Knochenmarktransplantation unterziehen sich manchmal erfolgreich einer zweiten allogenen Knochenmarktransplantation von einem HLA-identischen Geschwisterkind, aber selbst in diesen Fällen werden schwere toxische Komplikationen beobachtet, die mit dem Konditionierungsschema verbunden sind.

In diesem Zusammenhang werden Methoden zur Bekämpfung von Hämoblastose-Rezidiven entwickelt, die auf der adoptiven Immuntherapie basieren. Laut einer klinischen Studie von H. Kolb et al. (1990) kann bei Patienten mit hämatologischem Rezidiv einer chronischen myeloischen Leukämie nach Knochenmarksallotransplantation durch Transfusionen von Spender-Knochenmarklymphozyten eine vollständige zytogenetische Remission ohne Chemo- oder Strahlentherapie herbeigeführt werden. Der „Graft-versus-Leukemia“-Effekt nach Transfusionen von Spender-Knochenmarklymphozyten wurde auch bei akuter Leukämie beschrieben.

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Faktoren, die eine Knochenmarktransplantation beeinflussen

Zu den negativen Prognosefaktoren, die die Ergebnisse einer Knochenmarkallotransplantation bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie beeinflussen, zählen das Alter des Patienten, eine hohe Leukozytose zum Zeitpunkt der Diagnose, das Vorhandensein von M4-M6 (gemäß den Varianten der FAB-Klassifikation), eine lange Krankheitsdauer vor der Knochenmarktransplantation sowie eine lange Ausbleiben einer Remission. Nach Einschätzung der meisten Spezialisten ist die adoptive Immuntherapie mit Lymphozyten von Knochenmarkspendern die erfolgversprechendste Methode zur Behandlung von Rezidiven nach der Transplantation, insbesondere bei einem Leukämierezidiv im ersten Jahr nach der Knochenmarktransplantation, da in dieser Zeit die intensive Chemotherapie mit einer extrem hohen Sterblichkeitsrate einhergeht.

Bei Patienten mit einem Rückfall später als ein Jahr nach einer Knochenmarktransplantation können häufiger wiederholte Remissionen induziert werden. Diese Behandlungsergebnisse können jedoch aufgrund der kurzen Dauer der erreichten Remissionen nicht als zufriedenstellend angesehen werden. Eine retrospektive Studie der European Bone Marrow Transplantation Group zeigte, dass eine Standardchemotherapie bei 40 % der Patienten mit akuter Leukämie eine wiederholte Remission ermöglicht, deren Dauer jedoch nicht mehr als 8–14 Monate beträgt. Nur 3 % der Patienten erreichen eine Remissionsdauer von mehr als 2 Jahren.

Bei Rückfällen nach der Transplantation bei Patienten mit akuter Leukämie verschlechtern sich auch die Ergebnisse der adoptiven Immuntherapie – nur bei 29 % der Patienten mit akuter myeloblastischer Leukämie und nur bei 5 % der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie kann durch Transfusion von Spenderlymphozyten eine Remission herbeigeführt werden. Gleichzeitig beträgt die Wahrscheinlichkeit eines 5-Jahres-Überlebens von Patienten mit akuter myeloblastischer Leukämie 15 %, und bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie überschreitet dieser Indikator für die Wirksamkeit der Behandlung von Hämoblastosen nicht 2 Jahre. Besonders schwierig ist es, im Falle eines Leukämie-Rückfalls innerhalb von 100 Tagen nach einer Knochenmarktransplantation eine Remission zu erreichen, die immer mit einer extrem hohen Sterblichkeitsrate einhergeht, da die Chemotherapie bei solchen Patienten aufgrund der Konditionierung vor der Transplantation sowie der hohen Empfindlichkeit des kürzlich transplantierten Knochenmarks gegenüber Zytostatika schwere toxische Komplikationen verursacht.

Grundsätzlich sollte die Strategie zur Behandlung von Hämoblastosen auf die Eliminierung des pathologischen Klons abzielen, was leider nicht immer machbar ist. Insbesondere werden derzeit drei verschiedene taktische Ansätze zur Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie verwendet: Chemotherapie, Interferon- oder Glevec-Therapie und Knochenmarkallotransplantation. Chemotherapie kann nur das Tumorvolumen reduzieren. Rekombinantes Interferon und Glevec können die Größe des leukämischen Klons signifikant begrenzen (eine zytogenetische Verbesserung wird bei 25-50 % der Patienten beobachtet) und den pathologischen Klon bei 5-15 % sogar vollständig eliminieren, und einigen Daten zufolge bei 30 % der Patienten, was durch die Ergebnisse sowohl zytogenetischer als auch molekularbiologischer Studien bestätigt wird. Knochenmarkallotransplantation bei der Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie wurde erstmals in den 1970er Jahren eingesetzt. 1979 berichteten A. Fefer und Co-Autoren über die Ergebnisse einer syngenen Knochenmarktransplantation bei 4 Patienten in der chronischen Phase einer chronischen myeloischen Leukämie. Bei allen Patienten wurde der leukämische Klon erfolgreich eliminiert. 1982 legte A. Fefer Daten zu den Ergebnissen einer syngenen Knochenmarktransplantation bei 22 Patienten vor, von denen 12 Patienten in der chronischen Phase der Erkrankung transplantiert wurden. Fünf von ihnen überlebten 17 bis 21 Jahre nach der Knochenmarktransplantation ohne Rückfall der chronischen myeloischen Leukämie (in der wissenschaftlichen Literatur gibt es jedoch bisher keine Berichte über ihren Tod). Bei einem Patienten erreichte das rückfallfreie Überleben 17,5 Jahre nach der ersten und weitere 8 Jahre nach der zweiten Knochenmarktransplantation, die aufgrund eines Rückfalls der Erkrankung durchgeführt wurde.

Die Frage nach dem Zeitpunkt einer Knochenmarktransplantation bei chronischer myeloischer Leukämie ist nach wie vor relevant und umstritten. Dies liegt zum Teil daran, dass keine randomisierten Studien zur Wirksamkeit einer Knochenmarktransplantation im Vergleich zu Chemotherapie oder Interferon- und Gleevec-Therapie durchgeführt wurden. L. Mendeleyeva (2003) stellt fest, dass eine Chemotherapie fast allen Patienten ein komfortables Überleben von 2–4 Jahren ermöglicht. Die Behandlung mit Interferon und Gleevec (langfristig und teuer) geht mit gewissen Beschwerden einher (grippeähnliches Syndrom, Depression usw.). Zudem ist noch nicht geklärt, ob ein vollständiges Absetzen der Medikamente nach Erreichen des zytogenetischen Effekts möglich ist. Auch die Knochenmarktransplantation ist eine teure Behandlung und geht mit einer Reihe schwerer Komplikationen einher. Die allogene Knochenmarktransplantation ist jedoch derzeit die einzige Behandlungsmethode für chronische myeloische Leukämie*, mit der durch Eliminierung des Klons pathologischer Zellen eine biologische Heilung erreicht werden kann.

Mehrere Studien verglichen die Wirksamkeit von Allotransplantation, Chemotherapie und autologer Knochenmarktransplantation. In den meisten Studien wurde die Randomisierung für eine Knochenmarktransplantation durch die Verfügbarkeit eines HLA-identischen Spenders bestimmt. In Ermangelung eines solchen Spenders erhielten die Patienten eine Chemotherapie oder eine autologe Knochenmarktransplantation. In einer prospektiven, groß angelegten Studie zu den Behandlungsergebnissen bei akuter lymphatischer Leukämie in Remission I unterschied sich die Wahrscheinlichkeit eines fünfjährigen rezidivfreien Überlebens nach Knochenmarkallotransplantation nicht von der bei Patienten, die eine Chemotherapie oder eine autologe Knochenmarktransplantation erhielten. Eine Diskriminanzanalyse der Behandlungsergebnisse unter Berücksichtigung prognostischer Faktoren (Rh-positive akute lymphatische Leukämie, Alter über 35 Jahre, Leukozytosegrad bei Diagnose und erforderliche Zeit bis zum Erreichen einer Remission) ergab jedoch signifikante Unterschiede im Fünfjahresüberleben zwischen Patienten, die eine allogene (44 %) oder autologe (20 %) Knochenmarktransplantation erhalten hatten, und Patienten, die eine Chemotherapie erhalten hatten (20 %).

In der Arbeit von N. Chao et al. (1991) waren die Kriterien für die Durchführung einer Knochenmarkallotransplantation bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie in Remissionsphase I ebenfalls Leukozytose und extramedulläre Läsionen zu Beginn der Erkrankung – t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), Alter über 30 Jahre und zusätzlich das Ausbleiben einer Remission nach der ersten Phase der Induktionschemotherapie. Die meisten Patienten unterzogen sich in den ersten 4 Monaten nach Erreichen der Remission einer Knochenmarkallotransplantation. Bei einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von fast neun Jahren betrug das rezidivfreie Überleben nach der Transplantation 61 % bei 10 % Rezidiven.

Somit ist die allogene Knochenmarktransplantation eine relativ wirksame Methode zur Behandlung von Tumorerkrankungen des Blutsystems. Laut verschiedenen Autoren liegt das Langzeitüberleben von Patienten mit Hämoblastosen nach Knochenmarktransplantation je nach Risikogruppe zwischen 29 und 67 %. Diese Therapieform hat nicht nur eine starke zytostatische (radiomimetische) Wirkung auf Tumorzellen, sondern führt auch zur Entwicklung einer „Graft-versus-Leukämie“-Reaktion, die auf einem noch unklaren Mechanismus der immunologischen Verdrängung des residualen Tumorklons beruht. In den letzten Jahren wurde diesem Phänomen eine führende Rolle bei der Sicherstellung der Antitumorwirkung bei Knochenmarktransplantationen zugeschrieben.

Die Ergebnisse einiger Studien deuten darauf hin, dass eine Knochenmarkallotransplantation auch in Fällen eine Besserung erzielen kann, in denen eine Remission durch Chemotherapie nicht herbeigeführt werden kann. Insbesondere berichteten A. Zander et al. (1988) über positive Behandlungsergebnisse bei drei von neun Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die nach erfolgloser Remissionsinduktion eine Knochenmarkallotransplantation erhielten. Es ist anzumerken, dass sich die Einstellung zur Knochenmarkallotransplantation bei akuter myeloischer Leukämie in den letzten Jahren deutlich geändert hat. Diese Behandlungsmethode, die früher nur bei Patienten mit refraktärer Leukämie angewendet wurde, hat sich in den Bereich der intensiven Konsolidierung der vollständigen Remission der akuten myeloischen Leukämie bewegt. Seit Anfang der 1980er Jahre haben alle veröffentlichten klinischen Studien gezeigt, dass die Knochenmarkallotransplantation die wirksamste Therapie für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie in Remission I ist (vorausgesetzt, es gibt einen HLA-identischen verwandten Spender und keine Kontraindikationen für eine Knochenmarktransplantation). Laut verschiedenen Autoren beträgt das rezidivfreie Überleben der Empfänger nach einer Knochenmarksallotransplantation über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren 46–62 %, das Gesamtüberleben liegt über 50 % und die Rezidivrate erreicht nicht 18 %.

Der Einsatz einer Knochenmarkallotransplantation bei voll ausgeprägter Leukämie bleibt ein problematisches Thema. Die multivariante Analyse zur Ermittlung prognostischer Faktoren für eine Knochenmarkallotransplantation in der Akzelerationsphase berücksichtigte Patientenalter, Krankheitsdauer, Art der vorangegangenen Chemotherapie, Leukozytose zu Krankheitsbeginn, Milzgröße bei Diagnose und vor der Knochenmarktransplantation, Geschlecht von Spender und Empfänger, Konditionierungsschemata sowie das Vorhandensein des Ph-Chromosoms und anderer zytogenetischer Anomalien. Als Faktoren für eine erhöhte Überlebensrate und eine verringerte Nicht-Rückfall-Mortalität wurden das junge Alter des Empfängers (bis zu 37 Jahre) und das Fehlen der für die Akzelerationsphase charakteristischen hämatologischen Veränderungen (die Diagnose wurde in diesem Fall aufgrund zusätzlicher zytogenetischer Veränderungen gestellt) festgestellt.

Die gesammelten Erfahrungen in der Behandlung verschiedener Formen von Leukämie, aplastischer Anämie und einer Reihe anderer schwerer Bluterkrankungen durch Knochenmarktransplantationen belegen, dass eine allogene Knochenmarktransplantation in vielen Fällen eine radikale Heilung ermöglicht. Gleichzeitig steht die klinische Transplantologie vor dem komplexen Problem der Auswahl eines HLA-identischen Knochenmarkspenders. Auch die adoptive Immuntherapie bei rezidivierter Leukämie hat ihre Grenzen, was sich in der unterschiedlichen Wirksamkeit von Lymphozytentransfusionen von Knochenmarkspendern in Abhängigkeit von den Eigenschaften der Leukämiezellen äußert.

Leukämiezellen reagieren zudem unterschiedlich empfindlich auf die zytotoxischen Effekte von Zytokinen wie Tumornekrosefaktor, Interferonen und IL-12. Der In-vivo-Transfer von Genen, die die Zytokinsynthese kodieren, wird derzeit vorwiegend theoretisch betrachtet. Im Bereich der zytokinbasierten Therapie von Hämoblastosen bleiben die Fragen der Resistenz des Gens gegen Abbau und seiner Verpackung, die ein selektives Erreichen der Zielzelle, die Integration in das Genom und die Expression des Proteinprodukts ermöglicht und gleichzeitig die Sicherheit für andere Körperzellen gewährleistet, weiterhin problematisch. Methoden zur regulierten Expression eines therapeutischen Gens werden derzeit entwickelt, insbesondere der Gentransport mittels Liganden an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der Zielzelle sowie der spezifische Schutz von Vektoren vor Inaktivierung im menschlichen Blutplasma werden getestet. Es werden retrovirale Vektorkonstrukte entwickelt, die im Blut stabil, gewebespezifisch und selektiv sowohl sich teilende als auch sich nicht teilende Zellen transduzieren.

Das Hauptproblem der allogenen Knochenmarktransplantation ist jedoch der Mangel an HLA-kompatiblen Spendern. Obwohl es in Europa, Amerika und Asien seit langem Register für Spender hämatopoetischer Zellen gibt, die im Jahr 2002 mehr als 7 Millionen potenzielle Spender von Knochenmark- und Nabelschnurblutstammzellen zählten, werden Anfragen nach HLA-kompatiblen hämatopoetischen Zellen selbst für Kinder mit Bluterkrankungen nur von 30-60 % erfüllt. Zudem betragen die Kosten für die Suche nach Spenderknochenmark und dessen Lieferung an das Transplantationszentrum 25.000 bis 50.000 US-Dollar, sofern ein solcher Spender in den amerikanischen oder europäischen Registern verfügbar ist.

Knochenmarktransplantationen nach niedrigintensiver Hämo- und Immunsuppression (Low-Dose-Konditionierung) werden weltweit häufig zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt, von Hämoblastosen bis hin zu systemischen Bindegewebserkrankungen. Das Problem der Wahl des optimalen Konditionierungsschemas ist jedoch noch nicht gelöst. Trotz der Verwendung verschiedener Kombinationen von Immunsuppressiva, Chemotherapeutika und niedrigen Strahlendosen bleibt die Frage, wie eine kombinierte Wirkung aus geringer Toxizität und ausreichender Immunsuppression erreicht werden kann, um die Transplantatansiedlung zu gewährleisten, offen.

Somit ist die Knochenmarkallotransplantation derzeit die wirksamste Methode zur Behandlung von Hämoblastosen, was nicht nur auf die intensive Antitumorwirkung der Konditionierung vor der Transplantation, sondern auch auf den starken Immuneffekt des „Graft-versus-Leukemia“-Prinzips zurückzuführen ist. Zahlreiche Forschungszentren erforschen weiterhin Methoden zur Verlängerung des rezidivfreien Überlebens allogener Knochenmarkempfänger. Die Probleme der Patientenauswahl, des Zeitpunkts der Knochenmarktransplantation, der Überwachung und des optimalen Behandlungsschemas für eine minimale Resterkrankung, die die Ursache für einen Leukämierückfall nach der Transplantation ist, werden diskutiert. Die Knochenmarktransplantation hat sich zur Behandlung vieler nicht-onkologischer Blutkrankheiten und einiger angeborener Krankheiten sowie akuter Strahlenschäden des Knochenmarks etabliert. Knochenmarktransplantationen erzielen oft radikale Erfolge bei der Behandlung von aplastischer Anämie und anderen myelosuppressiven Erkrankungen. In Europa und Amerika wurden Register mit HLA-typisierten Spendern angelegt, die freiwillig ihr Knochenmark für die Behandlung von Patienten spenden, die Ersatz und/oder Wiederherstellung hämatopoetischen Gewebes benötigen. Trotz der großen Zahl potenzieller Knochenmarkspender ist ihre Verwendung jedoch begrenzt. Grund dafür sind die hohe Prävalenz von Cytomegalovirus-Infektionen unter den Spendern, die lange Suche nach dem richtigen Spender (durchschnittlich 135 Tage) und die hohen finanziellen Kosten. Zudem liegt die Wahrscheinlichkeit, ein HLA-identisches Spenderknochenmark zu finden, bei manchen ethnischen Minderheiten bei nur 40-60 %. Jedes Jahr werden in Kliniken etwa 2.800 Kinder registriert, bei denen neu akute Leukämie diagnostiziert wird. 30 bis 60 % von ihnen benötigen eine Knochenmarktransplantation. Allerdings kann nur für ein Drittel dieser Patienten ein immunologisch kompatibler Spender gefunden werden. Bei Empfängern verwandten Knochenmarks kommt es weiterhin häufig zu einer schweren Graft-versus-Host-Krankheit, während diese Komplikation bei nicht verwandten Transplantaten bei 60 bis 90 % der Patienten auftritt.

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