Hepatitis B: Ursachen

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) gehört zur Familie der Hepadnaviren (Hepar – Leber, DNA – DNA, d. h. DNA-haltige Viren, die die Leber befallen), Gattung Orthohepadnavirus. Das Hepatitis-B-Virus oder Dane-Partikel hat eine kugelförmige Gestalt mit einem Durchmesser von 40–48 nm (durchschnittlich 42 nm). Die Membran besteht aus einer 7 nm dicken Phospholipid-Doppelschicht, in die oberflächliche Antigenpartikel eingebettet sind, die aus mehreren hundert Proteinmolekülen, Glykoproteinen und Lipoproteinen bestehen. Im Inneren von HBV befindet sich ein Nukleokapsid oder Kern, der die Form eines Ikosaeders mit einem Durchmesser von 28 nm hat und das HBV-Genom, das Terminalprotein und das Enzym DNA-Polymerase enthält. Das HBV-Genom wird durch ein teilweise doppelsträngiges DNA-Molekül repräsentiert, das die Form eines offenen Rings hat und etwa 3.200 Nukleotidbasenpaare (3.020–3.200) enthält. Die HBV-DNA umfasst vier Gene: das S-Gen, das für das Oberflächenantigen der Hülle – HBsAg – kodiert; das C-Gen, das für HBcAg kodiert; das P-Gen, das Informationen über das Enzym DNA-Polymerase kodiert, das die Funktion einer reversen Transkriptase hat; und das X-Gen, das Informationen über das X-Protein enthält.

HBsAg wird im Zytoplasma des Hepatozyten synthetisiert. Während der Virusreplikation bildet sich ein erheblicher Überschuss an HBsAg, sodass im Blutserum des Patienten HBsAg-Partikel anstelle vollwertiger Viren überwiegen – durchschnittlich befinden sich 1.000 bis 1.000.000 kugelförmige HBsAg-Partikel pro Viruspartikel. Darüber hinaus kann das Blutserum von Patienten mit Virushepatitis B defekte Virionen enthalten (bis zu 50 % des gesamten im Blut zirkulierenden Pools), deren Nukleokapsid keine HBV-DNA enthält. Es wurde festgestellt, dass es vier Hauptsubtypen von HBsAg gibt: adw, adr, ayw, ayr. In der Ukraine sind hauptsächlich die Subtypen ayw und adw registriert. Basierend auf der Analyse der Nukleotidsequenzen des S- und Prä-S-Gens werden Virusisolate aus verschiedenen Regionen der Welt in acht Hauptgenotypen gruppiert, die mit Buchstaben des lateinischen Alphabets bezeichnet werden: A, B, C, D, E, F, G und H. In der Ukraine ist der Genotyp D vorherrschend, während der Genotyp A seltener auftritt. Eine vollständige Übereinstimmung zwischen HBV-Genotypen und HBsAg-Serotypen konnte nicht nachgewiesen werden. Die Untersuchung von HBV-Subtypen und -Genotypen ist wichtig, um den Zusammenhang zwischen einer bestimmten Virusvariante und dem Schweregrad akuter und chronischer Hepatitis, der Entwicklung einer fulminanten Virushepatitis B, der Entwicklung von Impfstoffen und der Beurteilung der Wirksamkeit antiviraler Therapien zu ermitteln.

Die Wahrscheinlichkeit, vor dem Hintergrund einer akuten Hepatitis B eine schwere Hepatitis zu entwickeln und bei Patienten mit chronischer Hepatitis B ein hepatozelluläres Karzinom zu bilden, ist bei Infizierten mit Genotyp C höher als bei Infizierten mit Genotyp B. Bei Genotyp B ist die Wahrscheinlichkeit einer HBe/Anti-HBe-Serokonversion in jungem Alter höher als bei Genotyp C. Patienten mit den Genotypen A und B sprechen eher auf eine Interferonbehandlung an als Patienten, die mit den Genotypen A und B infiziert sind.

Das HBV-S-Gen ist für die Synthese von HB-Ag verantwortlich, das die Produktion neutralisierender Antikörper bewirkt. Daher wird das S-Gen zur Herstellung gentechnisch veränderter Impfstoffe verwendet.

Gen C (Core-Gen) kodiert für das Nukleokapsidprotein (HBcAg), das die Fähigkeit besitzt, sich selbst zu Kernpartikeln zusammenzulagern, in die HBV-DNA nach Abschluss des Replikationszyklus verpackt wird. Das Core-Gen enthält eine Prä-Core-Zone, die für ein Prä-Core-Polypeptid kodiert, das in eine lösliche Form umgewandelt und in das endoplasmatische Retikulum und anschließend als Protein HBeAg (HBV-e-Antigen) ins Blut sezerniert wird. HBeAg ist eines der Hauptepitope, das die Bildung eines Pools spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten bewirkt, die in die Leber wandern und für die Eliminierung des Virus verantwortlich sind. Es wurde nachgewiesen, dass Mutationen in der Prä-Core-Zone zu einer Verringerung oder vollständigen Einstellung der HBeAg-Produktion führen. Bei der Entwicklung einer chronischen Hepatitis B führt die Selektion HBeAg-negativer HBV-Stämme aufgrund ihrer Umgehung der körpereigenen Immunkontrolle zum Übergang der chronischen HBeAg-positiven Virushepatitis B in das Stadium einer HBeAg-negativen chronischen Hepatitis B. Patienten mit HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B können ein anderes biochemisches Krankheitsprofil aufweisen (wellenförmiger Verlauf des ALT-Spiegels), sie haben einen niedrigeren HBV-DNA-Gehalt im Blut und sprechen schlechter auf die Therapie mit antiviralen Medikamenten an.

Das P-Gen kodiert ein Protein mit enzymatischer Aktivität, die HBV-DNA-Polymerase. Dieses Enzym fungiert auch als reverse Transkriptase. Die klinische Bedeutung von Mutationen im HBV-DNA-P-Gen hängt hauptsächlich mit der Resistenz gegen die Behandlung mit Nukleosidanaloga bei chronischer Hepatitis B zusammen.

Das X-Gen kodiert ein Protein, das bei der Entstehung von primärem Leberkrebs bei HBV-Trägern eine wichtige Rolle spielt. Darüber hinaus kann das X-Protein die Replikation anderer Viren, insbesondere von HIV, aktivieren, was zu einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufs bei HBV- und HIV-Infizierten führt.

Gegen jedes HBV-Antigen im menschlichen Körper werden Antikörper gebildet. In der klinischen Praxis wird der Nachweis von Antigenen und Antikörpern genutzt, um eine Virushepatitis B zu diagnostizieren, das Krankheitsstadium zu bestimmen, die Prognose zu stellen, die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen und Indikationen für Impfungen und Wiederholungsimpfungen festzulegen.

HBV ist hochresistent gegen physikalische und chemische Einflüsse, bleibt im Blutserum bei Raumtemperatur 3 Monate, bei 20 °C 15 Jahre und in getrocknetem Plasma bis zu 25 Jahre lebensfähig und stirbt unter der Einwirkung vieler Desinfektionsmittel und Blutkonservierungsmittel nicht ab. Es wird durch Autoklavieren (45 Min.) und Sterilisation mit trockener Hitze (+160 °C) inaktiviert. Es ist empfindlich gegenüber Ether und nichtionischen Detergenzien. Zur chemischen Desinfektion werden hauptsächlich Aldehyde und Chlorverbindungen verwendet.

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