Hepatitis D - Ursachen und Pathogenese

1977 entdeckte eine Gruppe italienischer Forscher in den Hepatozyten von Patienten mit Virushepatitis B ein bis dahin unbekanntes Antigen. Man nahm an, dass es sich um das 4. Antigen des B-Virus handelte (in Analogie zu den bereits bekannten Antigenen HBs, HBc, HBe), und benannte es daher nach dem 4. Buchstaben des griechischen Alphabets – Delta. Eine experimentelle Infektion von Schimpansen mit Blutserum, das das Delta-Antigen enthielt, bewies anschließend, dass es sich um ein neues Virus handelte. Auf Vorschlag der WHO wurde der Erreger der Virushepatitis D Hepatitis-Delta-Virus (HDV) genannt. Die meisten Forscher ordnen es keiner der bekannten taxonomischen Kategorien zu, da sie es als einzigen Vertreter einer neuen Gattung – des Deltavirus – betrachten. Die Besonderheiten von HDV hängen damit zusammen, dass das Genom des Delta-Partikels keine Abschnitte enthält, die für die Hüllproteine des Virus kodieren. Diese Eigenschaft von HDV sowie die Unfähigkeit, eine Infektion auszulösen, ohne mit einem anderen Virus (HBV) infiziert zu sein, sind weitere Gründe für die Infektion. ermöglichte in den ersten Jahren der Erforschung dieses Infektionserregers seine Klassifizierung als Viroid oder Virusoid.

HDV (Hepatitis-D-Virus) ist ein kugelförmiges Partikel mit einem Durchmesser von etwa 36 nm (28 bis 39 nm) und damit das kleinste der bekannten Tierviren. Es besteht aus einem Nukleokapsid (18 nm), das aus etwa 70 Untereinheiten des Delta-Antigens (HDAg) und der HDV-RNA aufgebaut ist. Die äußere Hülle wird durch das HBV-Oberflächenantigen gebildet. Die äußere Hülle von HDV wird durch HBsAg repräsentiert.

Es gibt zwei Arten von HDAg mit einem Molekulargewicht von 24 kDa (HDAg-S) und 27 kDa (HDAg-L) mit ausgeprägten funktionellen Unterschieden in der Vitalaktivität des Virus. Derzeit geht man davon aus, dass die kleine Form – HDAg-S – für die HDV-Replikation notwendig ist und die HDV-RNA-Replikationsrate erhöht (Transaktivator der viralen Replikation), während die große Form (HDAg-L) am Zusammenbau des Viruspartikels beteiligt ist und die HDV-Replikationsrate verringert. Außerdem ist HDAg-L an der intrazellulären Bewegung viraler Proteine beteiligt. Das Delta-Antigen ist in den Kernen infizierter Hepatozyten, in den Nukleoli und/oder im Nukleoplasma lokalisiert. HDAg hat eine ausgeprägte RNA-Bindungsaktivität. Die Spezifität dieser Bindung bestimmt das Fehlen einer Interaktion mit anderer viraler und zellulärer RNA. Das HDV-Genom wird durch ein einzelsträngiges zyklisches RNA-Molekül negativer Polarität mit einer Länge von etwa 1700 Nukleotiden repräsentiert.

Die Interaktion von HBV und HDV bestimmt nicht nur die Bildung der äußeren Hülle von HDV mit Hilfe von HB-Ag, sondern möglicherweise auch andere Mechanismen, die noch nicht vollständig verstanden sind. Derzeit besteht kein Zweifel an der Fähigkeit von HDV, die HBV-Replikation zu hemmen, was zu einer Verringerung der Expression von HBeAg und HBsAg und einer Unterdrückung der DNA-Polymeraseaktivität während einer akuten Infektion – Koinfektion – führt.

Es gibt drei Genotypen und mehrere Subtypen von HDV. Genotyp I ist weltweit verbreitet und zirkuliert hauptsächlich in Europa, Russland, Nordamerika, der Südsee und dem Nahen Osten. Genotyp II ist in Taiwan und auf den japanischen Inseln verbreitet. Genotyp III kommt hauptsächlich in Südamerika und der Zentralafrikanischen Republik vor. Alle HDV-Genotypen gehören zu einem Serotyp.

HDV ist resistent gegen hohe Temperaturen, Säuren und UV-Strahlung. Das Virus kann durch Basen und Proteasen inaktiviert werden. Wiederholtes Einfrieren und Auftauen beeinträchtigt seine Aktivität nicht.

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Pathogenese der Hepatitis D

Im Körper eines HBV-Trägers findet das Deltavirus günstige Bedingungen für seine Replikation vor, da es sich sofort mit einer Hülle aus HBs-Antigen umgibt und dann aufgrund des polymerisierten Albumins auf der Oberfläche der Hepatozyten, das eine Affinität zu HBsAg aufweist, das die äußere Hülle des HDV bildet, in diese eindringt. Eine extrahepatische Reproduktion von HDV wurde nicht nachgewiesen.

Das Delta-Virus wirkt sowohl direkt zytopathisch als auch immunvermittelt, ähnlich wie HBV. Ein Beweis für die zytopathische Wirkung ist das deutliche Überwiegen nekrotischer Veränderungen gegenüber entzündlichen, das bei der morphologischen Untersuchung des Lebergewebes von Patienten mit viraler Hepatitis D festgestellt wurde. Gleichzeitig liegen Daten vor, die das Fehlen einer zytopathischen Wirkung von HDV bei schweren Immunerkrankungen belegen, was auf einen immunologisch vermittelten Mechanismus der Leberzellschädigung hindeutet.

Bei einer Infektion mit dem Deltavirus sind zwei Arten von Deltainfektionen möglich: Koinfektion und Superinfektion. Die erste tritt auf, wenn HDV gleichzeitig mit HBV in den Körper eines gesunden Menschen gelangt. Eine Superinfektion entwickelt sich bei Personen, die zuvor mit dem B-Virus infiziert waren (bei Patienten mit viraler Hepatitis B oder HBsAg-Trägern), wenn sie zusätzlich mit dem Deltavirus infiziert sind.

Eine Hepatitis, die durch eine Koinfektion entsteht, wird üblicherweise als akute Hepatitis gemischter Ätiologie (HBV, HDV) oder akute Hepatitis B mit Delta-Erreger bezeichnet, wobei die Beteiligung beider Viren an der Pathogenese der Erkrankung betont wird. Die HDV-Produktion erfolgt gleichzeitig mit HBV, aber wahrscheinlich folgt die aktive Replikation des Delta-Virus der Entwicklung struktureller Komponenten von HBV (HBsAg), und ihre Dauer ist durch die Dauer der HBs-Antigenämie begrenzt. Die Hepatitis gemischter Ätiologie endet nach Eliminierung beider Viren aus dem Körper. Im Falle einer Superinfektion entwickelt sich eine akute virale Hepatitis Delta, die üblicherweise als akute Delta-(Super-)Infektion eines Trägers der viralen Hepatitis B bezeichnet wird.

In diesem Fall ist die Beteiligung von HBV an der Entwicklung von Leberschäden minimal und alle daraus resultierenden pathologischen Veränderungen und klinischen Manifestationen werden durch die Wirkung des Delta-Virus verursacht. Im Gegensatz zur Koinfektion, die normalerweise einen akuten, selbstlimitierenden Verlauf hat, ist die Superinfektion durch einen schweren progressiven Verlauf bis hin zum Auftreten einer massiven Lebernekrose oder einer schnell fortschreitenden Entwicklung einer Zirrhose gekennzeichnet. Dies liegt daran, dass bei einer chronischen HBV-Infektion (bei HBsAg-Trägern, Patienten mit Virushepatitis B) HBsAg ständig in großen Mengen in der Leber gebildet wird und HDV sehr günstige Bedingungen für die Replikation und Umsetzung seiner schädigenden Wirkung vorfindet. Die meisten Forscher finden keine spezifischen pathomorphologischen Anzeichen, die der Hepatitis Delta innewohnen. Bei der Koinfektion gibt es ähnliche Veränderungen wie bei einer „reinen“ akuten Hepatitis B, aber der nekrotische Prozess in den Hepatozyten ist normalerweise ausgeprägter. Die chronische Virushepatitis D ist gekennzeichnet durch erhebliche entzündliche und nekrotische Veränderungen der Läppchen mit ausgeprägter periportaler Hepatitis, hoher Aktivität des Prozesses in der Leber (es überwiegt eine chronisch aktive Hepatitis mittlerer und schwerer Aktivität), schneller Störung der Leberarchitektur und der Möglichkeit des Auftretens morphologischer Anzeichen einer Leberzirrhose in den frühen Stadien der Erkrankung (von 2 bis 5 Jahren).