Idiopathische fibrosierende Alveolitis - Ursachen und Pathogenese

Ursachen der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis

Die Ursachen der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis sind nicht eindeutig geklärt. Folgende mögliche ätiologische Faktoren werden derzeit diskutiert:

• Virusinfektion – die so genannten latenten, „langsamen“ Viren, vor allem das Hepatitis-C-Virus und das humane Immundefizienz-Virus. Auch Adenoviren und das Epstein-Barr-Virus werden als mögliche Akteure vermutet (Egan, 1995). Es gibt Ansichten über die Doppelrolle von Viren bei der Entstehung der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis – Viren sind die primären Auslöser für die Entstehung von Lungengewebeschäden, zudem erfolgt die Virusreplikation in bereits geschädigtem Gewebe, was natürlich zum Fortschreiten der Erkrankung beiträgt. Auch ist bekannt, dass Viren mit Genen interagieren, die das Zellwachstum regulieren und so die Kollagenproduktion und Fibrobildung stimulieren. Viren können auch bestehende chronische Entzündungen verschlimmern;
• Umwelt- und berufliche Faktoren – es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen idiopathischer fibrosierender Alveolitis und langfristigem beruflichen Kontakt mit Metall- und Holzstaub, Messing, Blei, Stahl und einigen Arten von anorganischem Staub – Asbest, Silikat. Die ätiologische Rolle aggressiver ätiologischer Faktoren ist nicht ausgeschlossen. Es sollte jedoch betont werden, dass die oben genannten beruflichen Faktoren eine Pneumokoniose verursachen und im Zusammenhang mit der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis wahrscheinlich als Triggerfaktoren angesehen werden können.
• Genetische Veranlagung – die Rolle dieses Faktors wird durch das Vorhandensein familiärer Formen der Krankheit bestätigt. Es wird angenommen, dass die Grundlage der genetischen Veranlagung für idiopathische fibrosierende Alveolitis ein erblicher Polymorphismus von Genen ist, die für Proteine kodieren, die an der Verarbeitung und Präsentation von Antigenen gegenüber T-Lymphozyten beteiligt sind. In den letzten Jahren wurde eine große Rolle bei der Entwicklung der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis einem genetischen Defekt zugeschrieben – einem Mangel an a1-Antitrypsin (dies trägt zur Zerstörung der interalveolären Septen, des interstitiellen Gewebes und zur Entwicklung eines Lungenemphysems bei) und einer Abnahme der T-Suppressorfunktion von T-Lymphozyten (dies begünstigt die Entwicklung von Autoimmunreaktionen).

Pathogenese der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis

Die wichtigsten pathologischen Prozesse bei der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis sind eine diffuse Entzündung des interstitiellen Gewebes der Lunge und die anschließende Entwicklung eines intensiven, weit verbreiteten fibrotischen Prozesses.

Das pulmonale Interstitium ist die Bindegewebsmatrix der Alveolarwand. Es besteht hauptsächlich aus Kollagen Typ I und ist von epithelialen und endothelialen Basalmembranen umgeben. Die Alveolarwände sind zwei benachbarten Alveolen gemeinsam; das Alveolarepithel bedeckt die Wand beidseitig. Zwischen den beiden Epithelauskleidungsschichten befindet sich das Interstitium, das Kollagenbündel, retikuläre und elastische Fasern sowie Zellen – Histiozyten, Lymphozyten, Neutrophile, Fibroblasten und ein Netzwerk von Blutkapillaren – enthält. Das Alveolarepithel und das Kapillarendothel liegen auf der Basalmembran.

Derzeit sind die folgenden Hauptpathogenesefaktoren der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis bekannt.

Entwicklung persistenter Autoimmunprozesse im Lungeninterstitium

Unter dem Einfluss eines unbekannten ätiologischen Faktors werden Antigene auf den Zellmembranen der Alveolen und des interstitiellen Gewebes der Lunge exprimiert. Als Autoantigene können wirken:

• ein Protein des Lungengewebes mit einem Gewicht von 70–90 kDa. Es ist auf den Epithelzellen der Alveolen lokalisiert, insbesondere auf Alveolozyten vom Typ 2;
• natives Kollagen.

Antikörper werden gegen Autoantigene produziert. Bei 80 % der Patienten mit idiopathischer fibrosierender Alveolitis werden Autoantikörper gegen Lungengewebeprotein und Kollagen Typ I, II, III und IV im Blut nachgewiesen. Anschließend bilden sich in der Lunge Immunkomplexe (Autoantigene + Autoantikörper), im Lungeninterstitium entwickelt sich ein immun-entzündlicher Prozess, der einen anhaltenden Verlauf nimmt.

Proliferation und Aktivierung von Alveolarmakrophagen

Derzeit gilt der Alveolarmakrophage als zentrale Entzündungszelle. Alveolarmakrophagen werden durch Immunkomplexe aktiviert und spielen bei der Entstehung der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis folgende Rolle:

• beteiligen sich aktiv an der Entwicklung des Entzündungsprozesses im interstitiellen Gewebe der Lunge, indem sie Interleukin-1 und Chemoattraktanten für neutrophile Leukozyten produzieren, was zu deren Ansammlung und erhöhter Aktivität führt, und außerdem Leukotrien B4 freisetzen, das eine ausgeprägte entzündungsfördernde Wirkung hat;
• fördern das Wachstum und die Proliferation von Fibroblasten und anderen mesenchymalen Zellen sowie die Entwicklung von Fibrose im interstitiellen Gewebe der Lunge. Alveolarmakrophagen sezernieren Wachstumsfaktoren (Thrombozyten, insulinähnlicher Wachstumsfaktor, transformierender Wachstumsfaktor) sowie Fibronektin. Unter dem Einfluss von Wachstumsfaktoren kommt es zur Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten, Fibronektin hat eine chemotaktische Wirkung auf Fibroblasten. Aktivierte Fibroblasten synthetisieren intensiv Matrixkollagen, Elastin, einen Inhibitor proteolytischer Enzyme und verursachen so die Entwicklung von Fibrose;
• setzen Sauerstoffradikale frei, die eine schädigende Wirkung auf das Lungenparenchym haben.

Aktivierung und Proliferation von Neutrophilen, Eosinophilen und Mastzellen

Neben der Aktivierung von Alveolarmakrophagen kommt es zur Aktivierung und Proliferation weiterer Zellen, die in der Pathogenese der IFA eine wichtige Rolle spielen:

• Aktivierung neutrophiler Leukozyten – Neutrophile reichern sich in den Alveolarsepten, direkt in den Alveolen selbst, an und gelten als die wichtigsten Effektorzellen bei der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis. Neutrophile setzen eine Reihe schädlicher Faktoren frei – Proteasen (Kollagenase, Elastase), Sauerstoffradikale;
• Aktivierung von Eosinophilen – begleitet von der Freisetzung einer Reihe von Substanzen, die entzündungsfördernd und schädigend wirken (Leukotriene, Proteasen, Sauerstoffradikale, eosinophiles kationisches Protein, großes basisches Protein usw.);
• Ansammlung und Aktivierung von Mastzellen – in Fibrosebereichen ist die Anzahl der Mastzellen stark erhöht, was auf ihre Rolle bei der Fibrosebildung hinweist; Darüber hinaus degranulieren Mastzellen und setzen eine Reihe von Entzündungsmediatoren frei – Leukotriene, Histamin, entzündungsfördernde Prostaglandine usw.

Schädigung der Alveolarepithelzellen

Die Arbeit von Adamson et al. (1991) stellte fest, dass eine Schädigung der Alveolarepithelzellen die Entwicklung des darunterliegenden Bindegewebes und der interstitiellen Fibrose fördert. Dies liegt daran, dass mit der Schädigung der Alveolozyten Regenerationsprozesse einhergehen und regenerierende Epithelzellen, vor allem Typ-2-Alveolozyten, fibrosogene Faktoren produzieren: Transforming Factor und Tumornekrosefaktor.

Die Rolle der Lymphozyten bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der Krankheit

Lymphozyten sind wie folgt an der Pathogenese beteiligt:

• es entsteht ein Ungleichgewicht im Verhältnis von T-Helfern und T-Suppressoren mit einer deutlichen Abnahme der Aktivität der letzteren. Dadurch werden T-Helferlymphozyten und B-Lymphozyten aktiviert und somit günstige Bedingungen für die Produktion von Autoantikörpern und die Entwicklung von Autoimmunreaktionen geschaffen;
• Zytotoxische T-Lymphozyten werden signifikant aktiviert; sie entstehen aus ruhenden T-Vorläuferzellen unter dem Einfluss von Interleukin-2, das von T-Helferzellen und dem T-Zell-Differenzierungsfaktor produziert wird. Aktivierte zytotoxische T-Lymphozyten interagieren direkt mit Autoantigenen im interstitiellen Gewebe, unterstützen den Entzündungsprozess und stimulieren die Entwicklung von Fibrose. Von T-Lymphozyten produziertes Gamma-Interferon aktiviert auch Makrophagen, deren Rolle bei der Entwicklung von ELISA oben diskutiert wurde;
• Die Rolle von Lymphozyten bei der Entstehung von Lungenfibrose nimmt zu. Normalerweise sezernieren Lymphozyten einen Migrationshemmfaktor, der die Kollagensynthese um 30–40 % hemmt. Mit ELISA wird die Produktion dieses Faktors deutlich reduziert oder ganz gestoppt. Darüber hinaus produzieren Lymphozyten eine große Menge an Lymphokinen, die die Proliferation von Fibroblasten fördern und die Fähigkeit der Alveolarmakrophagen zur Kollagensynthese aktivieren.

Störungen im System „proteolytische Aktivität – Antiproteolyse“

Eine hohe Aktivität proteolytischer Enzyme ist charakteristisch für die idiopathische fibrosierende Alveolitis. Neutrophile sind die Hauptquellen von Proteasen – sie sezernieren Kollagenase, die Kollagen abbaut, und Elastase. Kollagenolytische Aktivität besitzen auch Zellen, die am Fibroseprozess beteiligt sind – Alveolarmakrophagen, Monozyten, Fibroblasten, Eosinophile. Ein intensiver Kollagenabbau, vor allem unter dem Einfluss neutrophiler Kollagenase, stimuliert eine verstärkte Resynthese von pathologischem Kollagen im pulmonalen interstitiellen Gewebe. Das antiproteolytische System ist nicht in der Lage, hohe Proteasenspiegel, insbesondere Kollagenase, zu inaktivieren, zumal die hemmende Wirkung von a1-Antitrypsin primär auf Elastase und in deutlich geringerem Maße auf Kollagenase gerichtet ist.

Durch das Ungleichgewicht im Protease-Antiprotease-System werden die Voraussetzungen für den Abbau von Kollagen und in noch stärkerem Maße für die Entstehung von Fibrose im interstitiellen Gewebe der Lunge geschaffen.

Aktivierung der Lipidperoxidation

Die Aktivierung der Lipidperoxidation (LPO) ist äußerst charakteristisch für die idiopathische fibrosierende Alveolitis. Infolge intensiver LPO entstehen freie Sauerstoffradikale und Peroxide, die das Lungengewebe schädigen, die Permeabilität lysosomaler Membranen erhöhen, die Freisetzung proteolytischer Enzyme fördern und die Entwicklung einer Fibrose stimulieren. Mit der Aktivierung der LPO nimmt die Aktivität des LPO-hemmenden antioxidativen Systems deutlich ab.

Durch die Einwirkung der oben genannten pathogenetischen Faktoren kommt es zu einer Schädigung und Entzündung der Epithel- und Endothelzellen des Lungenparenchyms, gefolgt von einer Proliferation von Fibroblasten und der Entwicklung einer Fibrose.

Pathomorphologie

Die moderne Klassifikation von Katzenstein (1994, 1998) unterscheidet 4 morphologische Formen:

1. Die gewöhnliche interstitielle Pneumonie ist die häufigste Form (90 % aller Fälle von idiopathischer fibrosierender Alveolitis). In den frühen Stadien des pathologischen Prozesses ist das morphologische Bild durch Ödeme, ausgeprägte Infiltration der Alveolarwände durch Lymphozyten, Monozyten, Plasmazellen, Eosinophile und das Auftreten von Fibroblastenclustern, die Kollagen synthetisieren, gekennzeichnet. In späteren Stadien der Erkrankung finden sich Proteindetritus, Muzin, Makrophagen und Cholesterinkristalle in den geschädigten Alveolen, es bilden sich zystisch erweiterte, mit kubischem Alveolarepithel ausgekleidete Luftfelder, Alveolozyten des Typs 1 werden durch Alveolozyten des Typs 2 ersetzt. Normales Lungenparenchym wird durch grobes Bindegewebe ersetzt. Die makroskopische Untersuchung zeigt Verdichtung, Faltenbildung des Lungengewebes und ein Bild einer „Wabenlunge“.
2. Desquamative interstitielle Pneumonie – die Häufigkeit dieser Form beträgt 5 % aller Formen der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis. Das führende pathomorphologische Merkmal dieser Form ist das Vorhandensein einer großen Anzahl von Alveolarmakrophagen in der Alveolarhöhle. Die Alveolen sind mit hyperplastischen Alveolozyten vom Typ 2 ausgekleidet. Die interalveolären Septen sind mit Lymphozyten, Eosinophilen und Fibroblasten infiltriert, die Fibrose ist jedoch im Vergleich zu anderen Formen der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis weniger ausgeprägt. Die desquamative interstitielle Pneumonie ist durch ein gutes Ansprechen auf die Behandlung mit Glukokortikoiden gekennzeichnet, die Sterblichkeitsrate liegt unter 25 %.
3. Akute interstitielle Pneumonie – diese Form wurde erstmals 1935 von Hamman und Rich beschrieben und wird üblicherweise nach diesen Forschern benannt (Hamman-Rich-Syndrom). Morphologische Veränderungen dieser Form ähneln teilweise der üblichen interstitiellen Form (ausgeprägte Entzündung und Ödem des Lungeninterstitiums, diffuse Schädigung der Alveolen, Proliferation von Typ-2-Alveolozyten, Entwicklung einer interstitiellen Fibrose). Die Krankheit ist jedoch durch einen schweren fulminanten Verlauf gekennzeichnet, hat eine sehr schlechte Prognose und die Mortalität erreicht 90 %.
4. Unspezifische interstitielle Pneumonie/Fibrose – wurde 1994 von Katzenstein und Fiorell beschrieben und macht 5 % aller Formen der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis aus. Diese Form ist durch die Homogenität des morphologischen Bildes gekennzeichnet, die Intensität der Entzündung und Fibrose im Lungeninterstitium ist ziemlich gleichmäßig ausgeprägt, d. h. sie befinden sich im gleichen Entwicklungsstadium, anders als beispielsweise bei der häufigsten Form der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis, der gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie, bei der in den frühen Stadien die Entzündung und in den späteren Stadien eine intensive Fibrose überwiegt. Wahrscheinlich aufgrund solcher morphologischer Merkmale ist die unspezifische interstitielle Pneumonie durch einen subakuten Verlauf gekennzeichnet, bei 80 % der Patienten kommt es zu einer Stabilisierung oder sogar Regression des pathologischen Prozesses, die Sterblichkeitsrate beträgt 11-17 %.

Zusammenfassend lässt sich das morphologische Bild der idiopathischen fibrosierenden Alveolitis, wie von MM Ilkovich und LN Novikova (1998) vorgeschlagen, so dass Veränderungen des Lungenparenchyms bei dieser Erkrankung in Form von drei miteinander verbundenen Stadien (Phasen) dargestellt werden können: interstitielles (in geringerem Maße alveoläres) Ödem, interstitielle Entzündung (Alveolitis) und interstitielle Fibrose, wobei die Alveolitis eine zentrale Rolle spielt. Die ausgeprägtesten pathomorphologischen Veränderungen werden in den peripheren (subpleuralen) Teilen der Lunge festgestellt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]