Immunsuppressive Therapie bei der Transplantation

Immunsuppressiva unterdrücken die Transplantatabstoßung und die primäre Reaktion auf die Transplantation selbst. Sie unterdrücken jedoch alle Arten von Immunreaktionen und spielen eine Rolle bei der Entwicklung zahlreicher Komplikationen nach der Transplantation, einschließlich des Todes durch schwere Infektionen. Außer bei Verwendung HLA-identischer Transplantate werden Immunsuppressiva nach der Transplantation langfristig eingesetzt. Die anfänglich hohen Dosen können jedoch innerhalb weniger Wochen nach dem Eingriff reduziert werden, und anschließend können niedrige Dosen unbegrenzt verabreicht werden, sofern keine Transplantatabstoßung befürchtet wird.

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Glukokortikoide

Zum Zeitpunkt der Transplantation werden üblicherweise hohe Dosen verabreicht, die dann schrittweise auf eine Erhaltungsdosis reduziert werden, die unbegrenzt gegeben wird. Einige Monate nach der Transplantation können Glukokortikoide jeden zweiten Tag verabreicht werden; dies hilft, Wachstumsstörungen bei Kindern vorzubeugen. Besteht das Risiko einer Abstoßung, erhält der Patient erneut hohe Dosen.

Calcineurin-Inhibitoren

Diese Medikamente (Cyclosporin, Tacrolimus) blockieren den Transkriptionsprozess in T-Lymphozyten, der für die Produktion von Zytokinen verantwortlich ist, was zu einer selektiven Unterdrückung der Proliferation und Aktivierung von T-Lymphozyten führt.

Ciclosporin wird am häufigsten bei Herz- und Lungentransplantationen eingesetzt. Es kann allein verabreicht werden, wird aber üblicherweise in Kombination mit anderen Medikamenten (Azathioprin, Prednisolon) verwendet, wodurch eine niedrigere, weniger toxische Dosierung möglich ist. Die Initialdosis wird kurz nach der Transplantation auf eine Erhaltungsdosis reduziert. Ciclosporin wird durch das Enzym Cytochrom P-450 3A metabolisiert, und sein Blutspiegel wird durch viele andere Medikamente beeinflusst. Die schwerwiegendste Nebenwirkung ist die Nephrotoxizität; Ciclosporin verursacht eine Vasokonstriktion der afferenten (präglomerulären) Arteriolen, was zu glomerulären Schäden, nicht korrigierbarer glomerulärer Hypoperfusion und de facto chronischem Nierenversagen führt. B-Zell-Lymphome und polyklonale B-Zell-lymphoproliferative Erkrankungen, möglicherweise im Zusammenhang mit dem Epstein-Barr-Virus, wurden bei Patienten berichtet, die hohe Dosen Ciclosporin oder Kombinationen von Ciclosporin mit anderen Immunsuppressiva, die auf T-Lymphozyten abzielen, erhielten. Weitere Nebenwirkungen sind Lebertoxizität, refraktäre Hypertonie, erhöhte Inzidenz anderer Neoplasien und weniger schwerwiegende Nebenwirkungen (Zahnfleischhypertrophie, Hirsutismus). Serumspiegel von Cyclosporin korrelieren nicht mit Wirksamkeit oder Toxizität.

Tacrolimus wird am häufigsten bei Nieren-, Leber-, Pankreas- und Darmtransplantationen eingesetzt. Die Tacrolimus-Behandlung kann zum Zeitpunkt der Transplantation oder innerhalb weniger Tage danach begonnen werden. Die Dosierung sollte anhand der Blutspiegel angepasst werden, die durch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, wie z. B. solchen, die den Ciclosporinspiegel beeinflussen, beeinflusst werden können. Tacrolimus kann nützlich sein, wenn Ciclosporin unwirksam ist oder unerträgliche Nebenwirkungen auftreten. Die Nebenwirkungen von Tacrolimus ähneln denen von Ciclosporin, außer dass Tacrolimus eher zu Diabetes neigt; Gingivahypertrophie und Hirsutismus sind seltener. Lymphoproliferative Erkrankungen scheinen bei Patienten, die Tacrolimus erhalten, häufiger aufzutreten, selbst mehrere Wochen nach der Transplantation. Wenn diese auftreten und ein Calcineurininhibitor erforderlich ist, wird Tacrolimus abgesetzt und mit Ciclosporin begonnen.

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Inhibitoren des Purinstoffwechsels

Zu dieser Medikamentengruppe gehören Azathioprin und Mycophenolatmofetil. Die Behandlung mit Azathioprin, einem Antimetaboliten, beginnt üblicherweise zum Zeitpunkt der Transplantation. Die meisten Patienten vertragen es so lange gut wie gewünscht. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Knochenmarksuppression und seltener Hepatitis. Azathioprin wird häufig in Kombination mit niedrig dosiertem Ciclosporin angewendet.

Mycophenolatmofetil (MMF), eine Vorstufe, die zu Mycophenolsäure metabolisiert wird, hemmt reversibel die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase, ein Enzym im Guaninnukleotidweg, das die geschwindigkeitsbestimmende Substanz für die Lymphozytenproliferation ist. MMF wird in Kombination mit Ciclosporin und Glukokortikoiden bei Nieren-, Herz- und Lebertransplantationen eingesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Leukopenie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Rapamycine

Diese Medikamente (Sirolimus, Everolimus) blockieren eine wichtige regulatorische Kinase in Lymphozyten, was zu einem Zellzyklusarrest und einer Unterdrückung der Lymphozytenreaktion auf die Zytokinstimulation führt.

Sirolimus wird üblicherweise zusammen mit Cyclosporin und Glukokortikoiden verabreicht und ist besonders bei Patienten mit Nierenversagen wirksam. Zu den Nebenwirkungen zählen Hyperlipidämie, Wundheilungsstörungen, Unterdrückung der roten Knochenmarkaktivität mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Everolimus wird häufig verschrieben, um die Abstoßung einer Herztransplantation zu verhindern. Seine Nebenwirkungen ähneln denen von Sirolimus.

Immunsuppressive Immunglobuline

Zu dieser Gruppe von Medikamenten gehören Antilymphozytenglobulin (ALG) und Antithymozytenglobulin (ATG), Fraktionen tierischen Antiserums, die durch Immunisierung mit menschlichen Lymphozyten bzw. Thymozyten gewonnen werden. ALG und ATG unterdrücken die zelluläre Immunantwort, die humorale Immunantwort bleibt jedoch erhalten. Diese Medikamente werden zusammen mit anderen Immunsuppressiva eingesetzt, wodurch sie in niedrigeren, weniger toxischen Dosen eingesetzt werden können. Die Verwendung von ALG und ATG hilft, akute Abstoßungen zu kontrollieren und die Transplantatüberlebensrate zu erhöhen; ihre Verwendung während der Transplantation kann die Abstoßungsrate senken und die spätere Gabe von Ciclosporin ermöglichen, was die toxische Wirkung auf den Körper verringert. Durch die Verwendung hochgereinigter Serumfraktionen konnte die Häufigkeit von Nebenwirkungen (wie Anaphylaxie, Serumkrankheit, durch den Antigen-Antikörper-Komplex induzierte Glomerulonephritis) deutlich reduziert werden.

Monoklonale Antikörper (mAbs, mAds)

Anti-T-Lymphozyten-mAbs produzieren höhere Konzentrationen von Anti-T-Lymphozyten-Antikörpern und geringere Mengen anderer Serumproteine als ALG und ATG. Derzeit ist OKTZ der einzige murinen mAb, der in der klinischen Praxis verwendet wird. OKTZ hemmt die Bindung des T-Zell-Rezeptors (TCR) an Antigene und führt so zu einer Immunsuppression. OKTZ wird hauptsächlich zur Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen eingesetzt; es kann auch während einer Transplantation verwendet werden, um die Häufigkeit von Abstoßungen zu verringern oder deren Beginn zu unterdrücken. Die Vorteile einer prophylaktischen Verabreichung müssen jedoch gegen die möglichen Nebenwirkungen abgewogen werden, zu denen eine schwere Cytomegalievirus-Infektion und die Bildung neutralisierender Antikörper gehören; diese Nebenwirkungen werden eliminiert, wenn OKTZ während tatsächlicher Abstoßungsreaktionen verwendet wird. Bei der ersten Anwendung bindet OKTZ an den TKP-CD3-Komplex, aktiviert die Zelle und löst die Freisetzung von Zytokinen aus, die zu Fieber, Schüttelfrost, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führen. Die vorläufige Gabe von Glukokortikoiden, Antipyretika und Antihistaminika kann den Zustand lindern. Die Reaktion auf die erste Gabe umfasst seltener Brustschmerzen, Dyspnoe und Keuchen, möglicherweise aufgrund einer Aktivierung des Komplementsystems. Wiederholte Anwendung führt zu einer Zunahme der Häufigkeit von durch das Epstein-Barr-Virus induzierten lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen. Meningitis und hämolytisch-urämisches Syndrom sind seltener.

Anti-IL-2-Rezeptor-mAbs hemmen die T-Zell-Proliferation, indem sie die Wirkung von IL-2 blockieren, das von aktivierten T-Lymphozyten sezerniert wird. Basiliximab und Dacrizumab, zwei humanisierte Anti-T-Antikörper (HAT), werden zunehmend zur Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen nach Nieren-, Leber- und Darmtransplantaten eingesetzt; sie dienen auch als Ergänzung zur immunsuppressiven Therapie während der Transplantation. Zu den Nebenwirkungen zählen Berichte über Anaphylaxie, und einzelne Studien deuten darauf hin, dass Daclizumab in Kombination mit Ciclosporin, MMF und Glukokortikoiden die Mortalität erhöhen kann. Zudem sind Studien mit Anti-IL-2-Rezeptor-Antikörpern begrenzt, und ein erhöhtes Risiko für lymphoproliferative Erkrankungen kann nicht ausgeschlossen werden.

Bestrahlung

Die Bestrahlung des Transplantats, eines lokalisierten Teils des Empfängergewebes oder beider kann zur Behandlung von Nierentransplantatabstoßungen eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen (Glukokortikoide, ATG) unwirksam sind. Die totale lymphatische Bestrahlung ist experimentell, scheint aber die zelluläre Immunität sicher zu unterdrücken, primär durch die Stimulation von Suppressor-T-Zellen und möglicherweise später durch die klonale Abtötung spezifischer antigenreaktiver Zellen.

Therapie der Zukunft

Derzeit werden Methoden und Medikamente entwickelt, die eine antigenspezifische Transplantattoleranz induzieren, ohne andere Arten der Immunantwort zu unterdrücken. Zwei Strategien sind vielversprechend: die Blockade des T-Zell-kostimulierenden Signalwegs durch das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CT1_A-4)-1g61-Fusionsprotein; und die Induktion von Chimärismus (Koexistenz von Spender- und Empfänger-Immunzellen, bei der das transplantierte Gewebe als körpereigenes Gewebe erkannt wird) durch nicht-myeloablative prätransplantative Behandlungen (z. B. Cyclophosphamid, Thymusbestrahlung, ATG, Cyclosporin), um eine kurzfristige T-Zell-Depletion, die Ansiedlung von Spender-HSCs und anschließende Toleranz gegenüber soliden Organtransplantaten desselben Spenders zu induzieren.