Interstitielle Blasenentzündung

Interstitielle Zystitis ist ein klinisches Syndrom, dessen Hauptsymptome chronische Beckenschmerzen, häufiges schmerzhaftes Wasserlassen, Harndrang und Nykturie (bei sterilem Urin) sind. Bei den meisten Patienten handelt es sich in Abwesenheit des für diese Krankheit charakteristischen Hunner-Ulkus um eine Ausschlussdiagnose.

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Epidemiologie

Angesichts der Komplexität und Mehrdeutigkeit der Diagnosekriterien sind epidemiologische Studien äußerst schwierig. Laut Oravisto betrug die Inzidenz der interstitiellen Zystitis in Finnland im Jahr 1975 bei Frauen 18,1 Fälle pro 100.000; die kombinierte Inzidenz bei Männern und Frauen betrug 10,6 pro 100.000. Eine schwere interstitielle Zystitis wurde bei 10 % der Patienten diagnostiziert. Im Jahr 1989 ergab eine Bevölkerungsstudie in den Vereinigten Staaten 43.500 Patienten mit einer bestätigten Diagnose einer interstitiellen Zystitis. Etwas später, im Jahr 1990, diagnostizierte Held 36,6 Fälle der Krankheit pro 100.000 Einwohner. Im Jahr 1995 wurden in den Niederlanden 8 bis 16 Fälle von interstitieller Zystitis pro 100.000 Einwohner festgestellt. Es gibt jedoch keine Daten zur Prävalenz in unserem Land.

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Ursachen interstitielle Blasenentzündung

Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer interstitiellen Zystitis zählen chirurgische Eingriffe in der Gynäkologie, Geburtshilfe, spastische Kolitis, Reizdarmsyndrom, rheumatoide Arthritis, Asthma bronchiale, allergische Reaktionen auf Medikamente, Autoimmunerkrankungen und einige andere Krankheiten.

Trotz der Vielfalt der Theorien zur Entstehung der interstitiellen Zystitis (gestörte Permeabilität der Urothelzellen, Autoimmunmechanismen, genetische Prädisposition, neurogene und hormonelle Faktoren oder Exposition gegenüber toxischen Substanzen) sind Ätiologie und Pathogenese unbekannt. Die Behandlung dieser Patientengruppe ist daher komplex, und von den vielen eingesetzten Medikamenten ist keines hundertprozentig wirksam.

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Symptome interstitielle Blasenentzündung

Die Hauptsymptome der interstitiellen Zystitis sind Schmerzen im Beckenbereich und häufiges Wasserlassen (bis zu hundert Mal am Tag ohne Inkontinenz) und halten auch nachts an, was zu einer sozialen Fehlanpassung der Patienten führt: 60 % der Patienten meiden sexuelle Beziehungen; die Selbstmordrate unter den Patienten ist doppelt so hoch wie in der Bevölkerung.

Interstitielle Zystitis ist eine der Ursachen für chronische Beckenschmerzen bei Frauen und chronische abakterielle Prostatitis oder Prostatodynie bei Männern.

Es wurde eine multifaktorielle Theorie der Blasenwandveränderungen bei Patienten mit interstitieller Zystitis angenommen, die Veränderungen der Oberfläche des Urothels und der extrazellulären Matrix, eine erhöhte Urothelpermeabilität, den Einfluss von Mastzellen und Veränderungen der afferenten Innervation der Blasenwand (neuroimmuner Mechanismus) umfasst.

Formen

Ulzera sind oft mit Fibrin bedeckte Risse, die bis in die Lamina propria, jedoch nicht tiefer als die Muskelschicht reichen. Um das Ulkus herum bildet sich ein entzündliches Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen. Ulzerative Blasenläsionen bei interstitieller Zystitis müssen von Strahlenschäden, Tuberkulose und Tumoren der Blase und der Beckenorgane unterschieden werden.

Nur das Vorliegen eines Hunner-Ulkus der Blase gilt als Indikation für eine endoskopische Behandlung (TUR, Koagulation, transurethrale Laserresektion).

Bei einer Abnahme des Blasenvolumens und einhergehenden Störungen der Urodynamik der oberen Harnwege werden verschiedene Formen der augmentativen Darmplastik oder eine Zystektomie mit Blasenersatzplastik durchgeführt.

Die Ergebnisse multizentrischer Studien haben gezeigt, dass eine Monotherapie bei der Behandlung der interstitiellen Zystitis (schmerzhaftes Blasensyndrom) nicht angewendet werden kann. Nur eine komplexe Therapie, die auf den individuellen Merkmalen des Patienten basiert, der Einsatz von Medikamenten mit nachgewiesener Wirksamkeit und die Beeinflussung der bekannten Zusammenhänge der Pathogenese der Krankheit kann erfolgreich sein. Trotz der Vielfalt der zur Behandlung der interstitiellen Zystitis eingesetzten Medikamente kann keines davon als vollständig wirksam angesehen werden.

Um zu entscheiden, ob die eine oder andere Behandlungsmethode geeignet ist, sind multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Studien erforderlich. Und wie Hanash und Pool bereits 1969 über die interstitielle Zystitis sagten: „... die Ursache ist unbekannt, die Diagnose ist schwierig und die Behandlung palliativ, die Wirkung ist von kurzer Dauer.“

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Diagnose interstitielle Blasenentzündung

Die wichtigsten Schritte bei der Diagnose einer interstitiellen Zystitis: Analyse der Patientenbeschwerden (einschließlich verschiedener Arten von Fragebögen – Beckenschmerzen und Harndrang/Frequenz-Patientensymptomskala), Untersuchungsdaten, Zystoskopie (Vorhandensein eines Hunner-Ulkus, Glomerulationen) und UDI; Kaliumtest, Ausschluss anderer Erkrankungen der unteren Harnwege, die mit einem ähnlichen klinischen Bild auftreten.

NIH/NIDDK-Kriterien für die Diagnose einer interstitiellen Zystitis

Ausschlusskriterien	Positive Faktoren	Einschlusskriterien
Alter unter 18 Jahren; Blasentumor; Steine im Harnleiter, in der Blase; Tuberkulöse Blasenentzündung; Bakterielle Blasenentzündung; Post-Strahlenzystitis, Kolpitis; Genitaltumoren; Genitalherpes; Divertikel der Harnröhre; Häufigkeit des Wasserlassens weniger als 5 Mal pro Stunde; Nykturie weniger als 2-mal; Die Krankheitsdauer beträgt weniger als 12 Monate	Schmerzen in der Blase bei voller Blase, die beim Wasserlassen nachlassen. Ständige Schmerzen im Beckenbereich, oberhalb des Schambeins, im Damm, in der Vagina und der Harnröhre. Die zystometrische Kapazität der Blase beträgt weniger als 350 ml, keine Detrusorinstabilität. Glomerulationen in der Zystoskopie	Vorhandensein eines Hunner-Geschwürs in der Blase

Nach dem zystoskopischen Bild werden zwei Formen der interstitiellen Zystitis unterschieden: ulzerativ (Entwicklung eines Hunner-Ulkus), die in 6-20 % der Fälle beobachtet wird, und nicht-ulzerativ, die viel häufiger festgestellt wird.

Wie bereits erwähnt, wird eine der Theorien zur Entstehung einer interstitiellen Zystitis als Schädigung der Glykosaminoglykanschicht angesehen. Der zur Diagnose dieser Erkrankung verwendete Kaliumtest weist auf eine erhöhte Durchlässigkeit des Urothels für Kalium hin, was wiederum bei der Einführung zu starken Schmerzen in der Blase führt. Es ist zu beachten, dass dieser Test eine geringe Spezifität aufweist und ein negatives Ergebnis das Vorliegen einer interstitiellen Zystitis beim Patienten nicht ausschließt.

Methodik zur Durchführung des Kaliumtests

• Lösung 1: 40 ml steriles Wasser. Innerhalb von 5 Minuten bewertet der Patient die Schmerzen und das Vorhandensein eines zwingenden Harndrangs anhand eines 5-Punkte-Systems.
• Lösung 2: 40 ml 10%iges Kaliumchlorid in 100 ml sterilem Wasser. Innerhalb von 5 Minuten bewertet der Patient die Schmerzen und das Vorhandensein eines zwingenden Harndrangs anhand eines 5-Punkte-Systems.

Korrelation eines positiven Kaliumtests und des PUF-Skalenwerts während des Kaliumtests

PUF-Skalenwerte	Positives Testergebnis, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Aufgrund der intermittierenden und fortschreitenden Zunahme der Krankheitszeichen sowie der Unspezifität der Symptome, die durch andere gynäkologische und urologische Erkrankungen verursacht werden können, ist die Diagnose einer interstitiellen Zystitis recht schwierig.

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Behandlung interstitielle Blasenentzündung

Grundsätze der Behandlung der interstitiellen Zystitis:

• Wiederherstellung der Integrität des Urothels;
• Verringerung der neurogenen Aktivierung;
• Unterdrückung der Kaskade allergischer Reaktionen.

Basierend auf dem Wirkmechanismus werden die wichtigsten Arten der konservativen Behandlung der interstitiellen Zystitis in drei Kategorien unterteilt:

• Arzneimittel, die die Nervenfunktion direkt oder indirekt verändern: narkotische oder nicht-narkotische Analgetika, Antidepressiva, Antihistaminika, entzündungshemmende Arzneimittel, Anticholinergika, krampflösende Mittel;
• zytodestruktive Methoden, die Schirmzellen der Blase zerstören und nach ihrer Regeneration zu einer Remission führen: Hydrobougierung der Blase, Instillation von Dimethylsulfoxid, Silbernitrat;
• zytoprotektive Methoden zum Schutz und zur Wiederherstellung der Mucinschicht in der Blase. Zu diesen Medikamenten gehören Polysaccharide: Natriumheparin, Natriumpentosanpolysulfat und möglicherweise Hyaluronsäure.

Die European Association of Urology hat Evidenzgrade und Empfehlungen zur Behandlung der interstitiellen Zystitis (schmerzhaftes Blasensyndrom) entwickelt.

• Evidenzgrade:
  • 1a – Daten aus Metaanalysen oder randomisierten Studien;
  • 1c – Daten aus mindestens einer randomisierten Studie;
  • 2a – eine gut konzipierte kontrollierte Studie ohne Randomisierung;
  • 2c – eine gut organisierte Studie eines anderen Typs;
  • 3 nicht-experimentelle Forschung (Vergleichsforschung, Beobachtungsreihen);
  • 4 - Expertenausschüsse, Expertenmeinungen.
• Empfehlungsgrad:
• A – Klinische Empfehlungen basieren auf qualitativ hochwertiger Forschung, darunter mindestens eine randomisierte Studie:
• B – klinische Empfehlungen basieren auf Studien ohne Randomisierung;
• C – Mangel an anwendbaren klinischen Studien von angemessener Qualität.

Behandlung der interstitiellen Zystitis: Einsatz von Antihistaminika

Histamin ist eine Substanz, die von Mastzellen freigesetzt wird und Schmerzen, Gefäßerweiterung und Hyperämie hervorruft. Es ist allgemein anerkannt, dass die Infiltration und Aktivierung von Mastzellen eines der vielen Glieder in der Pathogenese der interstitiellen Zystitis ist. Diese Theorie diente als Grundlage für den Einsatz von Antihistaminika bei der Behandlung der interstitiellen Zystitis.

Hydroxyzin ist ein trizyklischer Piperazin-Histamin-1-Rezeptorantagonist. TS Theoharides et al. berichteten erstmals über die Wirksamkeit bei einer Dosierung von 25–75 mg pro Tag bei 37 von 40 Patienten mit interstitieller Zystitis.

Cimetidin ist ein H2-Rezeptorblocker. Die klinische Wirksamkeit von Cimetidin (zweimal täglich 400 mg) wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten prospektiven Studie an 34 Patienten mit nichtulzerativer interstitieller Zystitis nachgewiesen. In der behandelten Patientengruppe (von 19,7 auf 11,3) wurde im Vergleich zur Placebogruppe (von 19,4 auf 18,7) eine signifikante Abnahme des Schweregrads des Krankheitsbildes festgestellt. Schmerzen oberhalb des Schambeins und Nykturie sind die Symptome, die bei den meisten Patienten zurückgingen.

Zu beachten ist, dass bei der Biopsie vor und nach der Behandlung mit Antihistaminika keine Veränderungen der Blasenschleimhaut festgestellt wurden, so dass der Wirkmechanismus dieser Medikamente unklar bleibt.

Behandlung der interstitiellen Zystitis: Einsatz von Antidepressiva

Amitriptylin ist ein trizyklisches Antidepressivum, das die zentrale und periphere anticholinerge Aktivität beeinflusst, antihistaminische und beruhigende Wirkungen hat und die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin hemmt.

1989 wiesen Nappo et al. erstmals auf die Wirksamkeit von Amitriptylin bei Patienten mit suprapubischen Schmerzen und häufigem Harndrang hin. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels über 4 Monate in einer Dosis von 25–100 mg wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten prospektiven Studie nachgewiesen. Schmerzen und Harndrang nahmen in der Behandlungsgruppe signifikant ab, die Blasenkapazität nahm jedoch unbedeutend zu.

Neunzehn Monate nach Behandlungsende blieb das gute Ansprechen auf das Medikament bestehen. Amitriptylin hat in der empfohlenen Dosis von 75 mg (25–100 mg) eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Sie ist niedriger als die zur Behandlung von Depressionen verwendete Dosis (150–300 mg). Die Regression der klinischen Symptome entwickelt sich recht schnell – 1–7 Tage nach Einnahmebeginn. Die Anwendung einer Dosis über 100 mg ist mit dem Risiko eines plötzlichen Herztodes verbunden.

Die Glykosaminoglykanschicht ist Teil einer gesunden Urothelzelle und verhindert deren Schädigung durch verschiedene, auch infektiöse Erreger. Eine der Hypothesen für die Entstehung einer interstitiellen Zystitis ist die Schädigung der Glykosaminoglykanschicht und die Diffusion schädigender Erreger in die Blasenwand.

Pentosanpolysulfat-Natrium ist ein synthetisches Mukopolysaccharid zur oralen Einnahme. Seine Wirkung besteht in der Korrektur von Defekten der Glykosaminoglykanschicht. Es wird zweimal täglich in einer Dosierung von 150–200 mg angewendet. In placebokontrollierten Studien wurde eine Verringerung des Harndrangs, jedoch keine Nykturie beobachtet. Nickel et al. konnten anhand verschiedener Dosierungen des Medikaments nachweisen, dass eine Erhöhung der Dosis nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führt. Die Dauer der Anwendung ist von besonderer Bedeutung. Die Einnahme von Pentosanpolysulfat-Natrium ist eher bei nicht-ulzerativen Formen der interstitiellen Zystitis angebracht.

Nebenwirkungen des Arzneimittels bei einer Dosis von 100 mg dreimal täglich treten recht selten auf (weniger als 4 % der Patienten). Dazu gehören reversible Alopezie, Durchfall, Übelkeit und Hautausschlag. Blutungen treten sehr selten auf. Da das Medikament in vitro die Proliferation von MCF-7-Brustkrebszellen erhöht, sollte es Patientinnen mit hohem Risiko für diesen Tumor und Frauen vor der Menopause mit Vorsicht verschrieben werden.

Weitere orale Medikamente, die zur Behandlung der interstitiellen Zystitis eingesetzt wurden, sind Nifedipin, Misoprostol, Methotrexat, Montelukast, Prednisolon und Ciclosporin. Die Patientengruppen, die diese Medikamente einnehmen, sind jedoch relativ klein (9 bis 37 Patienten), und die Wirksamkeit dieser Medikamente ist nicht statistisch belegt.

Laut L. Parsons (2003) kann die Behandlung einer interstitiellen Zystitis mit den folgenden Medikamenten bei 90 % der Patienten erfolgreich sein:

• Pentosan-Natriumpolysulfat (oral) 300–900 mg/Tag oder Natriumheparin (intravesikal) 40.000 IE in 8 ml 1%igem Lidocain und 3 ml isotonischer Natriumchloridlösung;
• 25 mg Hydroxyzin nachts (50–100 mg im Frühling und Herbst);
• Amitriptylin 25 mg abends (50 mg alle 4–8 Wochen) oder Fluoxetin 10–20 mg/Tag.

Behandlung der interstitiellen Zystitis: Natriumheparin

Da eine Schädigung der Glykosaminoglykanschicht einer der Faktoren für die Entstehung einer interstitiellen Zystitis ist, wird Natriumheparin als Analogon der Mukopolysaccharidschicht verwendet. Darüber hinaus wirkt es entzündungshemmend, hemmt die Angiogenese und die Proliferation von Fibroblasten und glatter Muskulatur. Parsons et al. weisen auf die Wirksamkeit der Verabreichung von 10.000 IE Natriumheparin dreimal wöchentlich über 3 Monate bei 56 % der Patienten hin; die Remission hielt 6–12 Monate an (bei 50 % der Patienten).

Die Verwendung von Natriumheparin nach einer intravesikalen Verabreichung von Dimethylsulfoxid gilt als wirksame Behandlungsmethode.

Gute Ergebnisse wurden mit der intravesikalen Gabe von Natriumheparin mit Hydrocortison in Kombination mit Oxybutynin und Tolterodin erzielt. Die Wirksamkeit der Methode lag bei 73 %.

Behandlung der interstitiellen Zystitis: Hyaluronsäure

Hyaluronsäure ist Bestandteil der Glykosaminoglykanschicht, die in hoher Konzentration in der subepithelialen Schicht der Blasenwand vorkommt und deren Wand vor reizenden Bestandteilen des Urins schützen soll. Darüber hinaus bindet Hyaluronsäure freie Radikale und wirkt als Immunmodulator.

Morales et al. untersuchten die Wirksamkeit der intravesikalen Gabe von Hyaluronsäure (40 mg einmal wöchentlich über 4 Wochen). Eine Verbesserung wurde als eine Verringerung der Symptomschwere um mehr als 50 % definiert. Die Wirksamkeit der Anwendung stieg von 56 % nach 4-wöchiger Verabreichung auf 71 % nach 12-wöchiger Anwendung. Die Wirkung hielt 20 Wochen lang an. Es wurden keine Anzeichen einer Toxizität des Arzneimittels festgestellt.

Behandlung der interstitiellen Zystitis: Dimethylsulfoxid

Die Wirkung des Medikaments beruht auf einer Erhöhung der Membrandurchlässigkeit sowie einer entzündungshemmenden und schmerzstillenden Wirkung. Darüber hinaus fördert es die Kollagenauflösung, die Muskelwandentspannung und die Histaminfreisetzung durch Mastzellen.

Drei Studien zeigten eine Verringerung der Symptomschwere bei 50–70 % der Patienten unter Anwendung von Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 50 %. Perez Marrero et al. bestätigten in einer placebokontrollierten Studie an 33 Patienten die Wirksamkeit (in 93 % der Fälle) der intravesikalen Gabe von Dimethylsulfoxid im Vergleich zu Placebo (35 %). Die Daten wurden durch UDI, Fragebögen und Urintagebücher bestätigt. Nach vier Behandlungszyklen lag die Rückfallrate der Erkrankung jedoch bei 59 %.

Behandlung der interstitiellen Zystitis: Einsatz der BCG-Therapie

Pathogenetische Gründe für den Einsatz des BCG-Impfstoffs zur Immuntherapie von Blasenkrebs liegen in einer Immundysregulation mit der Möglichkeit eines Ungleichgewichts zwischen T2- und T2-Helferzellen. Die intravesikale Verabreichung des Impfstoffs ist eine Methode der Immuntherapie bei oberflächlichem Blasenkrebs.

Die Daten zur Wirksamkeit der BCG-Therapie sind sehr widersprüchlich – sie liegen zwischen 21 und 60 %. Die ICCTG-Studie zeigt, dass die Behandlung einer interstitiellen Zystitis mit dem BCG-Impfstoff zur Immuntherapie von Blasenkrebs mit mittelschweren bis schweren klinischen Symptomen nicht sinnvoll ist.

Eine vergleichende Studie zur Verwendung von Dimethylsulfoxid- und BCG-Impfstoffen zur Immuntherapie von Blasenkrebs zeigte, dass keine Vorteile der BCG-Therapie festgestellt werden konnten.

Seine Wirkung beruht auf einer ischämischen Nekrose der sensorischen Nervenendigungen in der Blasenwand, einer Erhöhung der Konzentration des Heparin-gebundenen Wachstumsfaktors und einer Veränderung der Mikrovaskularisierung, derzeit liegt der Evidenzgrad für diese Behandlungsmethode jedoch bei 3C.

Es wird nicht empfohlen, eine sakrale Neuromodulation außerhalb spezialisierter Abteilungen durchzuführen (Evidenzgrad: 3B).