Kryptokokkose: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Kryptokokkose- eine Krankheit, die durch einen Vertreter der hefeartigen Pilze der Gattung Cryptoccocus verursacht wird und mit opportunistischen Infektionen zusammenhängt. Bei immunkompetenten Personen ist der Erreger in der Lunge lokalisiert; bei immungeschwächten Personen verallgemeinert sich der Prozess unter Beteiligung der Hirnhäute, Nieren, Haut und des Knochenapparates. Kryptokokkose steht im Zusammenhang mit AIDS-Markererkrankungen.

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Epidemiologie der Kryptokokkose

Pilze der Gattung Cryptoccocus sind allgegenwärtig und ständig in der Umwelt zu finden. Die Neoformans- Variante kommt hauptsächlich in Nordamerika, Europa und Japan vor. Die Gatti-Variante ist in Australien, Vietnam, Thailand, Kambodscha, Nepal und Mittelamerika verbreitet. Pilze wurden aus Milch, Butter, verschiedenen Gemüse- und Obstsorten sowie aus der Raumluft isoliert. Als Hauptinfektionsquelle beim Menschen gilt Taubenkot und stark mit Taubenkot kontaminierter Boden. Die Infektion erfolgt aerogen durch Einatmen kleiner Hefezellen mit Staubpartikeln, unter bestimmten Bedingungen ist aber auch eine Infektion über geschädigte Haut, Schleimhäute und den Verdauungstrakt möglich. Eine intrauterine Übertragung sowie eine Übertragung von Mensch zu Mensch wurden bisher nicht beschrieben. Angesichts der weiten Verbreitung von Cryptococcus gilt es als allgemein anerkannt, dass fast alle Menschen anfällig für eine Infektion sind, das Risiko für die Entwicklung manifester klinischer Formen ist jedoch sehr gering. Zu den Risikogruppen für die Entwicklung klinisch ausgeprägter Krankheitsformen gehören Personen mit verschiedenen Immundefizienzzuständen.

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Was verursacht Kryptokokkose?

Kryptokokkose wird durch hefeartige Pilze der Gattung Cryptoccocus verursacht, zu der eine Vielzahl von Arten gehören, von denen nur C. neoformans als pathogen für den Menschen gilt. Er wächst gut auf den meisten Nährböden in einem breiten Temperaturbereich von -20 °C bis +37 °C. Der Erreger ist sehr resistent gegen Umwelteinflüsse und überdauert lange Zeit im Boden.

Es gibt zwei Varietäten von C. neoformans. In Europa und Nordamerika ist C. neoformans var. neoformans verbreitet, während in tropischen und subtropischen Zonen C. neoformans var. gatti häufig vorkommt. Beide Varietäten sind für den Menschen pathogen. Bei AIDS-Patienten überwiegt C. neoformans var. neoformans (selbst in tropischen Regionen, wo früher nur C. neoformans var. gatti verbreitet war, findet man C. neoformans var. neoformans heute überwiegend bei HIV-Infizierten). Die Hefephase von C. neoformans ist kugelig, rund oder oval, mit einer durchschnittlichen Zellgröße von 8 bis 40 µm, und sowohl kleine als auch große Varietäten können vom selben Patienten isoliert werden. Der Erreger vermehrt sich durch Knospung. Die dicke Wand des Pilzes ist von einer lichtbrechenden Mukopolysaccharidkapsel umgeben, deren Größe von praktisch nicht nachweisbar bis zu einer Dicke variiert, die dem doppelten Durchmesser der Pilzzelle entspricht. Das Phänomen der Filamentierung von C. neoformans in Gehirn- und Lungengewebeschnitten wird beschrieben. In Kultur können sich Myzel und Pseudomyzel bilden. Perfekte Formen besitzen Hyphen, auf denen sich eine große Anzahl lateraler und terminaler Basidien bildet, aus denen sich haploide Basidiosporen bilden.

Die häufigste Form in Geweben sind runde, gekapselte Zellen. Obwohl der Erreger der Kryptokokkose alle Gewebe des Körpers befallen kann, findet die Vermehrung hauptsächlich im zentralen Nervensystem statt. Es gibt mehrere Annahmen, die den Neurotropismus dieses Parasiten erklären. Man nimmt an, dass menschliches Blutserum einen antikryptokokkalen (anderen Quellen zufolge einen universelleren, fungistatischen) Faktor enthält, der in der Zerebrospinalflüssigkeit fehlt. Das Wachstum des Erregers wird auch durch das Vorhandensein einer hohen Konzentration von Thiamin, Glutaminsäure und Kohlenhydraten erleichtert, die im Überschuss in der Zerebrospinalflüssigkeit vorhanden sind. Das zentrale Nervensystem verfügt nicht über zelluläre Immunfaktoren, die eine führende Rolle bei der Begrenzung des Wachstums der Pilzflora spielen. Der wichtigste Pathogenitätsfaktor bei Kryptokokken ist jedoch die Polysaccharidkapsel, die ihre Einschleppung, Vermehrung und Verbreitung im infizierten Organismus fördert. Neben Kapselantigenen besitzt der Erreger somatische Antigene, die die Eigenschaften von Endotoxinen gramnegativer Bakterien besitzen. Es ist zu beachten, dass alle Kryptokokken-Antigene trotz ihrer ausgeprägten pathogenen Wirkung eine geringe Immunogenität aufweisen.

Pathogenese der Kryptokokkose

Eintrittspforte für Infektionen sind die Atemwege. Erregerhaltiges Aerosol (Staub, Schleimhautsekrete des Patienten oder Trägers) führt beim Eindringen in die Atemwege zur Bildung einer primären Läsion in der Lunge, die bei immunsupprimierten Personen eine weitere hämatogene Ausbreitung in Organe und Gewebe begünstigen kann. Es wird angenommen, dass die infizierenden Zellen kleine, nicht-kapselförmige, hefeartige Zellen mit einem Durchmesser von weniger als 2 μm sind, die mit dem Luftstrom die Alveolen erreichen können. Es wird angenommen, dass auch Basidiosporen aufgrund ihrer geringen Größe als pathogen gelten. Kryptokokken können auch über geschädigte Haut, Schleimhäute und den Magen-Darm-Trakt in den menschlichen Körper gelangen. Bei immunkompetenten Personen verläuft die Erkrankung latent, lokal und heilt spontan mit der Körperhygiene aus. Ein Faktor, der zur Entstehung einer Kryptokokkeninfektion beiträgt, ist eine angeborene oder erworbene Immunschwäche, hauptsächlich der zellulären. Bei Menschen mit erhaltenem Immunstatus persistiert der Kryptokokken-Erreger, nachdem er in die Lunge gelangt ist, dort monate- oder jahrelang und beginnt sich erst unter veränderten Bedingungen (Immunsuppression) im Körper zu vermehren und auszubreiten, wobei er verschiedene Gewebe und Organe befällt. Ein indirekter Beweis dafür ist die hohe Inzidenz von Kryptokokkose bei AIDS-Patienten.

Symptome einer Kryptokokkose

Die Symptome einer Kryptokokkose werden durch den Zustand des Immunsystems der infizierten Person bestimmt. Zu den manifesten Formen gehören ein chronischer Infektionsverlauf bei praktisch gesunden Personen (chronisch rezidivierende Meningoenzephalitis) und ein akuter, oft fulminanter Verlauf bei Personen mit verschiedenen Defekten des Immunsystems.

Der Infektionsverlauf bei immunkompetenten Personen ist in der Regel latent. Die Symptome einer Kryptokokkose sind unspezifisch: Kopfschmerzen, zunächst periodisch, dann anhaltend, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Reizbarkeit, Müdigkeit, Gedächtnisverlust, psychische Störungen. Infolge des erhöhten intrakraniellen Drucks zeigen sich eine Stauung der Papille und Symptome eines Meningismus. Aufgrund einer Schädigung der Hirnnerven kann die Sehschärfe abnehmen, es können Diplopie, Neuroretinitis, Nystagmus, Anisokarie, Ptosis, Sehnervenatrophie und Fazialislähmung auftreten. Die Temperatur kann leicht erhöht sein, manchmal tritt jedoch ein anhaltender subfebriler Zustand auf; es kommt zu Nachtschweiß und Brustschmerzen. Bei Gesunden sind gelegentlich Manifestationen der Atemwege möglich – leichter Husten, gelegentlich mit Auswurf. In vielen Fällen heilt die Erkrankung von selbst aus und wird hauptsächlich bei präventiven Röntgenuntersuchungen als Residualeffekt in der Lunge festgestellt. Bei Menschen ohne Immunschwäche können bei Hautschäden Hautläsionen auftreten. Im Allgemeinen verläuft eine Kryptokokkeninfektion bei Menschen mit normalem Immunstatus gutartig, verläuft ausheilend und hinterlässt bleibende Veränderungen, insbesondere nach einer Meningoenzephalitis.

Der Verlauf einer Kryptokokkose bei immunsupprimierten Personen ist akut. Am häufigsten beginnt die Kryptokokkose mit einer akuten Meningoenzephalitis mit Fieber und rasch zunehmenden Anzeichen einer Hirnfunktionsstörung: Apathie, Ataxie, Bewusstseinsstörungen, Schläfrigkeit, Koma. Der Prozess generalisiert sich schnell. Der Patient entwickelt rasch Hypotonie und Azidose mit einem rasch zunehmenden Ungleichgewicht der Perfusions-Ventilationsparameter, was mit einer sekundären Beteiligung des Lungeninterstitiums einhergeht. Manchmal ist die primäre Läsion in der Lunge lokalisiert. In diesem Fall beginnt der Prozess mit dem Auftreten von dumpfen, ziehenden Schmerzen in der Brust, Husten mit Auswurf und Blutstreifen. Da der Prozess das Interstitium des Lungengewebes betrifft, tritt ein rasch zunehmendes Atemversagen (Tachypnoe, Erstickungsanfälle, rasch zunehmende Akrozyanose) in den Vordergrund. Röntgenaufnahmen der pulmonalen Kryptokokkose zeigen isolierte parenchymatöse Infiltrate. Sehr charakteristisch ist das Auftreten isolierter Infiltrate in Form von gut abgegrenzten „Münzen“ in den mittleren oder unteren Lungenlappen (2–7 cm Durchmesser). Es können aber auch große, unscharfe Infiltrate gefunden werden, die oft einer malignen Lungenläsion ähneln. Verkästete Hohlräume sind äußerst selten und uncharakteristisch, manchmal finden sich jedoch kleine, fokale, weit verbreitete Lungenläsionen, die einer Miliartuberkulose ähneln. Gleichzeitig ist Verkalkung nicht charakteristisch für Kryptokokkose, und eine Fibrose fehlt. Bei Patienten mit der generalisierten Form kann die Haut im Gesicht, am Hals, am Rumpf und an den Gliedmaßen in Form von kleinen Papeln, Pusteln, ulzerativ-vegetativen Herden oder ulzerativen Defekten ähnlich einem Basaliom der Haut betroffen sein. Die Lymphknoten sind nicht vergrößert. Bei disseminierten Läsionen können Kryptokokken in die Schädelknochen, Rippen und großen Röhrenknochen eindringen. An der Stelle der Läsion treten Schwellungen und Schmerzen auf, es können sogenannte kalte Abszesse auftreten, wie bei Knochentuberkulose. Röntgenuntersuchungen visualisieren in der Regel destruktive Herdveränderungen. Bei disseminierter Kryptokokkose sind Schäden an Nebennieren, Myokard, Leber, Nieren und Prostata möglich.

Der Infektionsverlauf bei HIV-Patienten ist einzigartig. 60 bis 90 % aller Kryptokokkosefälle bei HIV sind ZNS-Kryptokokkose. ZNS-Schäden entwickeln sich bei HIV-Patienten im AIDS-Stadium vor dem Hintergrund einer generalisierten Form der Kryptokokkose. Die Temperaturreaktion übersteigt selten 39 °C, das Hauptsymptom sind starke, lähmende Kopfschmerzen. Schnell treten Symptome einer Kryptokokkose auf: Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Hyperästhesie (Licht, Gehör, Berührung). Anzeichen einer Meningitis können vorhanden sein, müssen aber nicht. Das klinische Bild einer Meningitis ähnelt dem klinischen Bild einer bakteriellen Meningitis. Bei der ZNS-Kryptokokkose bedeckt der Prozess die Meningealmembran, den Subarachnoidalraum und die perivaskulären Bereiche, was typisch für eine Meningoenzephalitis ist. Ein charakteristisches Merkmal der Kryptokokken-Meningoenzephalitis ist das charakteristische Bild der Zerebrospinalflüssigkeit: Sie ist leicht trüb oder cremefarben und nicht eitrig; Bei einer großen Anzahl von Kryptokokken kann es einen geleeartigen Charakter annehmen. Infolge all dieser Veränderungen im Liquor cerebrospinalis wird der Abfluss von Liquor cerebrospinalis aus den Ventrikeln in den Subarachnoidalraum gestört, was zur Entwicklung eines okklusiven Hydrozephalus und einer Ependymatitis führt. Lokale ZNS-Schäden können als gut abgegrenztes, gummaähnliches Granulom auftreten.

Kryptokokkose der Lunge bei Patienten mit HIV tritt mit Gewichtsverlust, Fieber, Husten, manchmal mit der Trennung von spärlichem Auswurf, Dyspnoe und dem Auftreten von Brustschmerzen aufgrund der Beteiligung der Pleura auf. Radiologisch werden sowohl einzelne als auch diffuse interstitielle Infiltrate mit Schäden an den Lungenwurzeln und manchmal das Vorhandensein eines Pleuraergusses nachgewiesen. Bei einer disseminierten Kryptokokkose der Lunge entwickelt sich eine akute interstitielle Pneumonie mit der Ansammlung von Kryptokokken im Alveolarinterstitium.

Hautläsionen durch Kryptokokken bei Patienten mit HIV äußern sich in Form von pigmentierten Papeln, Pusteln und ulzerativ-nekrotischen Herden. Hautläsionen können sowohl lokal als auch diffus sein.

Bei HIV-infizierten Patienten kommt es häufig zu Nierenschäden. Der Verlauf ist asymptomatisch, kann aber als Pyelonephritis mit Nierenmarknekrose verlaufen. Darüber hinaus kann die Prostata nach der Erstbehandlung zur Quelle einer anhaltenden Infektion werden.

Diagnose einer Kryptokokkose

Die Symptome einer Kryptokokkose sind so polymorph, dass die Differentialdiagnose je nach Lokalisation der Läsion gestellt werden muss. Dabei darf nicht vergessen werden, dass die Erkrankung einfach einen immunsuppressiven Zustand aufgrund der Grunderkrankung oder ungünstiger Faktoren, die zur Immunsuppression führen, widerspiegeln oder als Marker für eine HIV-Infektion dienen kann. Eine Kryptokokkenmeningitis muss von einer tuberkulösen Meningitis, einer viralen Meningoenzephalitis, metastasierenden Prozessen, Meningitis unterschiedlichen mykotischen Ursprungs und einer bakteriellen Meningitis unterschieden werden. Bei Lungenläsionen müssen ein Lungentumor, Metastasen maligner Neubildungen, Tuberkulose und Sarkome ausgeschlossen werden. Aufgrund ihres nicht-pathognomonischen Charakters erfordern Hautläsionen bei Kryptokokkose den Ausschluss von Syphilis, Hauttuberkulose und Basalzellkarzinom der Haut. Knochenläsionen müssen von einer Osteomyelitis und Periostitis bakteriellen oder tuberkulösen Ursprungs unterschieden werden.

Die Diagnostik einer Kryptokokkose basiert auf klinischen und Labordaten. Bei Patienten mit HIV-Infektion ist bei Auftreten einer Meningoenzephalitis und Meningitis immer eine Untersuchung auf Kryptokokkose angezeigt, da dieser Erreger eine der Hauptursachen für ZNS-Schäden bei diesen Patienten ist. Zu den labordiagnostischen Methoden gehört die mikroskopische Untersuchung von tintengefärbten Präparaten aus Liquor, Sputum, Eiter, anderen biologischen Sekreten und Körpergewebe. Der Nachweis des C. neoformans- Antigens ist mittels Latexagglutinationsreaktion im gleichen biologischen Medium möglich.

Die Diagnose wird durch den Nachweis knospender Hefezellen gestellt, die bei der Färbung mit Tusche von einer klaren Kapsel umgeben sind. Die Diagnose kann durch die Gewinnung einer Reinkultur und die Identifizierung des Erregers bestätigt werden, da C. neoformans leicht aus dem Blut von AIDS-Patienten isoliert werden kann.

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Behandlung von Kryptokokkose

Bei der Entwicklung einer Kryptokokkenmeningitis bei Personen ohne HIV-Infektion wird Amphotericin B intravenös 0,7–1,0 mg/kg einmal täglich in Kombination mit Flucytosin intravenös 25 mg/kg 4-mal täglich für 2 Wochen empfohlen, dann Fluconazol oral 0,4 g einmal täglich für 10 Wochen, dann wird eine Erhaltungstherapie mit Fluconazol oral für 6–12 Monate mit 0,2–0,4 g einmal täglich oder Intraconazol oral 0,2 g 2-mal täglich oder Amphotericin B intravenös 1 mg/kg 1-3-mal pro Woche verordnet. Vor dem Hintergrund einer HIV-Infektion verschreiben: Amphotericin B intravenös 0,7–1,0 mg/kg einmal täglich in Kombination mit Flucytosin intravenös 25 mg/kg 4-mal täglich – 3 Wochen, dann wird Fluconazol oral 0,4 g einmal täglich verschrieben – 10 Wochen, dann wird die Erhaltungstherapie der Kryptokokkose mit Fluconazol oral 0,2 g einmal täglich lebenslang verwendet. Eine pulmonale Kryptokokkose ohne HIV-Infektion wird mit Fluconazol oral 0,2–0,4 g einmal täglich für 3–6 Monate behandelt. Im Falle einer pulmonalen Kryptokokkose vor dem Hintergrund einer HIV-Infektion ist Fluconazol oral 0,2–0,4 g einmal täglich oder Itraconazol oral 0,2 g 2-mal täglich lebenslang angezeigt.