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Lissenzephalie des Gehirns

Facharzt des Artikels

Neurochirurg, Neuroonkologe
, Medizinischer Redakteur
Zuletzt überprüft: 25.02.2021

Unter den organischen zerebralen Pathologien sticht eine solche angeborene Anomalie in der Entwicklung des Gehirns wie die Lissenzephalie hervor, deren Essenz in der fast glatten Oberfläche der Kortikalis seiner Hemisphären liegt - mit einer unzureichenden Anzahl von Windungen und Rillen. [1]

Wenn keine Windungen vorliegen, wird die Agirie bestimmt, und das Vorhandensein mehrerer breiter flacher Windungen wird als Pachigirie bezeichnet. Diese Defekte haben, wie einige andere Reduktionsdeformitäten des Gehirns, im ICD-10 den Code Q04.3.

Epidemiologie

Laut Statistik über seltene Krankheiten gibt es 1-1,2 Fälle von Lissenzephalie pro 100.000 Neugeborenen. [2], [3]

Berichten zufolge werden bei Kindern mit Miller-Dicker-Syndrom bis zu 25-30% der Fälle klassischer Lissenzephalie beobachtet; Fast 85% der Patienten zeigen Punktmutationen und Deletionen der LIS1- und DCX-Gene. [4]

Genetische Studien an 17 mit Lissenzephalie assoziierten Genen zeigten, dass die LIS1-Mutation oder -Deletion 40% der Patienten ausmacht und 23% mit der DCX-Mutation assoziiert sind, gefolgt von TUBA1A (5%) und DYNC1H1 (3%). [5]

Ursachen lissenzephalie

Alle bekannten Gründe für die Bildung der Großhirnrinde (Cortex cerebri) fast oder vollständig ohne Windungen und Rillen, die den "Arbeitsbereich" des menschlichen Gehirns vergrößern und die "Leistung" des Zentralnervensystems liefern, sind mit Störungen seines Perinatals verbunden Entwicklung. Das heißt, Lissenzephalie entwickelt sich beim Fötus. [6]

Ein Versagen bei der Bildung von Schichten der Großhirnrinde des fetalen Gehirns mit Lissenzephalie ist das Ergebnis einer abnormalen Migration der Neuronen, die es bilden, oder des vorzeitigen Stopps dieses Prozesses. 

Dieser Prozess, der für die zerebrokortikale Histogenese am wichtigsten ist, findet in mehreren Stadien von 7 bis 18 Schwangerschaftswochen statt. Und aufgrund der erhöhten Empfindlichkeit gegenüber genetischen Mutationen sowie verschiedener negativer physikalischer, chemischer und biologischer Einflüsse kann jede Abweichung von der Norm zu einer falschen Lokalisierung von Neuronen mit der möglichen Bildung einer verdickten Schicht grauer Substanz des Kortex ohne a führen charakteristische Struktur. [7]

In einigen Fällen ist die Lissenzephalie bei Kindern mit dem Miller-Dicker-, Walker-Warburg- oder Norman-Roberts-Syndrom verbunden.

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Risikofaktoren

Neben Mutationen einiger Gene gehören zu den Risikofaktoren für ein Kind mit einem derart schweren Defekt der Sauerstoffmangel (Hypoxie) des Fötus; unzureichende Versorgung des Gehirns mit Blut (Hypoperfusion); akute Störung des Gehirnkreislaufs in Form eines perinatalen Schlaganfalls; Pathologie der Plazenta; Virusinfektionen einer schwangeren Frau (einschließlich TORCH); [8]Probleme mit dem allgemeinen Stoffwechsel und der Schilddrüsenfunktion; Rauchen, Alkohol, psychotrope und narkotische Substanzen; der Gebrauch einer Reihe von Drogen; erhöhte Hintergrundstrahlung. [9]

Pathogenese

Nicht alle Fälle von Lissenzephalie weisen aufgrund von Chromosomenanomalien und Genmutationen eine Pathogenese auf. Es sind jedoch einige Gene bekannt, die Proteine codieren, die eine wichtige Rolle bei der korrekten Bewegung von Neuroblasten und Neuronen entlang der Zellen der radialen Glia spielen - für die Bildung der Großhirnrinde. Und Mutationen dieser Gene führen zu dieser Pathologie. [10]

Dies sind insbesondere sporadische Mutationen (ohne Vererbung) des LIS1-Gens auf Chromosom 17, das das cytoplasmatische Motorprotein von Mikrotubuli Dynein reguliert, sowie des DCX-Gens auf dem X-Chromosom, das das Doublecortin-Protein (Lissencephalin-X) codiert.. [11]Im ersten Fall definieren Experten die klassische Lissenzephalie (Typ I), im zweiten Fall - X-chromosomal. [12]

Wenn das FLN1-Gen, das das Phosphoprotein Filamin 1 codiert, deletiert wird, beginnt der Prozess der gerichteten Migration von Neuronen möglicherweise überhaupt nicht, was zu einem vollständigen Fehlen von Windungen (Agiria) führt. [13]

Mutationen im CDK5-Gen, das ein Kinaseenzym, einen Katalysator für den intrazellulären Metabolismus, codiert, regulieren den Zellzyklus in Neuronen des Zentralnervensystems und stellen deren normale Migration während der pränatalen Bildung von Gehirnstrukturen sicher.

Abnormale Veränderungen des RELN-Gens auf Chromosom 7, die beim Norman-Roberts-Syndrom Defekte im Gyrus der Gehirnhälften verursachen, führen zu einem Mangel an extrazellulärem Glykoprotein-Reelin, das für die Regulation der Migration und Positionierung von Nervenstammzellen während des Entwicklung des Cortex cerebri. [14],  [15], [16]

Das ARX-Gen codiert ein Homöobox-Protein, das nicht mit Aristalens verwandt ist. Dies ist ein Transkriptionsfaktor, der eine wichtige Rolle im Vorderhirn und in anderen Geweben spielt. [17]Kinder mit der ARX-Mutation haben andere Symptome wie fehlende Teile des Gehirns (Genese des Corpus Callosum), abnormale Genitalien und schwere Epilepsie. [18], [19]

Mehrere Gene wurden mit Lissenzephalie in Verbindung gebracht. Diese Gene sind VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A und CDK5.[20]

Das Cytomegalievirus (CMV) ist mit der Entwicklung einer Lissenzephalie aufgrund einer verminderten Blutversorgung des fetalen Gehirns verbunden. Die Schwere der CMV-Infektion hängt von der Dauer der Schwangerschaft ab. Eine frühe Infektion führt eher zu einer Lissenzephalie, da die neuronale Migration früh in der Schwangerschaft erfolgt.[21]

Darüber hinaus umfasst der Mechanismus des Auftretens dieser Anomalie ein unvollständiges oder späteres Anhalten der Bewegung von Neuronen von der periventrikulären generativen Zone zur Großhirnrinde. In solchen Fällen entwickelt sich entweder eine unvollständige Lissenzephalie oder eine Pachigirie, bei der mehrere breite Rillen und Windungen gebildet werden (die meisten fehlen jedoch).

Symptome lissenzephalie

Die ersten Anzeichen dieser Pathologie (in Abwesenheit der zuvor genannten Syndrome) können nicht unmittelbar nach der Geburt, sondern nach anderthalb bis zwei Monaten auftreten. Und am häufigsten werden solche klinischen Symptome der Lissenzephalie beobachtet, wie:

  • Muskelhypotonie, oft kombiniert mit spastischer Lähmung;
  • Krämpfe und generalisierte tonisch-klonische Anfälle (in Form von Opisthotonus);
  • tiefgreifende geistige Behinderung und Wachstumsverzögerung;
  • Verletzung der neurologischen und motorischen Funktionen.

Schluckprobleme machen es schwierig, das Kind zu füttern. [22]

Ein hohes Maß an neuromotorischen Störungen äußert sich häufig in einer Tetraplegie - Lähmung aller Gliedmaßen. Eine Verformung von Händen, Fingern oder Zehen ist möglich.

Beim Norman-Roberts-Syndrom mit Typ-I-Lissenzephalie werden kraniofaziale Anomalien festgestellt: schwere Mikrozephalie, geringe Stirnneigung und hervorstehende breite Nasenbrücke, weit gesetzte Augen (Hyperterlorismus), Unterentwicklung des Kiefers (Mikrognathie). [23]

Das Miller-Dicker-Syndrom kann auch eine ungewöhnlich kleine Kopfgröße mit einer breiten, hohen Stirn und einer kurzen Nase, Vertiefungen in den Schläfen (bitemporale Vertiefungen) und tief angesetzten, deformierten Ohren aufweisen.

Das schwere Lissenzephaliesyndrom ist gekennzeichnet durch Mikrozephalie, verringerte Größe der Augäpfel (Mikrophthalmie) in Kombination mit Netzhautdysplasie, obstruktivem Hydrozephalus und Fehlen oder Hypoplasie des Corpus Callosum. 

Komplikationen und Konsequenzen

Unter den Komplikationen dieser Anomalie nennen Experten eine beeinträchtigte Schluckfunktion (Dysphagie) und einen gastroösophagealen Reflux. Refraktäre (unkontrollierte) Epilepsie; häufige Infektionen der oberen Atemwege; Lungenentzündung (einschließlich chronischer Aspiration).

Säuglinge mit Lissenzephalie können angeborene Herzprobleme organischer Natur in Form eines Vorhofseptumdefekts oder eines komplexen Herzfehlers mit Zyanose haben (Fallot-Tetralogie). [24]

Die Folgen eines postnatalen Entwicklungsversagens sind in den meisten Fällen innerhalb von 24 Monaten nach der Geburt tödlich.

Diagnose lissenzephalie

Die Diagnose beginnt mit einer körperlichen Untersuchung des Babys, der Vorgeschichte der Eltern sowie der Vorgeschichte von Schwangerschaft und Geburt.

Während der Schwangerschaft können fetale extrazelluläre DNA-Tests, Amniozentese oder Chorionzottenproben erforderlich sein. [25]Weitere Informationen finden Sie unter -  Pränataldiagnose angeborener Krankheiten

Die instrumentelle Diagnostik wird verwendet, um Gehirnstrukturen zu visualisieren und ihre Funktionen zu bewerten:

Während der Schwangerschaft kann eine Lissenzephalie im Ultraschall des Fetus nach 20 bis 21 Wochen vermutet werden, wenn keine parieto-okzipitalen und Spornfurchen und Anomalien der Sylvianrille des Gehirns vorliegen.

Differenzialdiagnose

Eine Differentialdiagnostik mit anderen Syndromen angeborener Hirnfehler wird durchgeführt.

Es gibt über 20 Arten von Lissenzephalie, von denen die meisten in zwei Hauptkategorien fallen: klassische Lissenzephalie (Typ 1) und Kopfsteinpflaster-Lissenzephalie (Typ 2). Jede Kategorie hat ähnliche klinische Manifestationen, aber unterschiedliche genetische Mutationen.[27]

Die Untersuchung des Gehirns auf Typ I-Lysenzephalie zeigt die Großhirnrinde mit vier statt sechs Schichten wie bei normalen Patienten, während bei der Typ-2-Lysenzephalie die Großhirnrinde unorganisiert ist und aufgrund der vollständigen Verschiebung der Großhirnrinde in Clustern klumpig oder knotig erscheint. Kortikale Neuronen, die durch gliomesenchymales Gewebe getrennt sind. Die Patienten hatten auch Muskel- und Augenanomalien. 

  1. Klassische Lissenzephalie (Typ 1):
    • LIS1: Isolierte Lisencephalie und Miller-Dicker-Syndrom (Lissenzephalie in Verbindung mit Gesichtsdysmorphie). [28]
    • LISX1: DCX-Genmutation. Im Vergleich zur durch LIS1-Mutationen verursachten Lissenzephalie zeigt DCX einen sechsschichtigen Kortex anstelle von vier.
    • Isolierte Lissenzephalie ohne andere bekannte genetische Defekte
  2. Lissenzephalie-Pflastersteine (Typ 2):
    • Walker-Warburg-Syndrom
    • Fukuyama-Syndrom
    • Erkrankung von Muskeln, Augen und Gehirn
  3. Andere Typen können nicht in eine der beiden oben genannten Gruppen eingeordnet werden:
    • LIS2: Norman-Roberts-Syndrom, ähnlich der Typ-I-Lysenzephalie oder dem Miller-Dicker-Syndrom, jedoch ohne Deletion des 17. Chromosoms.
    • LIS3
    • LISX2

Mikrolisenzephalie: Dies ist eine Kombination aus dem Fehlen einer normalen Kortexfalte und einem ungewöhnlich kleinen Kopf. Babys mit normaler Lissenzephalie bei der Geburt haben eine normale Kopfgröße. Bei Kindern mit reduzierter Kopfgröße bei der Geburt wird normalerweise eine Mikrolysenzephalie diagnostiziert.

Es ist auch wichtig, zwischen Lysenzephalie und Polymikrogyrie zu unterscheiden, bei denen es sich um verschiedene Fehlbildungen des Gehirns handelt.

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Behandlung lissenzephalie

Lissenzephalie bezieht sich auf unheilbare organische Defekte, daher ist nur eine unterstützende und symptomatische Behandlung möglich. [29]

Dies ist vor allem die Verwendung von Antikonvulsiva und Antiepileptika sowie die Installation eines Gastrostomietubus im Magen (wenn das Kind nicht alleine schlucken kann). Massage ist hilfreich.

Bei schwerem Hydrozephalus wird die Liquor cerebrospinalis entfernt.

Verhütung

Experten empfehlen zukünftigen Eltern, sich genetisch beraten zu lassen, und schwangeren Frauen - melden Sie sich rechtzeitig bei Geburtshelfern und Gynäkologen an und unterziehen Sie sich allen Routineuntersuchungen.

Prognose

Bei Kindern mit Lissenzephalie hängt die Prognose von ihrem Grad ab, aber meistens überschreitet die geistige Entwicklung des Kindes nicht das Niveau von vier bis fünf Monaten. Und alle Kinder mit einer solchen Diagnose leiden unter schweren psychomotorischen Störungen und schwer zu behandelnder Epilepsie. [30]

Nach Angaben des NINDS (American National Institute of Neurological Diseases and Stroke) beträgt die maximale Lebenserwartung für Lissenzephalie etwa 10 Jahre.


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