Lokale Anästhetika

Lokalanästhetika sind selektive Medikamente, die gezielt für eine reversible Unterbrechung primär schmerzhafter Impulse in den Leitungsbahnen des peripheren Nervensystems sorgen.

Die Möglichkeit, die Schmerzempfindlichkeit gezielt zu verändern und eine lokale Gewebeanästhesie zu erreichen, wurde erstmals von V.K. Anrep (1878) festgestellt, der die lokalanästhetische Wirkung von Kokain beschrieb, das fast 20 Jahre zuvor vom deutschen Chemiker Niemann (1860) aus den Blättern von Erythroxylum coca isoliert worden war. Und bald setzte Karl Koller (K. Roller, 1984) erfolgreich eine Kokainlösung zur Anästhesie von Manipulationen an der Hornhaut des Auges ein. Die nächsten zwei Jahrzehnte wurden zu einer eindrucksvollen Demonstration der vielfältigen Möglichkeiten des klinischen Einsatzes von Kokain zur Lokalanästhesie verschiedener Bereiche. Diese Aussichten wurden ständig durch das unermüdliche Interesse der Kliniker an einer Alternative zu den früh erkannten Gefahren der Maskenanästhesie befeuert.

Das Aufkommen von Procain (Einhorn, 1904) und später die Synthese anderer, weniger toxischer Arzneimittel mit lokalanästhetischer Wirkung (Tetracain – 1934, Lidocain – 1946, Bupivacain – 1964, Ropivaquin – 1994 usw.) sowie die Entwicklung und Verbesserung verschiedener technischer Methoden, die eine Blockade der Schmerzleiter in verschiedenen Körperregionen gewährleisten, machten diesen Ansatz zur Entwicklung der Lokalanästhesie in diesem Stadium der Entwicklung der Anästhesiologie durchaus gerechtfertigt.

Derzeit ist die Lokalanästhesie ein eigenständiger Bereich der Anästhesiologie, der sowohl die verschiedenen Techniken der Verabreichung von Lokalanästhetika als auch die operative Pathophysiologie umfasst, für die die pharmakologischen Wirkungen dieser Medikamente verantwortlich sind, und wird als Haupt- oder Spezialkomponente der Anästhesie eingesetzt. Aus Sicht der Anwendung der Wirkungen von Lokalanästhetika ist es üblich zu unterscheiden:

• Anwendungsanästhesie;
• Infiltrationsanästhesie;
• intravenöse regionale Injektion unter einer Aderpresse nach A. Bir;
• Leitungsblockaden peripherer Nerven;
• Leitungsblockaden von Nervengeflechten;
• Epiduralanästhesie;
• Subarachnoidalanästhesie.

Die Verfügbarkeit und Zugänglichkeit hochwirksamer Lokalanästhetika, die sich jedoch im Wirkungsspektrum unterscheiden, machten die Wahl der Medikamente für die Lokalanästhesie zu einem eigenständigen Problem. Diese Vielfalt der klinischen Manifestationen der pharmakologischen Hauptwirkung hängt zu Recht sowohl mit den histomorphologischen und physiologischen Eigenschaften der Nervenstrukturen als auch mit den physikochemischen Eigenschaften des Arzneimittels selbst zusammen, was die Einzigartigkeit der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik jedes Arzneimittels und die verschiedenen Möglichkeiten der Lokalanästhesie bestimmt. Daher sollte die Wahl eines Lokalanästhetikums als erster Schritt zu einer rationalen und sicheren Lokalanästhesie betrachtet werden.

Chemische Verbindungen mit lokalanästhetischer Wirkung haben bestimmte gemeinsame Strukturmerkmale. Lufgren stellte als Erster fest, dass fast alle Lokalanästhetika aus einer hydrophilen und einer hydrophoben (lipophilen) Komponente bestehen, die durch eine Zwischenkette getrennt sind. Die hydrophile Gruppe ist üblicherweise ein sekundäres oder tertiäres Amin, und die hydrophobe Gruppe ist normalerweise ein aromatischer Rest. Die Einteilung der Lokalanästhetika erfolgt nach den Strukturunterschieden der Verbindung mit der aromatischen Gruppe. Lokalanästhetika mit einer Esterbindung zwischen dem aromatischen Rest und der Zwischenkette werden als Aminoester bezeichnet. Beispiele für Lokalanästhetika dieser Gruppe sind Kokain, Procain und Tetracain. Lokalanästhetika mit einer Amidbindung zwischen der aromatischen Gruppe und der Zwischenkette werden als Aminoamide bezeichnet und werden durch Anästhetika wie Lidocain, Trimecain, Bupivacain und andere bekannte Arzneimittel repräsentiert. Die Art der Verbindung mit einer aromatischen Gruppe bestimmt die Stoffwechselwege von Lokalanästhetika; Esterverbindungen werden im Plasma leicht durch Pseudocholinesterase hydrolysiert, während Amid-Lokalanästhetika durch Leberenzyme langsamer metabolisiert werden.

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Lokalanästhetika: Platz in der Therapie

Die Fähigkeit von Lokalanästhetika, einen vollständigen Reizleitungsblock und eine Regionalanästhesie zu bewirken oder die sympathische oder sensorische Innervation selektiv auszuschalten, wird heute in der Anästhesiepraxis häufig genutzt, sowohl für verschiedene chirurgische Eingriffe als auch für therapeutische und diagnostische Zwecke. Dabei wird der Reizleitungsblock entweder als Haupt- oder als spezielle Komponente der Anästhesie eingesetzt.

Es empfiehlt sich, zwischen den Varianten der peripheren und der zentralen bzw. segmentalen Anästhesie zu unterscheiden. Der Begriff „Anästhesie“ impliziert die Blockade aller Arten von Sensibilität, während Analgesie die Abschaltung überwiegend sensorischer Sensibilität charakterisiert. Auch der Begriff der Blockade trägt eine ähnliche terminologische Bedeutung, wobei der Begriff „Blockade“ zur Bezeichnung der Technik einiger, insbesondere der Leitungsvarianten der Lokalanästhesie verwendet werden sollte. In der einheimischen Literatur umfasst der Begriff „Regionalanästhesie“ ausschließlich die Technik der Leitungsblockaden. Wie jedoch in allen modernen Handbüchern betont wird, gilt dies für alle Varianten der Lokalanästhesie. Der Begriff „prolongierte Leitungsanästhesie“ impliziert die Anwendung der Katheterisierung paraneuraler Strukturen, um die Blockade durch wiederholte Injektionen oder Infusionen von Lokalanästhetika sowohl intra- als auch postoperativ aufrechtzuerhalten.

• Die Applikationsanästhesie erfolgt durch Aufsprühen (Aufsprühen) hochwirksamer Lokalanästhetika (zB 2-10%ige Lidocainlösung) auf die Haut oder Schleimhäute (zB Bonica-Intratrachealanästhesie). Diese Art der Anästhesie umfasst die Einführung eines Lokalanästhetikums in Hohlräume, die mit einer serösen Membran bedeckt sind, die reich an Rezeptorapparaten ist (zB Interpleuralanästhesie);
• Bei der Infiltrationsanästhesie wird eine Lokalanästhesielösung sequenziell in die Weichteile im Bereich der geplanten Operation eingeführt. Als wirksamste Variante einer solchen Anästhesie gilt die Anästhesie mit der Methode des schleichenden Infiltrats nach AV Vishnevsky.
• Die Leitungsanästhesie peripherer Nerven umfasst die genaue Überprüfung anatomischer Strukturen zum Zweck der präzisen Schaffung eines kompakten Lokalanästhetikumdepots. Von größter praktischer Bedeutung sind Blockaden großer Nervenstämme der Extremitäten;
• Die i/v-Regionalanästhesie nach Biru wird bei Operationen an den oberen und unteren Extremitäten unterhalb der peripheren Tourniquets von bis zu 100 min Dauer angewendet. Dabei werden Lokalanästhetika (0,5%ige Lidocain- oder Prilocain-Lösungen ohne Adrenalinzusatz) nach Anlegen eines doppellumigen pneumatischen Tourniquets in einem Volumen von bis zu 50 ml für die obere Extremität und bis zu 100 ml für die untere Extremität in eine periphere Vene injiziert. Diese Anästhesie ist bei Operationen an Weichteilen vorzuziehen. Operationen an Knochen und Nerven können unter diesen Bedingungen schmerzhaft sein. Eine Art der i/v-Regionalanästhesie ist die intraossäre Anästhesie mit 0,5%iger Lidocain-Lösung in einer Dosierung von bis zu 6 mg/kg, bei der Lokalanästhetika in Röhrenknochen an Stellen injiziert werden, wo eine dünne Kortikalisschicht vorhanden ist;
• Die Leitungsblockade von Nervengeflechten basiert auf der Schaffung eines kompakten Depots mit Lokalanästhetikum innerhalb des anatomischen Gehäuses, das die Nervenstämme enthält. Unter Berücksichtigung der anatomischen Besonderheiten der Struktur verschiedener Nervengeflechte werden mehrere Ebenen unterschieden, um eine wirksame Blockade zu erreichen (z. B. axilläre, subklavikuläre, supraklavikuläre und interskalenäre Zugänge zum Plexus brachialis).
• Eine Epiduralanästhesie wird durch die Einführung von Anästhesielösungen in den Epiduralraum erreicht, wodurch eine Blockade der Spinalwurzeln oder der durch ihn verlaufenden Spinalnerven verursacht wird.
• eine Spinalanästhesie (Subarachnoidalanästhesie) erfolgt durch die Einführung einer Lokalanästhesielösung in die Zerebrospinalflüssigkeit des spinalen Subarachnoidalraums;
• Bei der kombinierten Spinal-Epiduralanästhesie handelt es sich um eine Kombination aus Spinal- und Epiduralblockade, bei der eine Nadel zur Punktion des Epiduralraums (eine Tuohy-Nadel) als Führung für die Einführung einer dünnen (26G) Nadel dient, um ein Lokalanästhetikum subarachnoidal zu injizieren und anschließend den Epiduralraum zu katheterisieren.

Die grundlegenden Unterschiede in den Indikationen für die Verwendung eines bestimmten Lokalanästhetikums in Bezug auf eine bestimmte Technik seiner Verabreichung liegen in der Übereinstimmung der pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels mit der Art des chirurgischen Eingriffs. Kurze Operationen, die oft ambulant durchgeführt werden, erfordern die Verwendung von Lokalanästhetika mit kurzer Wirkdauer, wie Novocain und Lidocain. Diese Medikamentenwahl gewährleistet eine kurze Genesungszeit des Patienten und verkürzt die Dauer seines Aufenthalts in der medizinischen Einrichtung. Umgekehrt ist bei Operationen, die länger als 2 Stunden dauern, die Verwendung von Bupivacain und Ropivacain angezeigt. Die Dringlichkeit der klinischen Situation zwingt dazu, nicht nur Lokalanästhetika mit kurzer Latenzzeit zu wählen, sondern auch eine Technik, die einen solchen Vorteil bietet, beispielsweise eine Subarachnoidalanästhesie mit 0,5 % Bupivacain oder 0,5 % Tetracain bei einem Notfallkaiserschnitt.

Darüber hinaus zwingen die Besonderheiten der geburtshilflichen Praxis den Anästhesisten, ein Lokalanästhetikum mit minimaler systemischer Toxizität zu wählen. In letzter Zeit ist Ropivacain ein solches Medikament zur Schmerzlinderung sowohl bei vaginalen Geburten als auch bei Kaiserschnitten geworden.

Das Erreichen besonderer Effekte regionaler Blockaden (regionale Sympathikusblockade, postoperative Schmerzlinderung, Behandlung chronischer Schmerzen) wird durch die Verwendung niedrig konzentrierter Lokalanästhetika erreicht. Die gängigsten Medikamente hierfür sind 0,125–0,25%ige Bupivacainlösungen und 0,2%ige Ropivacainlösungen.

Wirkmechanismus und pharmakologische Wirkungen

Gegenstand der Lokalanästhesie ist das periphere Nervensystem. Es umfasst die Wurzeln, Äste und Stämme der Hirn- und Spinalnerven sowie Komponenten des autonomen Nervensystems. Das periphere und das zentrale Nervensystem lassen sich entsprechend den beiden Entwicklungsstadien der Lokalanästhesie in makroskopische und histologische Komponenten unterteilen. Die makroskopische anatomische Struktur einer Nervenformation bestimmt die Latenzzeit der Blockade des an einer bestimmten Stelle applizierten Medikaments. Im Gegensatz dazu bestimmt die histologische Struktur neben begleitenden neurophysiologischen Faktoren (Schmerz, Entzündung), die die Wirkung des Medikaments beeinflussen, die Penetrationsfähigkeit des Medikaments durch die Hüllen der Nervenfasern, bevor deren Funktion unterbrochen wird.

Eine Nervenfaser ist die funktionelle Einheit eines peripheren Nervs. Der Begriff bezieht sich ausschließlich auf das Axon, das einem zentral gelegenen Neuron entspringt, wird aber oft auch weiter gefasst und bezieht sich neben dem Neuron auch auf die es umgebende Hülle aus Schwann-Zellen. Diese Hülle erfüllt strukturelle und unterstützende Funktionen, ihre wichtigste Funktion ist jedoch die Beteiligung an der Impulsübertragung.

Es gibt zwei Arten der Nervenfaseranordnung. Bei der ersten Art umschließt ein Fortsatz einer einzelnen Schwann-Zelle mehrere Axone, die als myelinfrei bezeichnet werden. An Verbindungsstellen überlappen die maximal 500 Mikrometer langen Schwann-Zellen die nachfolgenden einfach teilweise. Bei der anderen Anordnungsart umschließt ein Fortsatz jeder Schwann-Zelle wiederholt ein einzelnes Axon. Ein solches Axon ist von einer „Röhre“ umgeben, die aus mehreren Doppelschichten einer Phospholipid-Zellmembran besteht – der Myelinscheide. Jede Schwann-Zelle ist mindestens 1 mm lang, und an den Verbindungsstellen (Ranvierschen Knoten) fehlt Myelin. Gleichzeitig werden signifikante Lücken zwischen den Fortsätzen einzelner Zellen durch Fortsätze überdeckt, sodass die Axonmembranen eine zusätzliche Hülle erhalten. Das Axoplasma enthält die üblichen Organellen wie Mitochondrien und Vesikel, die für den normalen Zellstoffwechsel notwendig sind. Es besteht die Möglichkeit, dass einige chemische „Transmitter“ in das Axoplasma gelangen.

Unterschiede in der histomorphologischen Struktur der Nervenfasern ermöglichen eine differenzierte Blockade von Fasern mit spezifischer funktioneller Belastung. Dies wird möglich, wenn der Nerv verschiedenen Lokalanästhetika in unterschiedlichen Konzentrationen ausgesetzt wird, was in der klinischen Praxis regionaler Blockaden häufig erforderlich ist.

Die wichtigste Struktur für die Übertragung von Nervenimpulsen ist die Axonmembran. Ihre Grundstruktur ist eine doppelte Phospholipidschicht, deren polare hydrophile Phosphatgruppen Kontakt mit der interstitiellen und intrazellulären Flüssigkeit haben. Die hydrophoben Lipidgruppen hingegen sind zum Zentrum der Membran gerichtet. In der Membran sind große Proteinmoleküle eingeschlossen. Einige von ihnen haben eine strukturelle Funktion, andere sind aktiv und fungieren als Enzyme, Rezeptoren für Hormone und Medikamente oder als Kanäle für den Ionentransport in die Zelle hinein und aus ihr heraus.

Am wichtigsten für die Wirkung von Lokalanästhetika sind diese Proteinionenkanäle. Jeder hat eine Pore, durch die sich Ionen bewegen. Es gibt verschiedene Arten von Filtern, die den Kanal spezifisch für ein bestimmtes Ion machen. Diese Spezifität kann auf dem Durchmesser der Pore oder den elektrostatischen Eigenschaften des Kanals oder auf beidem beruhen. Viele Kanäle haben auch Tore, die die Bewegung der Ionen durch sie regulieren. Dies ist auf einen sensorischen Mechanismus zurückzuführen, der strukturelle Veränderungen im Protein bewirkt, die das Tor öffnen oder schließen. Lokalanästhetika verringern die Durchlässigkeit der Zellmembran für Natriumionen, sodass Ruhe- und Schwellenpotential zwar aufrechterhalten werden, die Geschwindigkeit der Membrandepolarisation jedoch deutlich sinkt und nicht mehr ausreicht, um das Schwellenpotential zu erreichen. Daher findet keine Ausbreitung des Aktionspotentials statt und es entsteht ein Reizleitungsblock.

Es wurde festgestellt, dass die erhöhte Permeabilität für Natrium mit der Depolarisation der Zellmembran verbunden ist und durch die Öffnung von Toren oder Poren (Natriumkanal) in der Membran gewährleistet wird. Der Austritt von Natrium aus der Zelle durch die Poren wird durch überschüssige Calciumionen verhindert. Die Öffnung des Natriumkanals wird durch die Bewegung von Calcium in die extrazelluläre Flüssigkeit während der Depolarisation erklärt. Im Ruhezustand tragen Calciumionen dazu bei, dass der Kanal geschlossen bleibt. Diese Ideen bilden die Grundlage für die Hypothese, dass Lokalanästhetika mit Calciumionen um die Platzierung im Natriumkanal konkurrieren, d. h. sie konkurrieren mit Calcium um den Rezeptor, der die Permeabilität der Membran für Natriumionen steuert.

Der genaue Wirkmechanismus von Lokalanästhetika ist noch immer umstritten. Drei Hauptmechanismen der Nervenleitungsblockade durch diese Medikamente werden diskutiert:

• Rezeptortheorie, wonach Lokalanästhetika mit Rezeptoren der Natriumkanäle der Nervenmembran interagieren und die Reizleitung entlang des Nervs blockieren;
• Die Membranexpansionstheorie geht davon aus, dass Lokalanästhetika eine Ausdehnung der Nervenmembran verursachen, wodurch Natriumkanäle komprimiert und die Nervenleitung blockiert wird.
• Die Oberflächenladungstheorie basiert darauf, dass der lipophile Anteil des Lokalanästhetikums an die hydrophile Verbindung des Nervenmembranendes bindet. Dadurch wird die positive Ladung überschritten, wodurch das Transmembranpotential ansteigt. Ein sich nähernder Impuls kann das Potential auf ein Schwellenniveau absenken, und es kommt zu einer Reizleitungsblockade.

Viele Biotoxine (zB Tetrodotoxin, Saxitoxin), Phenothiazine, Betablocker und einige Opioide können unter den Bedingungen ihrer In-vitro-Anwendung Natriumkanäle blockieren. In der klinischen Praxis werden jedoch nur Lokalanästhetika zur Blockade der Nervenleitung eingesetzt, da sie die Nervenscheide durchdringen können und relativ frei von lokaler und systemischer Toxizität sind. Der Wirkmechanismus dieser Medikamente beruht auf ihrem chemischen Verhalten in Lösung. Alle klinisch verwendeten Lokalanästhetika haben gemeinsame Strukturelemente: einen aromatischen Ring und eine Amingruppe, die durch eine Zwischenkette verbunden sind. Neben der Blockierung der Weiterleitung von Schmerzimpulsen haben Lokalanästhetika klinisch signifikante Begleiterscheinungen auf das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreislauf-System und die neuromuskuläre Übertragung.

Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Lokalanästhetika dringen leicht in die Blut-Hirn-Schranke ein und verursachen eine Stimulation des ZNS. Bei Überdosierung kann es zu einer Hemmung der Wirkung kommen. Die Schwere der Wirkungen auf das ZNS korreliert mit der Konzentration des Arzneimittels im Blut. Bei sogenannten therapeutischen Konzentrationen des Anästhetikums im Plasma werden nur minimale Wirkungen beobachtet. Leichte Vergiftungssymptome äußern sich in Taubheitsgefühl der Zunge und der Haut um den Mund, was von Ohrensausen, Nystagmus und Schwindel begleitet sein kann. Ein kontinuierlicher Anstieg der Anästhetikumkonzentration im Plasma verursacht eine Erregung des ZNS in Form von Angst und Zittern. Diese Symptome weisen darauf hin, dass die Konzentration des Arzneimittels sich der toxischen Grenze nähert, was sich in Krämpfen, Koma und Aussetzen der Blutzirkulation und Atmung äußert.

Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System

Lokalanästhetika verursachen eine Erweiterung der peripheren Arteriolen und eine Myokarddepression. Plasma-Lidocainkonzentrationen von 2–5 µg/ml bewirken keine oder nur eine geringe periphere Vasodilatation und verändern Kontraktilität, diastolisches Volumen oder HZV kaum oder gar nicht. Lidocainkonzentrationen von 5–10 µg/ml verschlechtern die Myokardkontraktilität progressiv, erhöhen das diastolische Volumen und senken das HZV. Konzentrationen über 10 µg/ml führen zu einer Senkung des totalen peripheren Gefäßwiderstands und einer deutlichen Abnahme der Myokardkontraktilität, was zu starker Hypotonie führt. Die kardiovaskulären Effekte von Lokalanästhetika sind bei den meisten Regionalanästhetika in der Regel nicht erkennbar, es sei denn, es kommt zu einer versehentlichen intravaskulären Injektion, die hohe Blutkonzentrationen erzeugt. Diese Situation tritt häufig bei Epiduralanästhetika als Folge einer absoluten oder relativen Überdosierung auf.

Einige Lokalanästhetika wirken antiarrhythmisch auf das Herz. Procain verlängert die Refraktärzeit, erhöht die Erregbarkeitsschwelle und verlängert die Reizleitungszeit. Obwohl Procain nicht als Antiarrhythmikum eingesetzt wird, ist Procainamid weiterhin ein beliebtes Mittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.

Wirkung auf die neuromuskuläre Leitung

Lokalanästhetika können die neuromuskuläre Reizleitung beeinflussen und in bestimmten Situationen die Wirkung depolarisierender und nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien verstärken. Darüber hinaus gibt es vereinzelte Berichte, die die Entwicklung einer malignen Hyperthermie mit der Anwendung von Bupivacain in Verbindung bringen.

Pharmakokinetik

Physikalisch-chemische Eigenschaften

Strukturelle Veränderungen im Molekül beeinflussen maßgeblich die physikochemischen Eigenschaften des Arzneimittels, die wiederum die Wirksamkeit und Toxizität des Lokalanästhetikums bestimmen. Die Fettlöslichkeit ist ein wichtiger Faktor für die anästhetische Wirksamkeit. Veränderungen des aromatischen oder Amin-Anteils des Lokalanästhetikums können die Lipidlöslichkeit und somit die anästhetische Wirksamkeit verändern. Zudem erhöht eine Verlängerung des Zwischenglieds die anästhetische Wirksamkeit, bis eine kritische Länge erreicht ist; danach nimmt die Wirksamkeit normalerweise ab. Eine Erhöhung der Proteinbindung verlängert die Wirkungsdauer des Lokalanästhetikums. So erhöht das Anhängen einer Butylgruppe an den aromatischen Rest des Ether-Lokalanästhetikums Procain die Lipidlöslichkeit und die Proteinbindungskapazität. Auf diese Weise wurde Tetracain gewonnen, das hochwirksam ist und eine lange Wirkungsdauer aufweist.

Die Stärke der hauptsächlichen pharmakologischen Wirkung von Lokalanästhetika hängt daher von ihrer Lipidlöslichkeit, ihrer Fähigkeit zur Bindung an Plasmaproteine und ihrem pKa-Wert ab.

Fettlöslichkeit

Medikamente mit hoher Fettlöslichkeit dringen leicht in die Zellmembran ein. Im Allgemeinen sind die am besten fettlöslichen Lokalanästhetika wirksamer und haben eine längere Wirkdauer.

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Proteinbindung

Die verlängerte Wirkdauer des Anästhetikums korreliert mit einer hohen Plasmaverweildauer. Obwohl die Proteinbindung die diffusionsfähige Menge des freien Wirkstoffs reduziert, ermöglicht sie die Wirkstoffablagerung zur Aufrechterhaltung der Lokalanästhesie. Darüber hinaus verringert die Bindung einer größeren Wirkstoffmasse an Plasmaproteine die Wahrscheinlichkeit einer systemischen Toxizität des Lokalanästhetikums.

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Dissoziationskonstante

Der Ionisierungsgrad spielt eine wichtige Rolle bei der Verteilung eines Arzneimittels und bestimmt weitgehend die Stärke seiner hauptsächlichen pharmakologischen Wirkung, da nur seine nichtionisierten Formen leicht Zellmembranen passieren. Der Ionisierungsgrad einer Substanz hängt von ihrer Art (Säure oder Base), dem pKa-Wert und dem pH-Wert der Umgebung ab, in der sie sich befindet. Der pKa-Wert eines Arzneimittels ist der pH-Wert, bei dem 50 % des Arzneimittels in ionisierter Form vorliegen. Eine schwache Base ist in einer sauren Lösung stärker ionisiert, daher erhöht eine Abnahme des pH-Werts die Ionisierung der Base. Lokalanästhetika sind schwache Basen mit pKa-Werten von 7,6 bis 8,9. Lokalanästhetika mit einem pKa-Wert nahe dem physiologischen pH-Wert (7,4) werden in der Lösung durch eine höhere Konzentration der nichtionisierten Form von Molekülen dargestellt (die leichter durch die Nervenscheiden und Membranen zu ihrem Wirkungsort diffundiert) als Lokalanästhetika mit einem höheren pKa-Wert. Medikamente mit einem hohen pKa-Wert dissoziieren bei physiologischem pH-Wert stärker, sodass weniger nichtionisiertes Medikament in die Nervenscheide und -membran eindringen kann. Deshalb zeigen Lokalanästhetika mit pKa-Werten nahe dem physiologischen pH-Wert tendenziell einen schnelleren Wirkungseintritt (Lidocain: 7,8; Mepivacain: 7,7).

In Anbetracht des oben Gesagten werden die Gründe für die geringe Wirksamkeit der Aminoester Procain und Tetracain klarer. Wie aus Tabelle 6.2 ersichtlich, ist Procain durch eine geringe Fettlöslichkeit, eine schwache Fähigkeit zur Proteinbindung und einen sehr hohen pKa-Wert gekennzeichnet. Andererseits kommt Tetracain auf den ersten Blick zumindest in zweierlei Hinsicht dem idealen Lokalanästhetikum nahe. Dies wird durch eine Klinikern wohlbekannte Tatsache bestätigt – seine hohe Wirksamkeit. Man könnte sich mit der langen Latenzzeit von Tetracain abfinden, die durch den hohen pKa-Wert bedingt ist, aber die nicht ausreichend hohe Proteinbindung des Arzneimittels ist für die hohe Wirkstoffkonzentration im Blut verantwortlich. Wenn Procain lediglich durch eine schwache lokalanästhetische Wirkung gekennzeichnet ist, muss Tetracain als extrem toxisches Lokalanästhetikum betrachtet werden. Daher ist die Verwendung von Tetracain heute nur zur Anwendung und Subarachnoidalanästhesie zulässig.

Im Gegenteil, moderne Lokalanästhetika, die heute verfügbaren Aminoamide (Lidocain, Ultracain und Bupivacain), unterscheiden sich in ihren physikochemischen Eigenschaften positiv von Procain und Tetracain, was ihre hohe Wirksamkeit und ausreichende Sicherheit vorgibt. Die rationale Kombination der jedem dieser Arzneimittel innewohnenden physikochemischen Eigenschaften gibt ein breites Spektrum klinischer Möglichkeiten bei ihrer Anwendung vor.

Das Aufkommen hochwirksamer Lokalanästhetika (Articain und Ropivacain) erweitert die Möglichkeiten der Lokalanästhesie für verschiedene Reizleitungsblockaden. Articain ist ein neues Lokalanästhetikum mit ungewöhnlichen physikochemischen Eigenschaften: pKa = 8,1; Lipidlöslichkeit – 17; Proteinbindung – 94 %. Dies erklärt seine minimale Toxizität und die Besonderheiten der klinischen Pharmakologie – eine kurze Latenzzeit und eine relativ lange Wirkdauer.

Die Kenntnis der pharmakokinetischen Gesetzmäßigkeiten des Verhaltens von Lokalanästhetika im Körper ist bei der Verabreichung von Lokalanästhetika von entscheidender Bedeutung (Tabelle 6.3), da die systemische Toxizität und die Schwere der therapeutischen Wirkung dieser Arzneimittel vom Gleichgewicht zwischen den Prozessen ihrer Absorption und ihrer systemischen Verteilung abhängen. Von der Injektionsstelle dringt das Lokalanästhetikum durch die Wände der Blutgefäße in das Blut ein und gelangt in den systemischen Kreislauf. Eine aktive Blutversorgung des zentralen Nervensystems und des Herz-Kreislauf-Systems sowie die hohe Fettlöslichkeit von Lokalanästhetika begünstigen eine schnelle Verteilung und einen Anstieg der Konzentrationen auf potenziell toxische Werte in diesen Systemen. Dem wirken die Prozesse der Ionisierung (Kationen passieren die Membran nicht), Proteinbindung (gebundene Arzneimittel können die Membran ebenfalls nicht passieren), Biotransformation und renalen Ausscheidung entgegen. Eine weitere Umverteilung der Arzneimittel in andere Organe und Gewebe erfolgt in Abhängigkeit von regionalen Blutflüssen, Konzentrationsgradienten und Löslichkeitskoeffizienten.

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Absorption

Die Pharmakokinetik von Lokalanästhetika kann in zwei Hauptprozesse unterteilt werden – die Kinetik der Absorption und die Kinetik der systemischen Verteilung und Elimination.

Die meisten pharmakokinetischen Studien zu Lokalanästhetika am Menschen umfassten die Messung der Blutkonzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung. Die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels hängen von der Resorption an der Injektionsstelle, der interstitiellen Verteilung und der Elimination (Stoffwechsel und Ausscheidung) ab. Faktoren, die das Ausmaß der systemischen Resorption bestimmen, sind die physikochemischen Eigenschaften des Lokalanästhetikums, die Dosis, der Verabreichungsweg, die Zugabe eines Vasokonstriktors zur Lösung, die vasoaktiven Eigenschaften des Lokalanästhetikums und pathophysiologische Veränderungen durch zugrunde liegende Erkrankungen.

Somit lässt sich die systemische Resorption nach epiduraler Injektion als zweiphasiger Prozess darstellen – die Bildung eines Lokalanästhetikumdepots und die Resorption selbst. Beispielsweise erfolgt die Resorption eines langwirksamen, gut fettlöslichen Anästhetikums mit hoher Proteinbindungsfähigkeit aus dem Epiduralraum langsamer. Dies erklärt sich wahrscheinlich durch eine stärkere Retention des Arzneimittels im Fettgewebe und anderen Geweben des Epiduralraums. Es ist klar, dass die vasokonstriktorische Wirkung von Adrenalin einen unbedeutenden Einfluss auf die Resorption und Wirkdauer eines langwirksamen Arzneimittels hat. Gleichzeitig verursacht die langsame Resorption eines langwirksamen Arzneimittels eine geringere systemische Toxizität.

Auch die Injektionsstelle beeinflusst die systemische Aufnahme des Arzneimittels, da der Blutfluss und das Vorhandensein von Gewebeproteinen, die Lokalanästhetika binden können, wichtige Faktoren für die Aktivität der Arzneimittelaufnahme an der Injektionsstelle sind. Die höchsten Blutkonzentrationen wurden nach Interkostalblockade festgestellt und nahmen in folgender Reihenfolge ab: Kaudale Blockade, Epiduralblockade, Plexus-brachialis-Blockade, Femoral- und Ischiasnervblockade sowie subkutane Infiltration einer Lokalanästhesielösung.

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Verteilung und Ausscheidung

Nach der Absorption der Lokalanästhetika an der Injektionsstelle und dem Eintritt in den systemischen Kreislauf werden die Lokalanästhetika hauptsächlich aus dem Blut in die interstitiellen und intrazellulären Flüssigkeiten übertragen und dann hauptsächlich durch den Stoffwechsel und in geringen Mengen durch die Nierenausscheidung eliminiert.

Die Verteilung eines Arzneimittels wird durch seine physikochemischen Eigenschaften wie Fettlöslichkeit, Plasmaproteinbindung und Ionisierungsgrad sowie durch physiologische Bedingungen (regionale Durchblutung) beeinflusst. Langwirksame Amid-Lokalanästhetika binden stärker an Plasmaproteine als kurzwirksame Amid- und Ester-Lokalanästhetika. Darüber hinaus binden diese Lokalanästhetika auch an Erythrozyten, und das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration ist umgekehrt proportional zur Plasmabindung. Das wichtigste Bindungsprotein für die meisten wichtigen Amid-Lokalanästhetika ist α-Glykoproteinsäure, und die verringerte Mepivacain-Bindung bei Neugeborenen erklärt sich insbesondere durch den geringen Gehalt an α1-Glykoproteinsäure in diesen Lokalanästhetika.

Anästhetika vom Amidtyp werden hauptsächlich in der Leber metabolisiert, sodass ihre Clearance bei Krankheitszuständen wie Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und verminderter Leberdurchblutung reduziert ist.

Esteranästhetika werden sowohl im Plasma als auch in der Leber abgebaut und unterliegen einer schnellen Hydrolyse durch Plasmacholinesterase. Die Stoffwechselrate variiert erheblich bei verschiedenen Arzneimitteln. Chloroprocain hat die höchste Hydrolyserate (4,7 μmol/ml x h), Procain – 1,1 μmol/ml x h und Tetracain – 0,3 μmol/ml x h. Dies erklärt ihren Unterschied in der Toxizität; Chloroprocain ist das am wenigsten toxische Arzneimittel der Estergruppe und Tetracain ist das toxischste Anästhetikum. Die Ausscheidung von Lokalanästhetika erfolgt über die Nieren und die Leber hauptsächlich in Form von Metaboliten und in geringerem Maße in unverändertem Zustand.

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Kontraindikationen

Kontraindikationen für die Anwendung von Lokalanästhetika sind:

• Hinweise auf allergische Reaktionen auf Lokalanästhetika;
• das Vorhandensein einer Infektion im Bereich der vorgesehenen Verabreichung.

Zu den relativen Kontraindikationen zählen alle Erkrankungen, die mit Hypoproteinämie, Anämie, metabolischer Azidose und Hyperkapnie einhergehen.

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Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Allergische Reaktionen

Allergien gegen Lokalanästhetika sind recht selten und können sich in lokalen Ödemen, Urtikaria, Bronchospasmen und Anaphylaxie äußern. Dermatitis kann nach Hautanwendungen oder als Kontaktdermatitis in der Zahnmedizin auftreten. Derivate von Esteranästhetika – Derivate der para-Aminobenzoesäure – verursachen die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen. Überempfindlichkeiten gegen Amid-Lokalanästhetika sind äußerst selten, obwohl vereinzelt Überempfindlichkeiten gegen Lidocain beobachtet wurden.

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Lokale Toxizität

Ein Beispiel für lokale Toxizität ist die Entwicklung des „Pferdeschwanz“-Syndroms bei der Subarachnoidalanästhesie unter Verwendung von Lidocain. Der Hauptgrund für die schädliche Wirkung dieses weit verbreiteten Arzneimittels sind die schwachen Diffusionsbarrieren zwischen dem Anästhetikum und den Subarachnoidalnervenstrukturen. Die Verwendung konzentrierterer Lösungen als für die jeweilige Technik empfohlen kann zur Entwicklung neurologischer Defizite führen, die Ausdruck der lokalen Toxizität von Lokalanästhetika im Verhältnis zu den entsprechenden Lokalanästhesieoptionen sind.

Systemische Toxizität

Eine übermäßige Absorption von Lokalanästhetika ins Blut ist die Ursache für systemische toxische Reaktionen. Meistens handelt es sich dabei um eine versehentliche intravaskuläre Injektion und/oder eine absolute oder relative, aufgrund begleitender pathologischer Veränderungen, Überdosierung des Arzneimittels. Der Schweregrad der Toxizität eines Lokalanästhetikums korreliert eng mit der Arzneimittelkonzentration im arteriellen Blutplasma. Zu den Faktoren, die die Arzneimittelkonzentration im Blutplasma und damit die Toxizität des Anästhetikums bestimmen, gehören die Injektionsstelle und -geschwindigkeit, die Konzentration der verabreichten Lösung und die Gesamtdosis des Arzneimittels, die Verwendung eines Vasokonstriktors, die Umverteilungsrate in verschiedenen Geweben, der Ionisierungsgrad, der Grad der Bindung an Plasma- und Gewebeproteine sowie die Stoffwechsel- und Ausscheidungsrate.

Klinisches Bild toxischer Reaktionen

Toxische Wirkungen von Lokalanästhetika äußern sich in Veränderungen des Herz-Kreislauf-Systems (CVS) und des Zentralnervensystems (ZNS). Es gibt vier Phasen der Manifestation einer toxischen Reaktion auf ein Lokalanästhetikum sowohl des ZNS als auch des CVS.

Schwangere reagieren besonders empfindlich auf die toxische Wirkung von Bupivacain auf das Herz-Kreislauf-System. Das Herz-Kreislauf-System ist gegenüber der toxischen Wirkung von Lokalanästhetika resistenter als das zentrale Nervensystem. Starke Lokalanästhetika, insbesondere Bupivacain, können jedoch dessen Funktion stark beeinträchtigen. Fälle von ventrikulärer Arrhythmie wurden beschrieben.

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Behandlung toxischer Reaktionen

Die frühzeitige Diagnose toxischer Reaktionen und der sofortige Beginn der Behandlung sind entscheidend für die Patientensicherheit während der Regionalanästhesie. Die Verfügbarkeit und Einsatzbereitschaft aller Geräte und Medikamente zur Behandlung toxischer Reaktionen ist zwingend erforderlich. Es gelten zwei Grundregeln:

• Verwenden Sie immer Sauerstoff und gegebenenfalls künstliche Beatmung über eine Maske.
• Stoppen Sie Krämpfe, wenn sie länger als 15–20 Sekunden andauern, durch intravenöse Verabreichung von 100–150 mg Thiopental oder 5–20 mg Diazepam.

Manche Experten bevorzugen die Gabe von 50–100 mg Suxamethonium, das die Anfälle schnell stoppt, aber eine Trachealintubation und künstliche Beatmung erfordert. Die Symptome der toxischen Reaktion können so schnell verschwinden, wie sie aufgetreten sind. Zu diesem Zeitpunkt muss jedoch eine Entscheidung getroffen werden: Entweder die Operation verschieben und die Reizleitungsblockade mit einer anderen Technik wiederholen (z. B. Spinalanästhesie statt Epiduralanästhesie) oder auf eine Vollnarkose umstellen.

Bei Anzeichen einer Hypotonie oder Myokarddepression ist die Anwendung eines Vasopressors mit alpha- und beta-adrenerger Wirkung, insbesondere Ephedrin in einer Dosis von 15-30 mg intravenös erforderlich. Es ist zu beachten, dass die Verwendung von Lokalanästhesielösungen mit Adrenalin die Inhalation von Fluorothan während der Narkose vollständig ausschließt, da dies zu einer Sensibilisierung des Myokards gegenüber Katecholaminen mit der anschließenden Entwicklung schwerer Arrhythmien führt.

Ein Herzstillstand durch eine Überdosierung von Lokalanästhetika erfordert lange und intensive Reanimationsmaßnahmen, die oft erfolglos bleiben. Dies erfordert die Einhaltung von Vorsichtsmaßnahmen und darf nicht alle Maßnahmen zur Verhinderung einer Vergiftung vernachlässigen. Eine Intensivtherapie sollte so früh wie möglich begonnen werden.

Interaktion

Im Rahmen einer mit Lidocain durchgeführten Lokalanästhesie besteht bei Versuchen, ventrikuläre Extrasystolen mit Lidocain zu behandeln, immer die Gefahr einer absoluten oder relativen Überdosierung des Arzneimittels, die zur Entwicklung einer systemischen Toxizität führen kann.

Eine Neubewertung der Notwendigkeit, Betablocker abzusetzen, erfordert einen vorsichtigen Einsatz von Lokalanästhetika bei regionalen Blockaden, da das Risiko einer bedrohlichen Bradykardie besteht, die durch die Effekte einer regionalen sympathischen Blockade maskiert werden kann. Ebenso besteht das Risiko von Bradykardie und Hypotonie bei der Anwendung von Arzneimitteln mit alpha-adrenolytischer Aktivität (Droperidol) bei regionalen Blockaden.

Vasokonstriktoren

Der Einsatz von Vasopressoren bei regionalen Blockaden hat mindestens zwei unabhängige Aspekte. Es ist allgemein anerkannt, dass Vasokonstriktoren die Wirkung verstärken und die Sicherheit einer regionalen Blockade erhöhen können, indem sie die Resorption von Lokalanästhetika im Injektionsbereich verlangsamen. Dies gilt sowohl für zentrale (segmentale) als auch für periphere Nervenblockaden. In jüngster Zeit wurde dem Mechanismus der direkten adrenomimetischen Wirkung von Adrenalin auf das adrenerge antinozizeptive System der gelatinösen Substanz des Rückenmarks große Bedeutung beigemessen. Durch diese direkte Wirkung wird die hauptsächliche pharmakologische Wirkung des Lokalanästhetikums verstärkt. Dieser Mechanismus ist bei der Spinalanästhesie wichtiger als bei der Epiduralanästhesie. Gleichzeitig sollte man aufgrund der Besonderheiten der Blutversorgung des Rückenmarks die Gefahr seiner ischämischen Schäden mit schwerwiegenden neurologischen Folgen infolge der lokalen Wirkung übermäßiger Adrenalinkonzentrationen auf die Arterien des Rückenmarks nicht vergessen. Eine vernünftige Lösung in dieser Situation scheint entweder die Verwendung offizieller Lösungen mit einer festen Dosis Adrenalin (5 µg/ml) oder der Verzicht auf die Zugabe zum Lokalanästhetikum ex tempore zu sein. Letztere Schlussfolgerung wird durch die Tatsache bestimmt, dass in der klinischen Praxis oft eine grobe Dosierung von Adrenalin in Tropfenform erlaubt ist, was in einheimischen Artikeln, Handbüchern und manchmal in den Anmerkungen zum Lokalanästhetikum erwähnt wird. Eine sichere Vorgehensweise bei der Herstellung einer solchen Lösung besteht darin, Adrenalin auf eine Konzentration von mindestens 1:200.000 zu verdünnen, was der Zugabe von 0,1 ml einer 0,1%igen Adrenalinlösung zu 20 ml einer Lokalanästhesielösung entspricht. Offensichtlich ist die Verwendung einer solchen Kombination bei einer einzeitigen Epiduralblockadetechnik gerechtfertigt, während bei einer längeren Infusion des Anästhetikums - einer in der Geburtshilfe recht beliebten Technik - die Wahrscheinlichkeit neurologischer Komplikationen um ein Vielfaches steigt. Bei der Durchführung peripherer Blockaden ist insbesondere in der zahnärztlichen Praxis die Verwendung von Adrenalin in einer Verdünnung von 1:100.000 zulässig.

Lokalanästhetika der Estergruppe werden hydrolysiert und bilden para-Aminobenzoesäure, die ein Antagonist der pharmakologischen Wirkung von Sulfonamiden ist. Aminoester können die Wirkung von Suxamethonium verlängern, da sie durch dasselbe Enzym metabolisiert werden. Anticholinesterase-Medikamente erhöhen die Toxizität normaler Procain-Dosen und hemmen dessen Hydrolyse. Der Novocain-Metabolismus ist auch bei Patienten mit angeborener Pathologie der Plasmacholinesterase reduziert.

Vorsichtsmaßnahmen

Toxische Reaktionen können in den meisten Fällen durch die Einhaltung einiger Regeln vermieden werden:

• Beginnen Sie keine Anästhesie, ohne eine Sauerstoffinhalation über eine Maske durchzuführen.
• Verwenden Sie immer nur die empfohlenen Dosen;
• Führen Sie immer Aspirationstests durch, bevor Sie ein Lokalanästhetikum durch eine Nadel oder einen Katheter injizieren.
• Verwenden Sie eine Testdosis einer adrenalinhaltigen Lösung. Befindet sich die Nadel oder der Katheter im Lumen einer Vene, führt die Testdosis 30–45 Sekunden nach der Injektion zu einem raschen Anstieg der Herzfrequenz. Die Tachykardie klingt schnell ab, dennoch ist in dieser Situation eine ständige EKG-Überwachung erforderlich.
• wenn große Mengen an Arzneimitteln verwendet oder intravenös verabreicht werden müssen (z. B. intravenöse Regionalanästhesie), sollten Arzneimittel mit minimaler Toxizität verwendet und eine langsame Verteilung des Arzneimittels im Körper sichergestellt werden;
• Die Verabreichung sollte stets langsam erfolgen (nicht schneller als 10 ml/min) und der Patient sollte stets in verbalem Kontakt bleiben, da er minimale Anzeichen einer toxischen Reaktion sofort melden kann.

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