Mitochondriale Erkrankungen aufgrund einer gestörten Beta-Fettsäure-Oxidation

Die Erforschung mitochondrialer Erkrankungen, die durch eine gestörte Beta-Oxidation von Fettsäuren mit unterschiedlichen Kohlenstoffkettenlängen verursacht werden, begann 1976, als Wissenschaftler erstmals Patienten mit einem Mangel an Acyl-CoA-Dehydrogenase für mittelkettige Fettsäuren und Glutarazidurie Typ II beschrieben. Derzeit umfasst diese Krankheitsgruppe mindestens 12 unabhängige nosologische Formen, deren Ursprung mit genetisch bedingten Störungen des transmembranösen Transports von Fettsäuren (systemischer Carnitinmangel, Mangel an Carnitin-Palmitoyltransferasen I und II, Acylcarnitin-Carnitin-Translokase) und ihrer anschließenden mitochondrialen Beta-Oxidation (Mangel an Acyl-CoA- und 3-Hydroxy-Acyl-CoA-Dehydrogenasen von Fettsäuren mit unterschiedlichen Kohlenstoffkettenlängen, Glutarazidurie Typ II) verbunden ist. Die Inzidenz des Mangels an Acyl-CoA-Dehydrogenase für mittelkettige Fettsäuren beträgt 1:8.900 Neugeborene; die Inzidenz anderer Formen dieser Erkrankung ist noch nicht geklärt.

Genetische Daten und Pathogenese. Die Krankheiten werden autosomal-rezessiv vererbt.

Die Pathogenese von Fettsäurestoffwechselerkrankungen ist mit der Erschöpfung der Kohlenhydratreserven unter metabolischem Stress (interkurrente Infektionskrankheiten, körperliche oder emotionale Überlastung, Hunger, Operationen) verbunden. In einer solchen Situation werden Lipide zu einer notwendigen Quelle für die Deckung des Energiebedarfs des Körpers. Defekte Transportprozesse und die Beta-Oxidation von Fettsäuren werden aktiviert. Durch die Mobilisierung der Omega-Oxidation reichern sich Dicarbonsäuren, ihre toxischen Derivate und Carnitinkonjugate in biologischen Flüssigkeiten an – in der Folge entwickelt sich ein sekundärer Carnitinmangel.

Symptome. Die klinischen Manifestationen aller Fettsäurestoffwechselerkrankungen sind sehr ähnlich. Die Erkrankungen sind in der Regel durch einen anfallsartigen Verlauf gekennzeichnet. Es gibt schwere (frühe, generalisierte) und leichte (späte, muskuläre) Formen, die sich durch unterschiedliche Grade des Enzymmangels oder dessen Gewebelokalisation unterscheiden.

Die schwere Form manifestiert sich in der frühen Kindheit, einschließlich der Neugeborenenperiode. Die Hauptsymptome sind Erbrechen, generalisierte tonisch-klonische Anfälle oder infantile Spasmen, fortschreitende Lethargie, Schläfrigkeit, allgemeine Muskelhypotonie, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Herzfunktionsstörungen (Rhythmusstörung oder Kardiomyopathie) und Lebervergrößerung (Reye-Syndrom). Die Krankheit geht mit Mortalität (bis zu 20 %) und dem Risiko eines plötzlichen Kindstods einher.

Die leichte Form tritt meist erstmals im Schulalter und bei Jugendlichen auf. Es kommt zu Muskelschmerzen, Schwäche, Müdigkeit, motorischer Ungeschicklichkeit und dunklem Urin (Myoglobinurie).

Charakteristische zusätzliche klinische Anzeichen eines Mangels an 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase von Fettsäuren mit langer Kohlenstoffkette sind periphere Neuropathie und Retinitis pigmentosa. Bei werdenden Müttern, deren Kinder wahrscheinlich diesen Enzymdefekt aufweisen, ist der Schwangerschaftsverlauf oft kompliziert - es kommt zu Fettinfiltration der Leber, Thrombozytopenie und erhöhter Transaminaseaktivität.

Laborbefunde. Zu den biochemischen Auffälligkeiten zählen: hypoketotische Hypoglykämie, metabolische Azidose, erhöhte Milchsäure- und Ammoniakwerte im Blut, erhöhte Transaminase- und Kreatinphosphokinase-Aktivität, niedrige Gesamtcarnitinwerte mit erhöhten Werten seiner veresterten Formen. Im Urin findet sich üblicherweise eine hohe Ausscheidung von Dicarbonsäuren mit der entsprechenden Kohlenstoffkettenlänge, deren hydroxylierten Derivaten und Acylcarnitinen.

Differentialdiagnostisch müssen mitochondriale Enzephalomyopathien, organische Azidämien, Kardiomyopathien anderer Genese, verschiedene Epilepsieformen und acetonämisches Erbrechen abgeklärt werden.

Behandlung. Die wichtigste Methode zur Behandlung von Transport- und Oxidationskrankheiten von Fettsäuren ist die Diättherapie. Sie basiert auf zwei Prinzipien: dem Verzicht auf Fasten (Verkürzung der Mahlzeitenintervalle) und der Anreicherung der Ernährung mit Kohlenhydraten bei gleichzeitiger starker Begrenzung der Fettaufnahme. Zusätzlich wird zur Behandlung von Pathologien, die mit einem Defekt im Transport oder der Oxidation von Fettsäuren mit langer Kohlenstoffkette verbunden sind, die Verwendung spezieller Mischungen mittelkettiger Triglyceride empfohlen (kontraindiziert bei einem Defekt der Acyl-CoA-Dehydrogenasen von Fettsäuren mit mittlerer und kurzer Kohlenstoffkette).

Zur medikamentösen Korrektur werden Levocarnitin (50–100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, abhängig von Alter und Schweregrad des Zustands des Patienten), Glycin (100–300 mg/Tag) und Riboflavin (20–100 mg/Tag) eingesetzt. Während einer Stoffwechselkrise ist die intravenöse Verabreichung einer 10%igen Glucoselösung mit einer Geschwindigkeit von 7–10 mg/kg pro Minute unter Überwachung des Blutspiegels angezeigt. Die Gabe von Glucose gleicht nicht nur den Gewebemangel aus, sondern unterdrückt auch die Lipolyse und reduziert die Produktion toxischer Fettsäurederivate.

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