Multiples Myelom

Das multiple Myelom (Myelomatose; Plasmazellmyelom) ist ein Plasmazelltumor, der monoklonale Immunglobuline produziert, die in den umliegenden Knochen eindringen und diesen zerstören.

Die häufigsten Manifestationen der Erkrankung sind Knochenschmerzen, Nierenversagen, Hyperkalzämie, Anämie und wiederkehrende Infektionen. Die Diagnose erfordert den Nachweis von M-Protein (häufig im Urin vorhanden, aber nicht im Serum), destruktive Knochenveränderungen, die Bestimmung von Leichtketten im Urin und erhöhte Plasmazellzahlen im Knochenmark. In der Regel ist eine Knochenmarkbiopsie erforderlich. Die spezifische Therapie umfasst eine Standardchemotherapie (üblicherweise mit Alkylanzien, Glukokortikoiden, Anthrazyklinen, Thalidomid) und hochdosiertes Melphalan mit autologer peripherer Blutstammzelltransplantation.

Die Inzidenz des multiplen Myeloms liegt bei 2 bis 4 pro 100.000 Einwohner. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 6:1, und die meisten Patienten sind über 40 Jahre alt. Die Inzidenz bei Schwarzen ist doppelt so hoch wie bei Weißen. Die Ätiologie ist unbekannt, chromosomale und genetische Faktoren, Strahlung und chemische Verbindungen spielen jedoch eine Rolle.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathophysiologie des multiplen Myeloms

Plasmazelltumoren (Plasmozytome) produzieren bei etwa 55 % der Patienten mit multiplem Myelom IgG und bei etwa 20 % IgA. Bei 40 % dieser Patienten findet sich eine Bence-Jones-Proteinurie, d. h. das Vorhandensein freier monoklonaler K- oder X-Leichtketten im Urin. Bei 15–20 % der Patienten sezernieren Plasmazellen ausschließlich das Bence-Jones-Protein. Bei diesen Patienten kommt es häufiger zu Knochenzerstörung, Hyperkalzämie, Nierenversagen und Amyloidose als bei anderen Myelompatienten. Ein IgD-Myelom tritt in etwa 1 % der Fälle auf.

Diffuse Osteoporose oder lokalisierte Zerstörung von Knochengewebe entwickelt sich am häufigsten in den Beckenknochen, der Wirbelsäule, den Rippen und dem Schädel. Die Läsionen entstehen durch den Ersatz von Knochengewebe durch ein sich ausbreitendes Plasmozytom oder durch die Aktivierung von Osteoklasten durch Zytokine, die von malignen Plasmazellen sezerniert werden. Osteolytische Läsionen sind meist multipel, manchmal finden sich aber auch solitäre intraossäre Tumoren. Extraossäre Plasmozytome sind selten, können aber in jedem Gewebe, insbesondere in den oberen Atemwegen, vorkommen.

In der Regel liegen Hyperkalzämie und Anämie vor. Häufig kommt es zu Nierenversagen (Myelomniere), das durch die Ansammlung von Eiweiß in den Nierentubuli, die Atrophie der Epithelzellen der Tubuli und die Entwicklung einer interstitiellen Fibrose verursacht wird.

Eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen ist auf eine verminderte Produktion von normalem Immunglobulin und andere Faktoren zurückzuführen. Eine sekundäre Amyloidose tritt bei 10 % der Myelompatienten auf, am häufigsten bei Patienten mit Bence-Jones-Proteinurie.

Symptome des Multiplen Myeloms

Anhaltende Knochenschmerzen (insbesondere in Wirbelsäule und Brust), Nierenversagen und rezidivierende bakterielle Infektionen sind die häufigsten Manifestationen des multiplen Myeloms. Pathologische Frakturen sind häufig. Wirbelzerstörung kann zu Rückenmarkskompression und Querschnittslähmung führen. Das vorherrschende Symptom ist oft eine Anämie, die der einzige Grund für eine Untersuchung des Patienten sein kann; manche Patienten weisen Manifestationen eines Hyperviskositätssyndroms auf (siehe unten). Periphere Neuropathie, Karpaltunnelsyndrom, abnorme Blutungen und Symptome einer Hyperkalzämie (z. B. Polyurie, Polydipsie) sind häufig. Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie sind bei Patienten mit multiplem Myelom selten.

Diagnose des multiplen Myeloms

Der Verdacht auf ein multiples Myelom besteht bei Patienten über 40 Jahren mit unerklärlichen Knochenschmerzen (insbesondere nachts oder in Ruhe), anderen typischen Symptomen oder Laborauffälligkeiten wie erhöhten Eiweißwerten in Blut und Urin, Hyperkalzämie, Nierenversagen oder Anämie. Die Abklärung umfasst Blutbild, Eiweißelektrophorese, Röntgenuntersuchung und Knochenmarksuntersuchung.

Varianten der Manifestationen des multiplen Myeloms

Bilden	Merkmal
Extramedulläres Plasmozytom	Plasmozytome kommen außerhalb des Knochenmarks vor.
Solitäres Knochenplasmozytom	Eine einzelne Knochenläsion eines Plasmozytoms, das normalerweise M-Protein produziert
Osteosklerotisches Myelom (POEMS-Syndrom)	Polyneuropathie (chronisch-entzündliche Polyneuropathie), Organomegalie (Hepatomegalie, Splenomegalie, Lymphadenopathie), Endokrinopathie (z. B. Gynäkomastie, Hodenatrophie), M-Protein, Hautveränderungen (z. B. Hyperpigmentierung, vermehrtes Haarwachstum)
Nicht-sekretorisches Myelom	Fehlen von M-Protein im Serum und Urin, Vorhandensein von M-Protein in Plasmazellen

Zu den Standard-Blutuntersuchungen gehören ein großes Blutbild, eine Blutsenkungsreaktion (ESR) und eine Blutchemie. Bei 80 % der Patienten liegt eine Anämie vor, meist normozytär-normochrom mit der Bildung multipler Agglutinate, meist bestehend aus 3 bis 12 Erythrozyten.

Die Leukozyten- und Thrombozytenwerte sind in der Regel normal. Harnstoff-, Serumkreatinin- und Harnsäurewerte sind häufig erhöht, und die BSG kann 100 mm/h überschreiten. Die Anionenlücke ist manchmal gering. Bei 10 % der Patienten liegt zum Zeitpunkt der Diagnose eine Hyperkalzämie vor.

Es wird eine Serumproteinelektrophorese durchgeführt. Falls kein eindeutiges Ergebnis vorliegt, wird eine 24-Stunden-Urinkonzentrat-Proteinelektrophorese durchgeführt. Die Serumproteinelektrophorese weist bei 80–90 % der Patienten M-Protein nach. Bei den übrigen 10–20 % der Patienten werden in der Regel freie monoklonale Leichtketten (Bence-Jones-Protein) oder IgD nachgewiesen. Bei diesen Patienten weist die Urinproteinelektrophorese fast immer M-Protein nach. Die Immunfixationselektrophorese identifiziert die Immunglobulinklasse des M-Proteins und weist häufig Leichtkettenproteine nach, wenn die Serumprotein-Immunelektrophorese falsch-negativ war. Die Immunfixationselektrophorese wird empfohlen, wenn die Serumproteinelektrophorese negativ war und ein starker Verdacht auf ein Myelom besteht.

Die Röntgenuntersuchung umfasst allgemeine Bilder der Skelettknochen. In 80 % der Fälle liegt eine diffuse Osteoporose oder lytische Veränderungen der runden Knochen vor. Eine Radionuklid-Knochenszintigraphie ist in der Regel nicht aussagekräftig. Eine MRT kann ein detaillierteres Bild liefern und wird empfohlen, wenn Schmerzen und neurologische Symptome vorliegen und keine Daten aus der konventionellen Röntgenaufnahme vorliegen.

Knochenmarkaspiration und -biopsie werden ebenfalls durchgeführt. Diese zeigen eine diffuse Verteilung oder Ansammlung von Plasmazellen, was auf einen Knochenmarktumor hindeutet. Knochenmarkschäden sind in der Regel ungleichmäßig, häufiger wird eine erhöhte Anzahl von Plasmazellen mit unterschiedlichem Reifungsgrad festgestellt. Manchmal ist die Anzahl der Plasmazellen normal. Die Morphologie der Plasmazellen hängt nicht von der Klasse des synthetisierten Immunglobulins ab.

Bei einem Patienten mit Serum-M-Protein besteht Grund zur Annahme, dass es sich um ein Myelom handelt, wenn der Bence-Jones-Proteinurie-Spiegel über 300 mg/24 h liegt, osteolytische Läsionen vorliegen (ohne Anzeichen von metastasiertem Krebs oder granulomatöser Erkrankung) und erhöhte Plasmazellen im Knochenmark vorhanden sind.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Behandlung des multiplen Myeloms

Die Patienten benötigen eine umfassende unterstützende Behandlung. Ambulante unterstützende Behandlungen tragen zum Erhalt der Knochendichte bei. Schmerzmittel und palliative Strahlentherapie (18–24 Gy) können Knochenschmerzen lindern. Allerdings kann die Strahlentherapie die Chemotherapie beeinträchtigen. Alle Patienten sollten zusätzlich Bisphosphonate erhalten, die das Risiko von Skelettkomplikationen senken, Knochenschmerzen lindern und eine antitumorale Wirkung haben.

Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr dient der Vorbeugung von Nierenschäden. Selbst Patienten mit langfristiger, massiver Bence-Jones-Proteinurie (10–30 g/Tag) können die Nierenfunktion erhalten, wenn sie eine Urinausscheidung von über 2000 ml/Tag aufrechterhalten. Bei Patienten mit Bence-Jones-Proteinurie kann eine Dehydratation, die mit der Gabe hochosmolarer intravenöser Kontrastmittel einhergeht, zu akutem Nierenversagen führen.

Hyperkalzämie wird mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und Bisphosphonaten behandelt, manchmal mit 60–80 mg Prednisolon täglich oral. Obwohl die meisten Patienten kein Allopurinol benötigen, sind 300 mg täglich bei Nierenversagen oder Symptomen einer Hyperurikämie angezeigt.

Eine prophylaktische Impfung gegen Pneumokokkeninfektionen und Grippe ist angezeigt. Bei nachgewiesenen bakteriellen Infektionen werden Antibiotika verschrieben; eine routinemäßige prophylaktische Antibiotikagabe wird nicht empfohlen. Prophylaktische intravenöse Immunglobuline können das Risiko infektiöser Komplikationen verringern und werden üblicherweise Patienten mit häufig wiederkehrenden Infektionen verschrieben.

Rekombinantes Erythropoietin (40.000 Einheiten subkutan dreimal wöchentlich) wird bei Patienten mit Anämie eingesetzt, die durch Chemotherapie nicht korrigiert werden kann. Führt die Anämie zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen, werden Erythrozytentransfusionen eingesetzt. Bei Auftreten eines Hyperviskositätssyndroms wird eine Plasmapherese durchgeführt. Eine Chemotherapie ist indiziert, um das M-Protein im Serum oder Urin zu senken. Eine postzytostatische Neutropenie kann zur Entwicklung infektiöser Komplikationen beitragen.

Eine Standardchemotherapie besteht üblicherweise aus oralen Gaben von Melphalan [0,15 mg/(kg x Tag) oral] und Prednisolon (20 mg 3-mal täglich) alle 6 Wochen, wobei das Ansprechen nach 3 – 6 Monaten beurteilt wird. Eine Polychemotherapie kann mit verschiedenen Schemata mit intravenöser Medikamentengabe durchgeführt werden. Diese Schemata verbessern das langfristige Überleben im Vergleich zur Kombination aus Melphalan und Prednisolon nicht, können aber bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu einem schnelleren Ansprechen führen. Eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation ist für Patienten unter 70 Jahren mit ausreichender Herz-, Leber-, Lungen- und Nierenfunktion indiziert, deren Erkrankung nach mehreren Zyklen einer Standardchemotherapie stabil ist oder gut anspricht. Diese Patienten erhalten eine initiale Chemotherapie mit Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason oder Dexamethason mit Thalidomid. Wenn die Gabe von myeloischem Wachstumsfaktor erforderlich ist, werden keine Medikamente verschrieben, die die Knochenmarkfunktion unterdrücken, Alkylanzien und Nitroseharnstoffe. Eine allogene Transplantation mit nicht-myeloablativen Konditionierungsschemata (z. B. niedrig dosiertes Cyclophosphamid und Fludarabin oder Strahlentherapie) kann das krankheitsfreie Überleben bei einigen Patienten aufgrund der verringerten Toxizität und des Vorhandenseins eines immunbedingten allogenen Anti-Myelom-Effekts auf 5–10 Jahre verlängern. Diese Methode ist für Patienten unter 55 Jahren mit guter physiologischer Reserve indiziert. Bei rezidiviertem oder refraktärem Myelom werden neue Medikamente (Thalidomid, immunmodulatorische Medikamente, Proteasominhibitoren) eingesetzt; ihre Wirksamkeit als Erstlinientherapie wird derzeit untersucht.

Die Erhaltungstherapie erfolgt mit nicht-chemotherapeutischen Medikamenten, einschließlich Interferon, die eine lang anhaltende Wirkung haben, aber auch Nebenwirkungen mit sich bringen. Der Einsatz von Glukokortikoiden als Erhaltungstherapie wird derzeit untersucht.

Prognose für multiples Myelom

Das multiple Myelom ist eine fortschreitende Erkrankung mit einer medianen Überlebenszeit von etwa 3–4 Jahren unter Standardchemotherapie und etwa 4–5 Jahren unter Hochdosischemotherapie und Stammzelltransplantation. Die Behandlung verbessert die Lebensqualität und die Lebenserwartung bei 60 % der Patienten. Ungünstige prognostische Anzeichen bei der Diagnose sind hohe M-Protein-Spiegel im Serum oder Urin, erhöhte Beta- ₂ -Mikroglobulinwerte im Serum (> 6 μg/ml), diffuse Knochenläsionen, Hyperkalzämie, Anämie und Nierenversagen.