Lambert-Eaton myasthenisches Syndrom: Ursachen, Symptome, Diagnose, Behandlung

Das Lambert-Eaton-Syndrom ist durch Muskelschwäche und Ermüdbarkeit bei körperlicher Anstrengung gekennzeichnet. Diese sind in den proximalen unteren Extremitäten und im Rumpf am stärksten ausgeprägt und gehen manchmal mit Myalgien einher. Eine Beteiligung der oberen Extremitäten und der äußeren Augenmuskulatur ist beim Lambert-Eaton-Syndrom seltener als bei Myasthenia gravis.

Patienten mit Lambert-Eaton-Syndrom haben möglicherweise besondere Schwierigkeiten, aus sitzender oder liegender Position aufzustehen. Eine kurze, maximale willkürliche Muskelanspannung verbessert jedoch vorübergehend die Muskelfunktion. Obwohl eine schwere Schwäche der Atemmuskulatur beim Lambert-Eaton-Syndrom selten ist, kann das Erkennen dieser Komplikation, die manchmal die Hauptmanifestation des Syndroms darstellt, lebensrettend sein. Die meisten Patienten mit Lambert-Eaton-Syndrom entwickeln eine autonome Dysfunktion, die sich in vermindertem Speichelfluss, Schwitzen, Verlust der Pupillenlichtreaktion, orthostatischer Hypotonie und Impotenz äußert. Bei den meisten Patienten treten abgeschwächte oder fehlende Sehnenreflexe auf, die sich jedoch nach kurzer maximaler Muskelanspannung, bei der die Sehne beim Auslösen des Reflexes getroffen wird, kurzzeitig wieder normalisieren können.

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Was verursacht das Lambert-Eaton-Myasthenisches-Syndrom?

Das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf. Bei etwa zwei Dritteln der Patienten, insbesondere bei Männern über 40 Jahren, tritt das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom vor dem Hintergrund einer bösartigen Neubildung auf. Bei etwa 80 % von ihnen wird ein kleinzelliger Lungenkrebs diagnostiziert, dessen Manifestationen zum Zeitpunkt der Diagnose des Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms offensichtlich sein können, sich aber manchmal erst nach mehreren Jahren bemerkbar machen. Seltener tritt das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom ohne Zusammenhang mit bösartigen Neubildungen auf.

Pathogenese des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms

Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass die Störung der neuromuskulären Übertragung und die Muskelschwäche beim Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom mit einer verminderten Freisetzung von Acetylcholin aus den motorischen Faserenden verbunden sind. Es wird angenommen, dass der pathologische Prozess durch Autoimmunmechanismen ausgelöst wird, vor allem durch Antikörper gegen potentialabhängige Calciumkanäle oder assoziierte Proteine, die die Morphologie der Membran, die Anzahl der Calciumkanäle oder den Calciumstrom durch diese Kanäle verändern.

Die Rolle von Immunmechanismen in der Pathogenese des Lambert-Eaton-Syndroms wurde zunächst durch klinische Beobachtungen nahegelegt. Dies wurde durch die häufige Kombination des Lambert-Eaton-Syndroms mit Autoimmunerkrankungen (bei Patienten ohne maligne Neoplasien) oder die Bedeutung von Immunmechanismen in der Pathogenese paraneoplastischer Syndrome (bei Patienten mit malignen Neoplasien) belegt. Der erste direkte Beweis für die Bedeutung von Immunmechanismen wurde durch die passive Übertragung des für das Lambert-Eaton-Syndrom charakteristischen physiologischen Defizits mittels IgG erbracht. Nach Injektion von IgG eines Patienten mit Lambert-Eaton-Syndrom in Mäuse wurde eine verminderte Acetylcholinfreisetzung aus Nervenendigungen beobachtet, ähnlich wie dies bei Untersuchungen der Interkostalmuskelbiopsie bei Patienten mit Lambert-Eaton-Syndrom der Fall war. Der pathophysiologische Effekt der passiven Übertragung wurde auch beobachtet, wenn die Acetylcholinfreisetzung durch elektrische Stimulation und kaliuminduzierte Depolarisation induziert wurde. Da keine postsynaptischen Veränderungen beobachtet wurden, wurde der Effekt auf eine Funktionsstörung der präsynaptischen motorischen Endigungen zurückgeführt.

Nach passiver Übertragung von LEMS mit IgG können Änderungen der extrazellulären Calciumkonzentration die Acetylcholinfreisetzung aus den motorischen Faserendigungen auf ein normales Niveau erhöhen. Dies deutet darauf hin, dass IgG den Calciumfluss durch spezifische spannungsgesteuerte Calciumkanäle in der präsynaptischen Membran stört. Da diese Kanäle Teil der aktiven Zonenpartikel sind, überrascht es nicht, dass die Gefrierbruchelektronenmikroskopie Veränderungen in der Morphologie der aktiven Zonenpartikel in Nervenfaserendigungen von LEMS-Patienten und von passiv mit IgG übertragenen Mäusen zeigt. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass spannungsgesteuerte Calciumkanäle das Ziel von Immunangriffen bei LEMS sind. Weitere Studien haben bestätigt, dass LEMS-IgG die Zahl der aktiven Zonenpartikel durch Antigenmodulation herunterreguliert. Lambert-Eaton-Myasthenisches Syndrom-spezifisches IgG kann auch die sympathische oder parasympathische Mediatorfreisetzung stören, indem es die Funktion eines oder mehrerer spannungsgesteuerter Calciumkanalsubtypen beeinflusst.

In vitro wurde gezeigt, dass Antikörper, die spezifisch für das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom sind, die Funktion von Kalziumkanälen in kleinzelligen Lungenkarzinomzellen beeinträchtigen. Dies bestätigt einen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Kalziumkanal-Antikörpern und dem durch kleinzelliges Lungenkarzinom induzierten Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom. Die spannungsabhängigen Kalziumkanäle, die die Acetylcholinfreisetzung durch präsynaptische Nervenendigungen bei Säugetieren beeinflussen, gehören überwiegend dem P- und Q-Typ an. Obwohl IgGs des Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms mit verschiedenen Arten von Kalziumkanälen in kleinzelligen Lungenkarzinomzellen reagieren können, ist die Beeinträchtigung der Kalziumfreisetzung durch präsynaptische motorische Nervenendigungen beim Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom höchstwahrscheinlich auf ihre Interaktion mit P-Typ-Kanälen zurückzuführen.

Mithilfe der Immunpräzipitationsmethode mit menschlichem Kleinhirnextrakt und einem Liganden aus P- und Q-Typ-Kanälen, der mit dem Isotop 1125 (Omega-Conotoxin MVIIC) markiert war, konnten in 66 von 72 Serumproben von Patienten mit Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom Antikörper gegen spannungsgesteuerte Calciumkanäle nachgewiesen werden, während Antikörper gegen N-Typ-Kanäle nur in 24 von 72 Fällen (33 %) nachgewiesen werden konnten. Somit lassen sich Antikörper gegen spannungsgesteuerte Calciumkanäle vom P- und Q-Typ bei der großen Mehrheit der Patienten mit Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom nachweisen und vermitteln offenbar die Störung der neuromuskulären Übertragung. Die durch Immunpräzipitation mit markierten Extrakten erzielten Ergebnisse könnten jedoch auch so interpretiert werden, dass das Ziel der Autoimmunreaktion beim Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom eher die eng verknüpften Proteine als die Calciumkanäle selbst sind. Um diese Annahme zu widerlegen, müsste die Fähigkeit von Antikörpern nachgewiesen werden, mit spezifischen Proteinkomponenten von Kalziumkanälen zu reagieren. Dies wurde auch getan. Antikörper gegen ein oder beide synthetischen Peptide der Alpha2-Untereinheit von P- und Q-Typ-Kalziumkanälen wurden bei 13 von 30 Patienten mit Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom nachgewiesen. In einer Studie mit 30 Serumproben reagierten 9 mit einem Epitop, 6 mit dem anderen und 2 mit beiden Epitopen. Somit mehren sich die Hinweise darauf, dass spannungsabhängige P- und Q-Typ-Kalziumkanäle das Hauptziel des Immunangriffs sind. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um die Antikörper und Epitope zu identifizieren, die mit pathophysiologischen Veränderungen bei LEMS assoziiert sind.

Wie bei anderen Autoimmunerkrankungen können Antikörper beim Lambert-Eaton-Syndrom gegen verschiedene Proteine gerichtet sein. So wurden bei Patienten mit Lambert-Eaton-Syndrom auch Antikörper gegen Synaptotagmin identifiziert, deren Immunisierung ein Modell des Lambert-Eaton-Syndroms bei Ratten induzieren kann. Antikörper gegen Synaptotagmin wurden jedoch nur bei einem kleinen Teil der Patienten mit Lambert-Eaton-Syndrom nachgewiesen. Weitere Studien müssen klären, ob Antikörper gegen Synaptotagmin zumindest bei diesem kleinen Teil der Patienten eine Rolle in der Pathogenese des Lambert-Eaton-Syndroms spielen oder ob es sich um eine „Antigenüberlappung“ mit der Produktion von Antikörpern gegen Proteine handelt, die eng mit spannungsabhängigen Kalziumkanälen assoziiert sind und keine pathogenetische Bedeutung haben.

Symptome des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms

Die idiopathische Variante des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms kann in jedem Alter auftreten, häufiger bei Frauen, und mit anderen Autoimmunerkrankungen einhergehen, darunter Schilddrüsenerkrankungen, juveniler Diabetes mellitus und Myasthenie. Das Lambert-Eaton-Myasthenische Syndrom lässt sich in der Regel leicht durch die Verteilung der Muskelschwäche von einer Myasthenie unterscheiden. Gleichzeitig können die Symptome des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms einer motorischen Polyneuropathie oder sogar einer Motoneuronerkrankung ähneln . Oft sind zusätzliche Untersuchungsmethoden erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen und andere neuromuskuläre Erkrankungen auszuschließen.

Diagnose des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms

EMG ist besonders nützlich bei der Diagnose des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms. Eine kurzfristige Zunahme der Muskelkraft nach maximaler Belastung durch EMG entspricht einer Zunahme der M-Reaktion während maximaler willkürlicher Anstrengung. Die Amplitude der M-Reaktion während der Nervenstimulation mit einzelnen supramaximalen Reizen ist üblicherweise reduziert, was einer verringerten Freisetzung von Acetylcholin entspricht, die nicht ausreicht, um Aktionspotentiale in vielen neuromuskulären Synapsen zu erzeugen. Nach maximaler willkürlicher Muskelspannung nimmt die Amplitude der M-Reaktion jedoch für einen Zeitraum von 10 bis 20 Sekunden zu, was eine Zunahme der Acetylcholinfreisetzung widerspiegelt. Bei einer Stimulation mit einer Frequenz über 10 Hz für 5 bis 10 Sekunden tritt eine vorübergehende Zunahme der Amplitude der M-Reaktion auf. Eine Stimulation mit einer Frequenz von 2–3 Hz kann zu einer Dekrementierung mit einer Abnahme der Amplitude der M-Reaktion führen, während nach der Belastung eine Erholung und eine Zunahme der Amplitude der M-Reaktion um 10–300 % erfolgt. Das Nadel-EMG zeichnet kurzzeitige motorische Einheitspotentiale mit niedriger Amplitude und variabel erhöhte polyphasische Potentiale auf. Im Einzelfaser-EMG kann das mittlere Interpotentialintervall selbst bei klinisch intakten Muskeln erhöht sein, was auf eine beeinträchtigte neuromuskuläre Übertragung hinweist. EMG-Veränderungen nach maximaler Belastung und Stimulation helfen, das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom von motorischer Polyneuropathie, Motoneuron-Erkrankung und Myasthenie zu unterscheiden.

Die Muskelbiopsie beim Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom ist in der Regel unauffällig, gelegentlich finden sich jedoch unspezifische Veränderungen wie eine Typ-2-Faseratrophie. Obwohl die verfügbaren Daten auf eine wichtige Rolle von Störungen der neuromuskulären Übertragung, insbesondere auf präsynaptischer Ebene, hinweisen, lassen sich mit der konventionellen Elektronenmikroskopie in der Regel keine Veränderungen nachweisen. Nur eine fortschrittliche Gefrierbruch-Elektronenmikroskopie zeigt spezifische Veränderungen, die jedoch in klinischen Laboren nicht routinemäßig eingesetzt wird.

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Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms

Beim Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndrom, das vor dem Hintergrund einer bösartigen Neubildung auftritt, sollte die Behandlung in erster Linie auf die Bekämpfung des Tumors abzielen. Eine erfolgreiche Tumortherapie kann zu einem Rückgang der Symptome und des Herzinfarkts führen. Beim Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndrom, das nicht mit bösartigen Neubildungen assoziiert ist, sollte die Behandlung auf Immunprozesse und eine erhöhte Kalziumaufnahme abzielen. Letzteres kann durch die Blockierung der Kaliumfreisetzung aus der Zelle auf der Ebene des präsynaptischen Terminals erreicht werden. 3,4-Diaminopyridin kann verwendet werden, um diesen physiologischen Effekt zu erzielen. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindung die Schwere der motorischen und vegetativen Manifestationen des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms reduzieren kann. Die wirksame Dosis von 3,4-Diaminopyridin liegt zwischen 15 und 45 mg/Tag. Die Einnahme des Arzneimittels in einer Dosis von mehr als 60 mg/Tag ist mit dem Risiko epileptischer Anfälle verbunden. Bei Einnahme niedrigerer Dosen sind Nebenwirkungen wie Parästhesien, erhöhte Bronchialsekretion, Durchfall und Herzklopfen möglich. Das Medikament wird derzeit nicht in der breiten klinischen Praxis eingesetzt.

Eine symptomatische Besserung des Lambert-Eaton-Syndroms kann auch mit Guanidin erreicht werden, dieses Medikament ist jedoch sehr toxisch. Gleichzeitig wurde berichtet, dass eine Kombination von niedrigen Guanidin-Dosen (unter 1000 mg/Tag) mit Pyridostigmin sicher ist und eine langfristige symptomatische Wirkung beim Lambert-Eaton-Syndrom erzielen kann.

Langfristig sollte die Behandlung des Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndroms auf die Beseitigung der zugrunde liegenden Ursache der Kalziumeintrittsbeschränkung in die Zelle abzielen, d. h. Immunprozesse und Antikörperproduktion gegen spannungsabhängige Kalziumkanäle präsynaptischer Enden. Beim Lambert-Eaton-Myasthenischen Syndrom haben sich Kortikosteroide, Plasmapherese und intravenöse Immunglobuline als wirksam erwiesen. Die Erfahrung mit diesen Wirkstoffen ist jedoch begrenzt und es liegen keine relevanten wissenschaftlichen Daten vor, die eine rationale Behandlungsauswahl für einen bestimmten Patienten ermöglichen würden. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie mit 9 Patienten über 8 Wochen führte intravenöses Immunglobulin (2 g/kg für 2 Tage) innerhalb von 2 – 4 Wochen zu einer Besserung, aber nach 8 Wochen ließ die therapeutische Wirkung allmählich nach. Interessanterweise trat die kurzfristige Besserung vor dem Hintergrund einer Abnahme des Titers von Antikörpern gegen Kalziumkanäle auf. Der Rückgang war jedoch nur für einen so kurzen Zeitraum zu beobachten, dass er wahrscheinlich auf eine direkte oder indirekte Neutralisierung von Kalziumkanal-Antikörpern durch Immunglobulin zurückzuführen ist, die möglicherweise die Ursache für die klinische Besserung war. Eine verzögerte Wirkung antiidiotypischer Antikörper oder ein anderer Mechanismus kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. In einem Bericht führte die monatliche intravenöse Gabe von Immunglobulin (2 g/kg über 5 Tage) zu einer anhaltenden Besserung bei einem Patienten mit Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom, das sich ohne offensichtlichen onkologischen Prozess entwickelt hatte. Wie bereits erwähnt, sind die Nebenwirkungen von intravenös verabreichtem Immunglobulin relativ gering. Der Einsatz von Immunglobulin und Plasmapherese wird hauptsächlich durch die hohen Kosten und die relativ kurze Wirkungsdauer eingeschränkt, sodass die Eingriffe regelmäßig wiederholt werden müssen. Es ist jedoch möglich, dass die zusätzliche Gabe von oral verabreichten Kortikosteroiden zu intravenösem Immunglobulin dessen Wirkung verstärkt und die Aufrechterhaltung des klinischen Effekts ohne häufige Wiederholungsgaben ermöglicht.