Orale zuckersenkende Medikamente

Orale Antidiabetika werden aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung und ihres Wirkmechanismus auf den Körper in zwei Gruppen unterteilt: Sulfonamide und Biguanide.

Orale hypoglykämische Sulfanilamid-Medikamente (SP) sind Sulfonylharnstoff-Derivate, die sich in der Art der in die Hauptstruktur eingeführten zusätzlichen Verbindungen unterscheiden. Die Eigenschaften der in der medizinischen Praxis verwendeten Sulfonylharnstoff-Derivate sind in der Tabelle aufgeführt.

Der Mechanismus der hypoglykämischen Wirkung von Sulfonamiden ist mit der Stimulation der endogenen Insulinsekretion, der Unterdrückung der Glukagonproduktion und einer Verringerung des Glukoseeintrags aus der Leber in den Blutkreislauf sowie mit einer erhöhten Empfindlichkeit insulinabhängiger Gewebe gegenüber endogenem Insulin aufgrund der Stimulation der Rezeptorbindung daran oder einer Verstärkung seines postrezeptorischen Wirkmechanismus verbunden. Es gibt Hinweise darauf, dass bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Sulfonamide die Wirkung auf den einen oder anderen der aufgeführten pathogenetischen Faktoren effektiver ist. Dies erklärt die Verwendung einer Kombination verschiedener Sulfonamide in der klinischen Praxis. Die meisten Sulfonamide werden in der Leber metabolisiert (außer Chlorpropamid) und über die Nieren ausgeschieden. Die Verlängerung der hypoglykämischen Wirkung einiger Sulfonamide ist entweder auf die zusätzliche hypoglykämische Wirkung ihrer Metaboliten (Acetohexamid) oder auf die Bindung an Plasmaproteine (Chlorpropamid) zurückzuführen. Präparate mit einer Wirkungsdauer von 6-8 Stunden werden im Körper schnell metabolisiert. Grundlegend neue Sulfonamidpräparate sind Gliclazid und Glurenorm. Gliclazid hat neben seiner zuckersenkenden Wirkung auch eine angioprotektive Wirkung, die durch eine Verringerung der Fibrinakkumulation in der Aorta, eine Verringerung der Thrombozyten- und Erythrozytenaggregation sowie die pressorische Wirkung von Katecholaminen auf periphere Gefäße bedingt ist und zur Verbesserung der Mikrozirkulation beiträgt. Das Präparat wird in der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Glurenorm unterscheidet sich von allen Sulfonamidpräparaten dadurch, dass es zu 95 % über den Darm und nur zu 5 % über die Nieren ausgeschieden wird.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Eigenschaften von Sulfanilamid-Medikamenten

Name		Inhalt des Arzneimittels in 1 Tablette, g	Maximale Tagesdosis, g	Wirkdauer, h	Ursprungsland
Internationales	Kommerziell
Medikamente der ersten Generation
Tolbutamid	Butamid, Orabet	0,5	3.0	6-12	Lettland, Deutschland
Carbutamid	Bukarban, Oranil	0,5	3.0	6-12	Ungarn, Deutschland
Chlorpropamid	Chlorpropamid, Apochlorpropamid	0,1-0,25; 0,25	0,5	24	Polen, Kanada
Medikamente der zweiten und dritten Generation
Glibenclamid	Antibet, Dianti, Apogliburid, Genglyb, Gilemal, Glybamid, Glibenclamid Teva Glibenclamid	0,0025–0,005; 0,025–0,005; 0,005 0,005	0,02	8-12	Indien, Kanada, Ungarn, Israel, Russland, Estland, Österreich, Deutschland, Kroatien
Glipizid	Glucoben Daonil, Maninil Euglucon Antidiabetika Glybenez Glipizid Minidiabetes	0,005 0,00175 -0,0035; 0,005; 0,00175 -0,0035; 0,005 0,005 0,005-0,01 0,005-0,01 0,005	0,02	6-8	Slowenien, Belgien, Italien, Tschechische Republik, USA, Frankreich
Gliclazid	Glucotrol XL Diabeton Medoclazide Predian, Glioral Gliclazide, Diabrezide	0,005-0,01 0,08	0,32	8-12	Frankreich, Zypern, Jugoslawien, Belgien, USA
Glycvidon	Glurenorm	0,03	0,12	8-12	Deutschland
Glimipirid	Amaryl	Von 0,001 bis 0,006	0,008	16-24	Deutschland
Repaglinid	Novonorm	0,0005; 0,001; 0,002	0,016	1-1,5	Dänemark

Das neue Medikament Repaglinid (Novonorm) zeichnet sich durch eine schnelle Resorption und eine kurze hypoglykämische Wirkungsdauer (1–1,5 Stunden) aus, sodass es vor jeder Mahlzeit angewendet werden kann, um eine postalimentäre Hyperglykämie zu vermeiden. Es ist zu beachten, dass kleine Dosen des Arzneimittels bei den anfänglich leichten Formen von Diabetes mellitus eine ausgeprägte therapeutische Wirkung haben. Patienten mit langjährigem mittelschwerem Diabetes mellitus benötigen eine deutliche Erhöhung der Tagesdosis oder eine Kombination mit anderen Sulfanilamid-Medikamenten.

Sulfanilamidpräparate werden, wie bereits erwähnt, zur Behandlung von Patienten mit Typ-II-Diabetes eingesetzt, jedoch nur in Fällen, in denen eine Diättherapie nicht ausreichend wirksam ist. Die Verschreibung von Sulfanilamidpräparaten an Patienten dieses Kontingents bewirkt üblicherweise eine Senkung des Blutzuckerspiegels und eine Erhöhung der Kohlenhydrattoleranz. Die Behandlung sollte mit Mindestdosen begonnen und unter Kontrolle des glykämischen Profils erhöht werden. Wenn das gewählte Sulfanilamidpräparat nicht ausreichend wirksam ist, kann es durch ein anderes ersetzt werden, oder es kann ein Komplex von Sulfanilamidpräparaten verschrieben werden, der 2 oder 3 Arzneimittel enthält. In Anbetracht der angioprotektiven Wirkung von Gliclazid (Diamicron, Predian, Diabetone) ist es ratsam, es als eine der Komponenten in das Set der Sulfanilamidpräparate aufzunehmen. Langwirksame Sulfanilamide, insbesondere Chlorpropamid, sollten bei Nephropathie im Stadium I sowie bei älteren und senilen Patienten mit Vorsicht verschrieben werden, da eine Akkumulation und das daraus resultierende Auftreten von hypoglykämischen Zuständen nicht möglich sind. Bei diabetischer Nephropathie wird Glurenorm unabhängig vom Stadium als Monotherapie oder in Kombination mit Insulin eingesetzt.

Eine Langzeitbehandlung mit Sulfonamiden (über 5 Jahre) führt bei 25–40 % der Patienten zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen (Resistenz). Dies ist auf eine verminderte Bindung des Sulfonamids an die Rezeptoren insulinsensitiver Gewebe, eine Störung des Postrezeptormechanismus oder eine verminderte Aktivität der B-Zellen der Bauchspeicheldrüse zurückzuführen. Der destruktive Prozess in den B-Zellen, der mit einer verminderten Ausschüttung von endogenem Insulin einhergeht, ist meist autoimmuner Natur und wird bei 10–20 % der Patienten festgestellt. Untersuchungen zum C-Peptid-Gehalt im Blut von 30 erwachsenen Patienten, die nach mehrjähriger Behandlung mit Sulfonamid auf Insulin umgestellt wurden, zeigten bei 10 % der Patienten einen signifikanten Abfall des C-Peptid-Spiegels. In anderen Fällen entsprach sein Gehalt der Norm oder übertraf diese, sodass den Patienten erneut orale Antidiabetika verschrieben werden konnten. In vielen Fällen ist die Resistenz gegen das Sulfanilamid-Medikament nach 1-2 Monaten Insulinbehandlung beseitigt und die Empfindlichkeit gegenüber dem Sulfanilamid-Medikament vollständig wiederhergestellt. In einigen Fällen, insbesondere nach Hepatitis, ist es jedoch vor dem Hintergrund einer schweren Hyperlipidämie trotz des hohen C-Peptidspiegels nicht möglich, den Verlauf von Diabetes mellitus ohne den Einsatz von Insulin-Medikamenten zu kompensieren. Die Dosierung des Sulfanilamid-Medikaments sollte 3-4 Tabletten pro Tag in 2 Dosen nicht überschreiten (für Chlorpropamid - nicht mehr als 2 Tabletten), da eine Erhöhung ihrer Dosis ohne Verbesserung der hypoglykämischen Wirkung nur das Risiko von Nebenwirkungen der Medikamente erhöht. Zuallererst äußert sich die unerwünschte Wirkung des Sulfanilamid-Medikaments im Auftreten von hypoglykämischen Zuständen bei einer Überdosierung des Medikaments oder vor dem Hintergrund einer vorzeitigen Nahrungsaufnahme in Kombination mit körperlicher Aktivität oder Alkoholkonsum; bei kombinierter Anwendung von Sulfonamiden mit bestimmten Arzneimitteln, die deren blutzuckersenkende Wirkung verstärken (Salicylsäure, Phenylbutazol, PAS, Ethionamid, Sulfaphenol). Die Anwendung von Sulfonamiden kann auch zu allergischen oder toxischen Reaktionen (Hautjucken, Urtikaria, Quincke-Ödem, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, hypochrome Anämie) führen, seltener zu dyspeptischen Erscheinungen (Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen). Manchmal liegt eine Leberfunktionsstörung in Form von Gelbsucht aufgrund von Cholestase vor. Bei der Anwendung von Chlorpropamid ist eine Flüssigkeitsretention aufgrund einer Wirkungsverstärkung des antidiuretischen Hormons wahrscheinlich. Absolute Kontraindikationen für die Anwendung von Sulfonamid-Medikamenten sind Ketoazidose, Schwangerschaft, Geburt, Stillzeit, diabetische Nephropathie (außer Glurenorm), Bluterkrankungen mit Leukopenie und Thrombozytopenie, Bauchoperationen und akute Lebererkrankungen.

Hohe Dosen von Sulfonamid-Medikamenten und ihre wiederholte Einnahme im Laufe des Tages tragen zur Bildung einer sekundären Resistenz gegen diese Medikamente bei.

Beseitigung der postalimentären Hyperglykämie. Trotz der Verfügbarkeit einer großen Auswahl an Sulfonamid-Medikamenten zur Behandlung von Diabetes mellitus leiden die meisten Patienten an einer postalimentären Hyperglykämie, die 1-2 Stunden nach dem Essen auftritt und eine gute Kompensation des Diabetes mellitus verhindert.

Um eine postalimentäre Hyperglykämie zu beseitigen, werden verschiedene Methoden verwendet:

1. Einnahme des Medikaments Novonorm;
2. Einnahme anderer Sulfonamid-Medikamente 1 Stunde vor den Mahlzeiten, um eine ausreichend hohe Konzentration des Arzneimittels zu erreichen, die zeitlich mit dem Anstieg des Blutzuckers zusammenfällt;
3. Einnahme von Acarbose (Glucobay) oder Guarem vor den Mahlzeiten, die die Aufnahme von Glukose im Darm blockieren;
4. Verzehr von ballaststoffreichen Lebensmitteln (einschließlich Kleie).

Biguanide sind Derivate des Guanidins:

1. Dimethylbiguanide (Glucophage, Metformin, Glyformin, Diformin);
2. Butylbiguanide (Adebit, Silubin, Buformin).

Die Wirkdauer dieser Substanzen beträgt 6–8 Stunden, bei verzögerten Formen 10–12 Stunden. Die Eigenschaften verschiedener Biguanidpräparate sind in der Tabelle dargestellt.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Eigenschaften von Biguaniden

Name		Inhalt des Arzneimittels in 1 Tablette, mg	Maximale Tagesdosis, mg	Wirkdauer, h	Ursprungsland
Internationales	Kommerziell
Metformin Buformin	Glyformin Glykon, Metformin Glucophage, Metformin BMS, Siofor-500, Siofor-850 Adebit Silubin retard	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	Russland Frankreich, Deutschland, Kanada, Polen, USA Ungarn Deutschland

Ihre hypoglykämische Wirkung beruht auf einer erhöhten Glukoseverwertung durch das Muskelgewebe durch die verstärkte anaerobe Glykolyse in Gegenwart von endogenem oder exogenem Insulin. Im Gegensatz zu Sulfonamiden stimulieren Biguanide die Insulinsekretion nicht, können aber deren Wirkung auf Rezeptor- und Postrezeptorebene hemmen. Darüber hinaus ist ihr Wirkmechanismus mit einer Hemmung der Gluconeogenese und der Glukosefreisetzung aus der Leber sowie teilweise mit einer verminderten Glukoseabsorption im Darm verbunden. Eine erhöhte anaerobe Glykolyse führt zu einer übermäßigen Anreicherung von Milchsäure, dem Endprodukt der Glykolyse, im Blut und Gewebe. Eine verminderte Pyruvatdehydrogenase-Aktivität verringert die Umwandlungsrate von Milchsäure in Brenztraubensäure und deren Metabolismus im Krebs-Zyklus. Dies führt zur Anreicherung von Milchsäure und einer pH-Verschiebung in den sauren Bereich, was wiederum eine Gewebehypoxie verursacht oder verschlimmert. Die Wirkstoffgruppe der Butylbiguanide hat ein geringeres Potenzial, eine Laktatazidose zu verursachen. Metformin und seine Analoga verursachen praktisch keine Milchsäureakkumulation. Biguanide wirken neben der hypoglykämischen Wirkung auch anorektisch (fördern den Gewichtsverlust von bis zu 4 kg pro Jahr), hypolipidämisch und fibrinolytisch. Die Behandlung beginnt mit niedrigen Dosen und erhöht diese gegebenenfalls in Abhängigkeit von den glykämischen und Glukosurie-Indikatoren. Biguanide werden häufig mit verschiedenen Sulfonamid-Medikamenten kombiniert, wenn diese nicht ausreichen. Eine Indikation für den Einsatz von Biguaniden ist Diabetes mellitus Typ II in Kombination mit Adipositas. Angesichts der Möglichkeit einer Laktatazidose sollten sie bei Patienten mit begleitenden Veränderungen der Leber, des Myokards, der Lunge und anderer Organe mit Vorsicht angewendet werden, da diese Erkrankungen auch ohne den Einsatz von Biguaniden mit einem Anstieg der Milchsäurekonzentration im Blut einhergehen. In allen Fällen ist es ratsam, vor der Verschreibung von Biguaniden an Patienten mit Diabetes mellitus bei Erkrankungen der inneren Organe das Laktat/Pyruvat-Verhältnis zu verwenden und die Behandlung nur zu beginnen, wenn die Normen dieses Indikators nicht überschritten werden (12:1). Klinische Studien mit Metformin und seinem einheimischen Analogon Glyformin, die an der Abteilung für Endokrinologie der Russischen Medizinischen Akademie für Postgraduiertenausbildung (RMAPO) durchgeführt wurden, zeigten, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus keine Ansammlung von Milchsäure im Blut und kein Anstieg des Laktat/Pyruvat-Verhältnisses auftreten. Bei der Anwendung von Arzneimitteln der Adebit-Gruppe sowie bei der Behandlung nur mit Sulfonamiden (bei Patienten mit Begleiterkrankungen der inneren Organe) zeigten einige eine Tendenz zu einem Anstieg des Laktat/Pyruvat-Verhältnisses, der durch die Zugabe von Dipromonium, einem Stoffwechselmedikament, das die Aktivierung der Pyruvat-Dehydrogenase fördert, in Dosen von 0,08–0,12 g/Tag beseitigt wurde. Absolute Kontraindikationen für die Verwendung von Biguaniden sind Ketoazidose, Schwangerschaft, Stillzeit, akute entzündliche Erkrankungen,chirurgische Eingriffe, Nephropathie im Stadium II-III,chronische Erkrankungen, begleitet von Gewebehypoxie. Nebenwirkungen von Biguaniden äußern sich in Laktatazidose, allergischen Hautreaktionen, dyspeptischen Erscheinungen (Übelkeit, Bauchbeschwerden und starker Durchfall) und Verschlimmerung der diabetischen Polyneuropathie (aufgrund verminderter Aufnahme von Vitamin B12 im Dünndarm). Hypoglykämische Reaktionen treten selten auf.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]