Pathogenese der entzündlichen Myopathie

Das Vorhandensein entzündlicher Infiltrate bei Dermatomyositis, Polymyositis und Einschlusskörpermyositis weist in erster Linie auf die Bedeutung von Autoimmunmechanismen in der Pathogenese dieser Erkrankungen hin. Studien zu HLA-Antigenen haben gezeigt, dass Patienten mit Dermatomyositis und Polymyositis häufiger das HLA-DR3-Antigen im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-B8 aufweisen. Bei keiner dieser Erkrankungen konnte jedoch ein Antigen identifiziert werden, das spezifisch genug wäre, um die Kriterien einer Autoimmunerkrankung zu erfüllen.

Bei der Dermatomyositis zeigt sich eine ausgeprägte Angiopathie der intramuskulären Gefäße mit ausgeprägter B-Lymphozyteninfiltration. In der perimysialen Gefäßwand finden sich Ablagerungen von Immunglobulinen und der Komplementkomponente C3. Komponenten des Membranangriffskomplexes (MAC) des Komplements C5b-9 lassen sich immunhistochemisch mittels Licht- und Elektronenmikroskopie nachweisen. Makrophagen und zytotoxische T-Lymphozyten sind ebenfalls vorhanden, jedoch in geringerem Ausmaß. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Komplement-abhängige Schädigung der intramuskulären Kapillaren durch Immunglobuline oder Immunkomplexe vermittelt wird und wahrscheinlich zu einer Abnahme der Kapillardichte mit der Entwicklung von Ischämien, Mikroinfarkten und nachfolgenden entzündlichen Muskelschäden führt. Bei der Dermatomyositis (nicht jedoch bei der Polymyositis) zeigen sich lokale Unterschiede in der Zytokinaktivität bei der Untersuchung der Expression des Signaltransduktors und Aktivators der Transkription 1 (STAT 1). Die Konzentration dieser Verbindung ist in atrophischen perifaszikulären Muskelfasern besonders hoch. Da bekannt ist, dass Gamma-Interferon STAT 1 in vitro aktiviert, ist es möglich, dass es zusammen mit Ischämie die Entwicklung pathologischer Veränderungen in den perifaszikulären Muskelfasern bei Dermatomyositis verursacht.

Bei Polymyositis sind im Gegensatz zur Dermatomyositis humorale Immunmechanismen weniger wichtig als zelluläre, und das Hauptziel des Immunangriffs ist das Endomysium, nicht das Perimysium. Nicht nekrotische Muskelfasern sind von zytotoxischen CD8 ⁺ -Lymphozyten umgeben und infiltriert, deren Oligoklonalität durch T-Zell-Rezeptortypisierung nachgewiesen wird. B-Lymphozyten, CD ⁺ -Lymphozyten und Makrophagen sind in den betroffenen Bereichen des Endomysiums seltener. Diese Daten deuten darauf hin, dass Muskelfaserschäden bei Polymyositis durch zytotoxische CD8 ⁺ -Lymphozyten vermittelt werden, die antigene Peptide erkennen, die mit Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) I-Molekülen auf der Muskelfaseroberfläche assoziiert sind. Einer der Mechanismen der Muskelfaserschädigung durch zytotoxische Zellen ist die Freisetzung des Mediators Perforin. Bei der Untersuchung von Muskelbiopsien von Patienten mit Dermatomyositis und Polymyositis mittels semiquantitativer PCR, Immunhistochemie und konfokaler Lasermikroskopie wurde festgestellt, dass bei fast 50 % der CD8 ⁺ -Lymphozyten der Perforin-Orientierungsvektor auf die Muskelfaser gerichtet ist, mit der diese Lymphozyten in Kontakt stehen. Bei Dermatomyositis war Perforin im Zytoplasma entzündlicher T-Zellen chaotischer ausgerichtet. Somit kann die Wechselwirkung zwischen dem Antigen auf der Oberfläche der Muskelfaser und dem T-Zell-Rezeptor die Sekretion von Perforin auslösen, was bei Polymyositis zu Muskelfaserschäden führt.

Ein weiterer möglicher Mechanismus der Muskelfaserschädigung ist die Aktivierung von Fas, die eine Kaskade des programmierten Zelltods (Apoptose) einleitet. Dieser Prozess wurde bei drei Patienten mit Dermatomyositis, fünf Patienten mit Polymyositis, vier Patienten mit CF und drei Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne (DMD) untersucht. Fas wurde im Kontrollmuskel nicht nachgewiesen, jedoch in Muskelfasern und Entzündungszellen bei allen vier Erkrankungen. Bei Polymyositis und CF konnte Fas in einem höheren Prozentsatz der Muskelfasern nachgewiesen werden als bei Dermatomyositis und DMD. Allerdings wurde auch B12, das Zellen vor Apoptose schützt, bei Polymyositis und Einschlusskörpermyositis in einem höheren Prozentsatz der Fasern nachgewiesen. Somit könnte die potenzielle Empfindlichkeit gegenüber Fas-induzierter Apoptose durch die verstärkte Schutzwirkung von B12 ausgeglichen werden. Es ist anzumerken, dass es derzeit keine Hinweise darauf gibt, dass sich bei Polymyositis, Dermatomyositis oder Einschlusskörpermyositis eine apoptotische Kaskade in Muskelfasern oder Entzündungszellen entwickelt.

Muskelfasernekrose tritt auch bei Polymyositis auf, ist aber weniger signifikant als nicht-nekrotische Faserschäden. Makrophagen können in nekrotischen Bereichen vorherrschen, während CD8+-Lymphozyten deutlich seltener sind. Daher kann auch bei Polymyositis ein humoraler Immunprozess auftreten, wobei die Muskelfaserschädigung eher durch Antikörper und möglicherweise Komplement als durch zytotoxische T-Lymphozyten vermittelt wird.

Das Antigen, das die Immunreaktion bei Polymyositis auslöst, ist derzeit unbekannt. Es wurde vermutet, dass Viren eine auslösende Rolle spielen könnten, doch alle Versuche, spezifische virale Antigene aus dem Muskelgewebe bei Polymyositis zu isolieren, sind gescheitert. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Viren weiterhin an der Auslösung einer Autoimmunreaktion gegen Muskelantigene bei anfälligen Personen beteiligt sein könnten. Die Einschlusskörper bei Einschlusskörpermyositis wurden zunächst als „myxovirusähnliche Strukturen“ identifiziert, jedoch wurden keine weiteren Hinweise auf einen viralen Ursprung der Einschlüsse oder Filamente bei Mstrong gefunden. Dennoch könnten Viren bei Einschlusskörpermyositis, wie auch bei Polymyositis, für die Auslösung der Wirtsreaktion verantwortlich sein, die zu Muskelschäden führt.

Angesichts des entzündlichen Charakters der Myopathie und der klinischen Ähnlichkeiten zur Polymyositis gilt die Autoimmunätiologie der Einschlusskörpermyositis als vorherrschende Hypothese. Die relative Resistenz gegenüber immunsuppressiver Therapie und das unerwartete Vorhandensein von Beta-Amyloid, gepaarten gewundenen Filamenten und hyperphosphoryliertem Tau-Protein in den Muskelfasern legen jedoch nahe, dass die Pathogenese der Einschlusskörpermyositis jener der Alzheimer-Krankheit ähneln könnte und dass ein veränderter Amyloidstoffwechsel ein Schlüsselfaktor in der Pathogenese sein könnte. Obwohl die Einschlusskörpermyositis die häufigste Myopathie bei älteren Menschen ist, ist die Kombination von Alzheimer-Krankheit und Einschlusskörpermyositis selten. Außerdem sind bei der Einschlusskörpermyositis nicht-nekrotische, mit zytotoxischen T-Zellen infiltrierte Fasern um ein Vielfaches häufiger als Fasern mit kongophilen Amyloidablagerungen. Darüber hinaus sind die Muskelveränderungen bei der Einschlusskörpermyositis nicht ganz spezifisch – membranöse Bläschen und fadenförmige Einschlüsse wurden bei der Okulopharyngealdystrophie beschrieben. Somit scheint eine Autoimmunreaktion immer noch ein wahrscheinlicherer auslösender Faktor für Muskelschäden zu sein als spezifische Störungen des Amyloidstoffwechsels, die für die neuronalen Schäden bei der Alzheimer-Krankheit verantwortlich sind.

Die autoimmune Ätiologie wird auch durch einen Bericht gestützt, in dem bei sieben CF-Patienten nicht-nekrotische Fasern, die MHC-1 exprimierten und mit CD8+-Lymphozyten infiltriert waren, identifiziert wurden. Das DR3-Allel wurde bei allen sieben Patienten nachgewiesen. Eine weitere Studie stellte eine eingeschränktere Nutzung der Va- und Vb-Familien von T-Zell-Rezeptoren in der Muskulatur im Vergleich zu peripheren Blutlymphozyten fest, was auf selektives Homing und lokale Proliferation von T-Lymphozyten in Entzündungsherden bei Einschlusskörpermyositis hindeutet. Auch eine erhöhte Inzidenz von Paraproteinämie (22,8 %) wurde bei Patienten mit Einschlusskörpermyositis beobachtet. Allerdings sind viele Bestandteile der für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Amyloid-Plaques in den Muskelfasern bei Einschlusskörpermyositis vorhanden, was sicherlich einer Erklärung bedarf. Der direkte Transfer des Gens für das Beta-Amyloid-Vorläuferprotein in normale menschliche Muskelfaserkulturen kann zum Auftreten von Kongophilie, Beta-Amyloid-positiven Filamenten und tubulofilamentösen Kerneinschlüssen führen, was darauf hindeutet, dass eine erhöhte Amyloidexpression eine pathologische Kaskade auslösen kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die meisten Proteine, die sich bei CF ansammeln (einschließlich Beta-Amyloid und Tau), an der neuromuskulären Verbindung des Menschen vorhanden sind.

Hypothesen, die die Entwicklung einer Einschlusskörpermyositis mit einem Autoimmunprozess und einer Amyloid-Stoffwechselstörung in Verbindung bringen, schließen sich nicht gegenseitig aus. Es ist möglich, dass eine Autoimmunreaktion einen pathologischen Prozess einleitet, der anschließend durch eine Amyloid-Hyperexpression verstärkt wird. Die Resistenz der meisten Patienten mit Einschlusskörpermyositis gegen eine immunsuppressive Therapie schließt die Autoimmunhypothese nicht aus und lässt sich dadurch erklären, dass die Autoimmunreaktion lediglich eine pathologische Kaskade, einschließlich einer Amyloid-Stoffwechselstörung, auslöst und dann unabhängig von immunologischen Prozessen verläuft. Beispielsweise enthalten 75 % der vakuolisierten Muskelfasern bei Patienten mit Einschlusskörpermyositis Einschlüsse, die für neuronale und induzierbare Stickoxidsynthetase sowie Nitrotyrosin gefärbt sind. Dies deutet auf die Möglichkeit einer erhöhten Produktion freier Radikale hin, die eine gewisse Rolle in der Pathogenese spielen können, aber gegen eine immunsuppressive Therapie resistent sind. Oxidativer Stress kann zur Bildung multipler Deletionen in der mitochondrialen DNA beitragen, die bei Einschlusskörpermyositis gefunden werden. Selbst wenn angenommen wird, dass der pathologische Prozess durch eine Reaktion auf ein Antigen ausgelöst wird, deuten die unbekannte Natur des Antigens, das die zytotoxischen T-Zellen aktiviert, und die Unklarheit hinsichtlich der Amyloidablagerung darauf hin, dass weder der Autoimmunprozess noch die Hypothese der Amyloidüberexpression allein die Pathogenese der Einschlusskörpermyositis zufriedenstellend erklären können. Daher können diese Hypothesen nicht als Grundlage für eine rationale Therapiewahl dieser Erkrankung dienen.

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