Pathogenese der Lymphohistiozytose

Die erbliche Natur der primären hämophagozytischen Lymphohistiozytose wurde bereits in frühen Studien postuliert. Die hohe Häufigkeit konsanguiner Ehen in Familien mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose, mehrere Fälle der Erkrankung in einer Generation mit gesunden Eltern, deuteten auf einen autosomal-rezessiven Erbgang hin, doch erst mit der Entwicklung moderner Methoden der genetischen Analyse war es möglich, die Entstehung der familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose (FHLH) teilweise zu entschlüsseln.

Die ersten Versuche, den genetischen Defekt zu lokalisieren, wurden Anfang der 1990er Jahre unternommen. Sie basierten auf Kopplungsanalysen polymorpher Marker, die mit Genen assoziiert sind, die an der Regulierung der T-Lymphozyten- und Makrophagen-Aktivierung beteiligt sind. Die Daten aus diesen Studien ermöglichten den Ausschluss von Genen wie CTLA-4, Interleukin (IL)-10 und CD80/86 von der Kandidatenliste. 1999 identifizierte eine Kopplungsanalyse Hunderter polymorpher Marker in mehr als zwanzig Familien mit familiärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose zwei signifikante Loci: 9q21.3-22 und 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 wurde in vier pakistanischen Familien kartiert, aber bei Patienten anderer Ethnien wurde keine Beteiligung dieses Locus festgestellt, was auf einen möglichen „Gründereffekt“ hindeutet; Kandidatengene in dieser Region wurden bis heute nicht identifiziert. Indirekten Schätzungen zufolge beträgt die Häufigkeit der 9q21.3-22-assoziierten hämophagozytischen Lymphohistiozytose nicht mehr als 10 % aller Patienten. Locus 10q21-22 wurde bei der Analyse von 17 Familien unterschiedlicher Ethnizität identifiziert. Bei der ersten Analyse schien keines der in dieser Region gelegenen Gene ein offensichtlicher Kandidat für die führende Rolle bei der Entwicklung der hämophagozytischen Lymphohistiozytose zu sein. Allerdings enthüllte die direkte Analyse der in der Region 10q21 gelegenen Perforin-Gensequenz bei Patienten mit 10q21-22-assoziierter familiärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose Nonsense- und Missense-Mutationen im zweiten und dritten Exon dieses Gens. Die pathogenetische Rolle von Perforin-Mutationen wurde durch das Fehlen einer Proteinexpression in zytotoxischen Zellen von Patienten mit PRF1-HLH und eine starke Abnahme ihrer zytotoxischen Aktivität bestätigt. Es wurden etwa 20 verschiedene Perforinmutationen identifiziert, von denen die meisten mit dem klassischen Phänotyp der hämophagozytischen Lymphohistiozytose assoziiert sind, aber es gibt Berichte über die Entwicklung von PRFl-HLH im Alter von 22 und 25 Jahren, was auf ein breites Spektrum klinischer Manifestationen dieses genetischen Defekts hinweist. Die Isolierung dieser Mutation ist wichtig, um die Krankheit bei einem potentiellen verwandten Spender für eine allogene Knochenmarktransplantation ausschließen zu können (solche tragischen Fälle wurden beschrieben) und um eine pränatale Diagnostik durchführen zu können. Verschiedenen Schätzungen zufolge liegt die Häufigkeit von Perforinmutationen bei Patienten mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose bei etwa 30 %. Im Jahr 2003 wurden zusätzlich Mutationen in den Perforin-1-Genen (PRF1) entdeckt, die eine Variante der hämophagozytischen Lymphohistiozytose namens FHL2 verursachen. Feldmann J. et al. Mutationen im Мunc13-4 (UNC13D)-Gen wurden bei 10 Patienten mit Perforin-positivem FHL beschrieben. Es stellte sich heraus, dass der Locus 17q25 das Muncl3-4-Protein, ein Mitglied der Мunc13-Proteinfamilie, enthält, und dessen Mangel zu einer Störung der Exozytose auf der Ebene der zytolytischen Granula führt. Die hämophagozytische Lymphohistiozytose, die eine Folge dieser Mutation ist, wurde FHL3 genannt. Schließlich wurden kürzlich zusätzlich zu diesen Mutationenmit zwei Varianten der familiären Hämophagozytischen Lymphohistiozytose assoziiert – FHL2 und FHL3, beschrieben zur Stadt et al. eine weitere, die für noch eine andere Variante der Krankheit verantwortlich ist – FHL4. Tatsache ist, dass bei der Analyse von Homozygoten in einer großen, eng verwandten kurdischen Familie fünf Kinder mit Hämophagozytischer Lymphohistiozytose identifiziert wurden. Der betroffene Locus war 6q24, der als „neuer FHL-Locus“ definiert wurde. Beim Screening von Kandidatengenen identifizierten die Wissenschaftler eine homozygote Deletion von 5 bp im Syntaxin-11-Gen (STX11) und sie konnten zeigen, dass das Syntaxin-11-Protein in den Zellen der mononukleären Fraktion von Patienten mit einer homozygoten Deletion von 5 bp fehlte. Außer in dieser Familie wurden homozygote STX11-Mutationen in fünf anderen eng verwandten türkisch-kurdischen Familien gefunden. Aufgrund der Tatsache, dass in den letzten Jahren bei einigen Patienten mit hämophagozytischer Lymphohistiozytose Mutationen in den Genen Мunc13-4 und STX11 festgestellt wurden, vermuten die Autoren, dass Störungen der Endo- und Giozytose, an denen die entsprechenden Proteine beteiligt sind, eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von FHL3 und FHU spielen.

Angesichts der Vielfalt der an der Pathogenese der primären hämophagozytischen Lymphohistiozytose beteiligten Gene und Mutationen sollte diese als genetisch heterogene Erkrankung betrachtet werden, bei der Defekte in verschiedenen Genen, von denen einige identifiziert wurden, zur Ausbildung eines ähnlichen klinischen Phänotyps führen können. Die klinischen Manifestationen sind bei FHL2 am heterogensten, da sie von der Art der Mutationen im Perforin-Gen abhängen. Homogener sind FHL3, die eine Folge von Mutationen im Gen hМunc13-4 sind, und FHL4, das eine Folge eines Syntaxin-11-Mangels ist. Vielleicht hilft die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen der Entwicklung der primären hämophagozytischen Lymphohistiozytose dabei, die Rolle erblicher Faktoren bei der Entwicklung sekundärer hämophagozytischer Syndrome zu verstehen. In dieser Hinsicht sollte unserer Meinung nach die primäre, insbesondere die familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose als Prototyp der lymphohistiozytischen Erkrankungen angesehen werden.

Das zentrale Element der Pathogenese der hämophagozytischen Lymphohistiozytose ist die Störung der Aktivierungs- und Proliferationskontrolle von T-Lymphozyten und Gewebsmakrophagen. Die physiologische Entwicklung der Immunantwort auf eine Infektion, die in den meisten Fällen die Entwicklung einer klinisch manifesten hämophagozytischen Lymphohistiozytose „auslöst“, begrenzt die Aktivierung immunkompetenter Zellen, da der Infektionserreger effektiv eliminiert wird. Die molekularen Mechanismen der negativen Regulation der Immunantwort sind erst teilweise verstanden und umfassen Prozesse wie den aktivierungsbedingten Tod von Effektorzellen, klonale Anergie und die Produktion immunsuppressiver Mediatoren. Studien an Patienten mit primärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose weisen auf eine wichtige Rolle der zellulären Zytotoxizität bei der negativen Regulation der Immunantwort hin. Die unkontrollierte Aktivierung von T-Lymphozyten führt zur Hyperproduktion einer Reihe von Zytokinen, vor allem der Th1-Zytokine: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α und indirekt zur Aktivierung von Makrophagenmonozyten und zur Produktion der proinflammatorischen Zytokine IL-1α, IL-6, TNF-α. Die lymphohistiozytäre Infiltration von Organen und der systemische Effekt der Hyperzytokinämie führen zu Organschäden und charakteristischen klinischen Manifestationen der hämophagozytischen Lymphohistiozytose. Hyperzytokinämie erklärt Manifestationen der hämophagozytischen Lymphohistiozytose wie Fieber, Hypofibrinogenämie, Hypertriglyceridämie (Hemmung der Lipoproteinlipase), Hyperferritinämie, Ödemsyndrom und Hämophagozytose. Auch die Hypozellularität des Knochenmarks ist bis zu einem gewissen Grad wahrscheinlich mit der Wirkung von Zytokinen verbunden.

Die Unfähigkeit von NK-Zellen, zytotoxische Effektorfunktionen zu erfüllen, ist ein allgemeines Phänomen bei primärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose und geht bei manchen Patienten mit einer Mutation im Perforin-Gen einher, dem Hauptbestandteil der zytotoxischen Granula von T- und NK-Zellen. Auch bei sekundären hämophagozytischen Syndromen kann eine verminderte NK-Zellfunktion nachgewiesen werden, allerdings wird dieser Defekt nicht bei allen Patienten festgestellt und ist fast nie vollständig.

Eine Hyperaktivierung von T-Lymphozyten ist ein obligatorischer Befund bei der primären hämophagozytischen Lymphohistiozytose. Zu den Aktivierungsmarkern zählen ein Anstieg des Gehalts an aktivierten (CD25+HLA-DR+CD69+) T-Lymphozyten im peripheren Blut, ein hoher Spiegel des löslichen IL-2-Rezeptors und eine Reihe von Zytokinen im Serum.

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