Primärer Hyperparathyreoidismus

Primärer Hyperparathyreoidismus kann in jedem Alter auftreten, Kinder erkranken jedoch selten. Erbliche Formen der Erkrankung treten meist im Kindes-, Jugend- und jungen Erwachsenenalter auf.

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Epidemiologie

Das Konzept der Prävalenz der Krankheit änderte sich dramatisch in den frühen 1970er Jahren, als automatische biochemische Blutanalysegeräte in die allgemeinmedizinische Praxis in den Vereinigten Staaten und dann in Westeuropa eingeführt wurden und der Gesamtkalziumspiegel im Blut in die obligatorischen Bestandteile der regelmäßigen Laboruntersuchungen aller ambulanten und stationären Patienten durch das Gesundheitssystem dieser Länder aufgenommen wurde. Dieser innovative Labor- und Diagnoseansatz führte zur unerwarteten Entdeckung einer großen Anzahl scheinbar „asymptomatischer“ Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die auf herkömmliche klinische Weise kaum diagnostiziert worden wären. Die Inzidenzrate stieg über mehrere Jahre um das Fünffache, und das Konzept der Krankheit, das traditionell mit schweren destruktiven Knochenveränderungen, Nierensteinen, psychischen und gastrointestinalen Komplikationen einhergeht, änderte sich dramatisch. Es wurde deutlich, dass die Krankheit einen langen latenten, symptomarmen Verlauf hat und die Struktur der Pathologie von ausgelöschten subklinischen Formen dominiert wird.

Jedes Jahr werden in den Industrieländern der Welt Zehntausende (in den USA 100.000) neue Patienten mit Hyperparathyreoidismus identifiziert, von denen die meisten einer chirurgischen Behandlung unterzogen werden.

Eine derart hohe Inzidenzrate wurde durch den Effekt der „Erfassung“ zuvor akkumulierter Krankheitsfälle mit geringen Symptomen in der Bevölkerung erklärt. In den 1990er Jahren begannen die Inzidenzraten zu sinken, doch in Ländern, in denen das Blutkalzium-Screening-System später eingeführt wurde, wiederholte sich die Situation mit einer epidemieartig ansteigenden Inzidenzrate (z. B. in Peking, China). Die aktuelle Inzidenzrate, geschätzt durch eine groß angelegte epidemiologische Studie in Rochester (Minnesota, USA), zeigt einen Rückgang der Inzidenz von 75 auf 21 Fälle pro 100.000 Einwohner, erklärt durch das „Auswaschen“ zuvor akkumulierter Krankheitsfälle.

Eine kürzlich durchgeführte detaillierte Studie zur Häufigkeit des primären Hyperparathyreoidismus bei Frauen im Alter zwischen 55 und 75 Jahren in Europa ergab jedoch eine immer noch hohe Inzidenzrate von 21 pro 1.000, was 3 Fällen pro 1.000 in der Gesamtbevölkerung entspricht.

Nicht weniger interessant sind die Daten aus Autopsiestudien der Nebenschilddrüsen bei Menschen, die aus verschiedenen Gründen gestorben sind. Die Häufigkeit morphologischer Veränderungen, die verschiedenen Formen des Hyperparathyreoidismus entsprechen, beträgt 5-10 % aller Autopsien.

Es werden verschiedene Faktoren diskutiert, die die veränderte Inzidenz des primären Hyperparathyreoidismus beeinflussen können. Dazu gehört die unerwartet hohe Inzidenz von Vitamin-D-Mangel bei Menschen, insbesondere älteren Menschen (selbst in südeuropäischen Ländern), die die Hyperkalzämie abschwächt (die Anzahl der sogenannten normokalzämischen Fälle von primärem Hyperparathyreoidismus erhöht), aber zu schwereren klinischen Manifestationen der Erkrankung führt.

Weitere Ursachen sind der mögliche Einfluss ionisierender Strahlung, die nach einer Latenzzeit von 30–40 Jahren zu einem Anstieg der Morbidität führen kann (beispielsweise durch vom Menschen verursachte Unfälle, darunter die Folgen der Tschernobyl-Katastrophe, Atomwaffentests und therapeutische Bestrahlung im Kindesalter).

Zu den sozialen Faktoren zählen ein unterentwickeltes Labor-Screening-System für Hyperkalzämie in Ländern mit ineffizienter Wirtschaft und rückständigen Gesundheitssystemen sowie sinkende Gesundheitskosten in Industrieländern. So wird in Westeuropa zunehmend von der vollständigen biochemischen Kalziumbestimmung im Blut Abstand genommen, und es wird bei Verdacht auf Stoffwechselstörungen untersucht. Andererseits wird dem Osteoporose-Screening bei älteren Menschen zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt, was zwangsläufig zur Identifizierung einer großen Anzahl neuer Patienten in dieser häufigen Risikogruppe führt.

Eine interessante Bestätigung dafür, dass sich die tatsächliche Inzidenzrate im Laufe der Zeit kaum ändert, ist die jüngste Arbeit südkoreanischer Wissenschaftler, die bei 0,4 % von 6.469 Patienten, die aufgrund des Vorhandenseins von Schilddrüsenknoten per Sonographie und Nadelbiopsie untersucht wurden, ein Nebenschilddrüsenadenom als Zufallsbefund (Nebenschilddrüseninzidentalom) identifizierten.

In der Ukraine liegt die Erkennungsrate von primärem Hyperparathyreoidismus noch immer unter 150 bis 200 Fällen pro Jahr pro 46 Millionen Einwohner. Daher muss die Einstellung gegenüber dem Problem radikal geändert werden. Es müssen groß angelegte Screenings auf Hyperkalzämiefälle eingeführt werden und das Wissen der Ärzte in allen medizinischen Bereichen über primären Hyperparathyreoidismus verbessert werden.

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Ursachen primärer Hyperparathyreoidismus

Die Quelle der erhöhten Synthese und Sekretion von Parathormon bei primärem Hyperparathyreoidismus ist eine oder mehrere pathologisch veränderte Nebenschilddrüsen. In 80 % der Fälle ist eine solche Pathologie ein einzelner, sporadisch auftretender gutartiger Tumor - ein Adenom der Nebenschilddrüse. Eine Hyperplasie der Nebenschilddrüsen, die normalerweise alle Drüsen betrifft (jedoch nicht immer gleichzeitig), tritt in 15-20 % der Fälle auf. In 3-10 % der Fälle (laut Daten aus verschiedenen klinischen Serien) können multiple Adenome (in 99 % - doppelte) die Ursache des primären Hyperparathyreoidismus sein, die zusammen mit der Hyperplasie der Nebenschilddrüsen eine Gruppe der sogenannten multiglandulären Form der Erkrankung bilden. Viele Autoren stellen derzeit eine so hohe Häufigkeit oder sogar die Wahrscheinlichkeit des Auftretens multipler Adenome der Nebenschilddrüsen in Frage und argumentieren, dass es praktisch unmöglich sei, Adenome zuverlässig von Hyperplasie zu unterscheiden.

Selbst die Verwendung genetischer Marker, das Prinzip der Monoklonalität von Adenomen, ein Komplex differentieller makroskopischer und histologischer Kriterien erlaubt keine Unterscheidung zwischen Adenom und Hyperplasie, wenn nicht gleichzeitig ein Abschnitt der normalen, unveränderten Nebenschilddrüse im Präparat vorhanden ist. In den meisten Fällen handelt es sich bei multiglandulären Nebenschilddrüsenläsionen um eine erbliche Familienpathologie, die in eines der bekannten genetischen Syndrome passt oder keine klare syndromale Grundlage hat.

In seltenen Fällen (< 1 % oder 2–5 % der klinisch diagnostizierten Fälle, was vorwiegend in Ländern der Fall ist, in denen kein Hyperkalzämie-Screening verfügbar ist) wird Hyperparathyreoidismus durch Nebenschilddrüsenkrebs verursacht.

Die pathomorphologische Klassifikation von Tumoren und tumorähnlichen Formationen der Nebenschilddrüsen basiert auf der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen Internationalen Histologischen Klassifikation endokriner Tumoren und identifiziert die folgenden pathologischen Varianten dieser Drüsen:

1. Adenom:
   • Hauptzelladenom (Hauptzelladenom);
   • Onkozytom;
   • Adenom mit vakuolisierten Zellen;
   • Lipoadenom.
2. Atypisches Adenom.
3. Karzinom (Krebs) der Nebenschilddrüse.
4. Tumorähnliche Läsionen:
   • primäre Hauptzellhyperplasie;
   • primäre Hyperplasie vakuolisierter Zellen;
   • Hyperplasie im Zusammenhang mit tertiärem Hyperparathyreoidismus.
5. Zysten.
6. Nebenschilddrüsenfunktion.
7. Sekundärtumoren.
8. Nicht klassifizierbare Tumoren.

Typische Varianten des pathomorphologischen Bildes von Läsionen der Nebenschilddrüsen beim primären Hyperparathyreoidismus sind in den Abbildungen 6.1-6.6 mit einer kurzen Beschreibung der histologischen Struktur dargestellt.

Eine seltene Ursache für primären Hyperparathyreoidismus ist eine Nebenschilddrüsenzyste. Klinisch und labordiagnostisch entspricht diese Pathologie in der Regel einem asymptomatischen oder leichten Hyperparathyreoidismus; sonographisch zeigt sich eine echofreie Formation neben der Schilddrüse. Bei der Durchführung einer differentialdiagnostischen Punktionsbiopsie sollte der Arzt auf absolut transparente (kristallklare) Aspirationsflüssigkeit achten, was bei einer Punktion der Schilddrüsenknoten nicht der Fall ist, da dort die zystische Flüssigkeit gelblich-braun, blutig oder kolloidal ist. Eine Analyse des Aspirationswassers auf den Parathormongehalt kann bei der Diagnosestellung hilfreich sein; bei Nebenschilddrüsenzysten ist dieser sogar im Vergleich zum Blut des Patienten stark erhöht.

Eine übermäßige, dem extrazellulären Kalziumspiegel nicht entsprechende Parathormonsekretion durch die Nebenschilddrüsen, die dem primären Hyperparathyreoidismus zugrunde liegt, wird entweder durch eine beeinträchtigte (verminderte) Empfindlichkeit der Nebenschilddrüsenzellen gegenüber dem normalen Kalziumspiegel im Blut oder durch eine absolute Zunahme der Masse und Anzahl der sezernierenden Zellen verursacht. Der zweite Mechanismus ist charakteristischer für die Hyperplasie der Nebenschilddrüsen, der erste ist universeller und erklärt die Überproduktion von Parathormon sowohl durch Adenome als auch einige Fälle von Drüsenhyperplasie. Diese Entdeckung wurde vor etwas mehr als zehn Jahren gemacht, als Kifor et al. 1996 zeigten, dass das spezifische G-Protein der Nebenschilddrüsenzellmembran, das mit dem kalziumsensitiven Rezeptor assoziiert ist, in Adenomzellen im Vergleich zur normalen Nebenschilddrüse doppelt so stark exprimiert wird. Dies führt wiederum zu einer deutlich höheren Konzentration von extrazellulärem Ca++, das für die Hemmung der Parathormonproduktion notwendig ist. Die Ursachen dieser Anomalie sind überwiegend genetisch bedingt.

Trotz der offensichtlichen Erfolge der medizinischen Genetik ist die Ätiologie der meisten Fälle von primärem Hyperparathyreoidismus weiterhin unbekannt. Es wurden mehrere Gruppen genetischer Störungen entdeckt, die zu primärem Hyperparathyreoidismus führen oder eng mit seiner Entwicklung verbunden sind.

Die am besten untersuchten genetischen Grundlagen sind die der hereditären syndromischen Varianten des primären Hyperparathyreoidismus: multiple endokrine Neoplasie-Syndrome – MEN 1 oder MEN 2a, Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom (HPT-JT).

Der familiäre isolierte Hyperparathyreoidismus (FIHPT) und eine Sonderform des isolierten familiären Hyperparathyreoidismus, der autosomal-dominante leichte Hyperparathyreoidismus oder die familiäre Hyperkalzämie mit Hyperkalziurie (ADMH), haben eine genetische Grundlage.

Die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) und der schwere neonatale Hyperparathyreoidismus (NSHPT) sind ebenfalls erbliche Syndrome, die mit einer Mutation im Gen für den Kalzium-sensitiven Rezeptor (CASR) auf Chromosom 3 assoziiert sind. Homozygote Patienten entwickeln einen schweren neonatalen Hyperparathyreoidismus, der in den ersten Lebenswochen zum Tod durch Hyperkalzämie führt, sofern keine notfallmäßige totale Parathyreoidektomie durchgeführt wird. Heterozygote Patienten entwickeln eine familiäre benigne hypokalziurische Hyperkalzämie, die vom primären Hyperparathyreoidismus unterschieden werden muss. Sie ist in der Regel nicht lebensbedrohlich und beeinträchtigt das Wohlbefinden der Patienten kaum. Eine Operation ist bei dieser Variante der Erbkrankheit nicht indiziert.

Das MEN-1-Syndrom, auch Wermer-Syndrom genannt, ist eine genetisch bedingte erbliche Tumorschädigung mehrerer endokriner Organe (vor allem der Nebenschilddrüsen, der Hypophyse, der endokrinen Pankreaszellen), die durch eine inaktivierende Mutation des MEN-1-Gens verursacht wird. Dieses Gen ist auf Chromosom llql3 lokalisiert, enthält 10 Exone und kodiert das Menin-Protein, einen Tumorsuppressor neuroektodermalen Ursprungs. Gleichzeitig wurde die wichtige Rolle einer ähnlichen Mutation in somatischen Zellen beim Auftreten sporadischer (nicht erblicher) Fälle endokriner Neoplasien (21 % der Nebenschilddrüsenadenome, 33 % der Gastrinome, 17 % der Insulinome, 36 % der Bronchialkarzinoide) nachgewiesen, was auf eine relativ hohe Universalität dieses genetischen Mechanismus hinweisen könnte.

Das MEN-2a-Syndrom, auch Sipple-Syndrom genannt, betrifft die Schilddrüse (medulläres C-Zell-Karzinom), das Nebennierenmark (Phäochromozytom) und die Nebenschilddrüsen (meist Hyperplasie oder Adenom einer bis zwei Drüsen). Das Syndrom wird durch eine aktivierende Keimbahnmutation des Ret-Proto-Onkogens auf Chromosom 10 verursacht.

Eine Keimbahnmutation des HRPT2-Gens, lokalisiert auf dem Chromosomenarm lq, ist für das HPT-JT-Syndrom verantwortlich, während der familiäre isolierte Hyperparathyreoidismus (FIHPT) eine genetisch heterogene Erkrankung ist.

Ursache einer Reihe von Nebenschilddrüsenadenomen ist eine übermäßige Synthese des Zellteilungsregulators Cyclin D1. Die Pathologie beruht auf einer klonalen Chromosomeninversion, bei der die 6'-regulatorische Region des Parathormongens (normalerweise an Chromosomenposition Lippe 15) an die Stelle der kodierenden Region des Nebenschilddrüsenadenom-1-Onkogens (PRAD1/Cyclin D1) an Position llql3 verlagert wird. Eine derartige Umlagerung verursacht eine Überexpression des Gens und von Cyclin D1, was für die Störung des Zellzyklus und die Entwicklung von Nebenschilddrüsenadenomen sowie einigen anderen Tumoren verantwortlich ist. Eine übermäßige Expression des Onkogens PRAD1 lässt sich bei 18-39 % der Nebenschilddrüsenadenomen nachweisen.

Bei mehr als einem Viertel aller Nebenschilddrüsenadenome wird der Verlust einiger Tumorsuppressorgene als typische Ursache angesehen, der mit einem Verlust der Heterozygotie auf den Chromosomenarmen lp, 6q, lip, llq und 15q einhergeht. Eine Beteiligung des bekannten Tumorsuppressorgens p53 wurde jedoch nur bei wenigen Nebenschilddrüsenkarzinomen festgestellt.

Ein charakteristisches, aber nicht hundertprozentig genetisches Merkmal für Nebenschilddrüsenkrebs ist die Deletion oder Inaktivierung des Retinoblastom-Gens (RB-Gen), das heute als wichtiges differenzielles und prognostisches Diagnosekriterium anerkannt ist. Auch beim Syndrom „Hyperparathyreoidismus-Mandibulärtumor“ (HPT-JT) besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Nebenschilddrüsenkarzinoms – 15 %.

Die Hypothese, dass die Hauptursache für Nebenschilddrüsenadenomen eine Mutation im Kalziumrezeptorgen (CASR-Gen) ist, bleibt umstritten, da sie bei weniger als 10 % der Tumoren bestätigt wird. Gleichzeitig sind Mutationen, die hauptsächlich den zytoplasmatischen Teil dieses Rezeptorproteins betreffen, für die Syndrome ADMH, FHH und NSHPT verantwortlich. Letzteres ist das schwerwiegendste und führt bei Neugeborenen zum Tod.

Polymorphismus oder Mutationen des Vitamin-D-Rezeptor-Gens (VDR-Gen) scheinen für die Ätiologie des primären Hyperparathyreoidismus von entscheidender Bedeutung zu sein. In Adenomen wurden im Vergleich zu normalem Nebenschilddrüsengewebe abnormale Vitamin-D-Rezeptor-Konzentrationen festgestellt. Bei 60 % der postmenopausalen Frauen mit primärem Hyperparathyreoidismus ist die Genexpression im Vergleich zu Kontrollen abgeschwächt.

Keiner der genetischen Marker des Hyperparathyreoidismus kann dabei helfen, zwischen Adenom und Hyperplasie der Nebenschilddrüse zu unterscheiden, da sowohl bei der ersten als auch bei der zweiten Variante der Krankheit ähnliche genetische Veränderungen gefunden werden.

Darüber hinaus wurde keine klare Korrelation zwischen der Adenommasse und dem Schweregrad des Hyperparathyreoidismus festgestellt.

Ionisierende Strahlung spielt eine gewisse Rolle in der Ätiologie des primären Hyperparathyreoidismus. Dies wurde erstmals in einer Studie über strahleninduzierten Schilddrüsenkrebs bei Personen festgestellt, die im Kindesalter eine therapeutische Bestrahlung erhalten hatten. Die Latenzzeit ist länger als bei Schilddrüsenkrebs und beträgt 20–45 Jahre. Mindestens 15–20 % der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus haben eine Vorgeschichte mit Bestrahlung. Eine Analyse einer großen Anzahl solcher Patienten (2555 Personen) mit einem langfristigen Nachbeobachtungszeitraum (36 Jahre) ermöglichte es, einen dosisabhängigen Zusammenhang mit der Bestrahlung festzustellen, mit einem signifikanten Anstieg des relativen Erkrankungsrisikos (ab 0,11 cGy) und ohne Einfluss von Geschlecht oder Alter zum Zeitpunkt der Erkrankung.

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Symptome primärer Hyperparathyreoidismus

Während des ersten Jahrzehnts der bewussten Untersuchung klinischer Fälle von primärem Hyperparathyreoidismus wurde bei fast allen Patienten eine fibrozystische Osteitis beobachtet, die als die wichtigste und vielleicht einzige spezifische Manifestation der Krankheit angesehen wurde. Wie bereits im historischen Aufsatz über primären Hyperparathyreoidismus erwähnt, glaubten Forscher zu Beginn des 20. Jahrhunderts, dass die Knochenzerstörung primär sei und erst dann zu einer sekundären kompensatorischen Hyperplasie der Nebenschilddrüsen führe. Erst 1934 stellte F. Albright fest, dass 80 % der Patienten mit fibrozystischer Osteitis Nierenschäden in Form von Urolithiasis oder Nephrocalcinose haben. Mit Hilfe dieses maßgeblichen Wissenschaftlers wurde die Urolithiasis in den nächsten 20-30 Jahren zum bestimmenden Symptom des primären Hyperparathyreoidismus. Später, im Jahr 1946, wurde der Zusammenhang zwischen primärem Hyperparathyreoidismus und Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren nachgezeichnet. Auch eine häufige Kombination der Erkrankung mit Gicht (durch Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Blut) und Pseudogicht (durch Ablagerung von Calciumphosphatkristallen) wurde festgestellt.

Im Jahr 1957 fasste WS Goer die bekannten klinischen Symptome des primären Hyperparathyreoidismus zusammen und schlug als Erster eine prägnante mnemonische Beschreibung der Manifestationen der Krankheit in Form der Triade „Steine, Knochen und Bauchstöhnen“ vor, die später um eine weitere Komponente ergänzt wurde – psychische Störungen, die im Original einen Reimklang erhielten: „Steine, Knochen, Bauchstöhnen und psychisches Stöhnen“.

Die Symptome eines primären Hyperparathyreoidismus passen heute selten in ein solches Schema. Unscharfe klinische Formen überwiegen, obwohl bei etwa 30–50 % der Patienten weiterhin eine Urolithiasis auftritt. Gallensteinleiden treten häufig als Begleiterkrankung auf (etwa 5–10 % der Fälle). So wiesen amerikanische Autoren zufolge 1981 bei 51 % der 197 untersuchten Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Urolithiasis und bei 24 % radiologische Anzeichen einer Knochenschädigung auf. Ende der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts hatten nur noch 20 % eine Nephrolithiasis, Knochenbeteiligungen wurden sehr selten.

Selbst in Ländern, in denen das Screening auf Hyperkalzämie und primären Hyperparathyreoidismus gering ist (einschließlich der Ukraine), zeigen Patienten immer seltener ausgeprägte Symptome mit schweren Skelettknochenschäden, Urolithiasis, gastrointestinalen Manifestationen, neuromuskulären und psychischen Störungen.

Ein starker Anstieg der Häufigkeit der Erkennung der Krankheit mit dem Beginn der weit verbreiteten Verwendung biochemischer Bluttests auf automatischen Analysegeräten in entwickelten Ländern führte zum "Auswaschen" klinisch manifestierter Fälle von primärem Hyperparathyreoidismus, was wiederum die Struktur der Klinik für neue Patienten in Richtung einer großen Dominanz asymptomatischer oder symptomarmer Formen veränderte (von 10-20 % vor Einführung des Hyperkalzämie-Screenings auf 80-95 % solcher Patienten in den letzten zwei Jahrzehnten). In dieser Hinsicht hat das Interesse an der Beschreibung des klinischen Bildes der Krankheit in der modernen Literatur erheblich nachgelassen. Umfangreiche Monographien zum primären Hyperparathyreoidismus berühren die Frage der klinischen Symptome nur kurz. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Notwendigkeit einer nicht selektiven (bei Verdacht auf die Krankheit), sondern einer kontinuierlichen Untersuchung der Bevölkerung durch regelmäßige Bestimmung des Kalziumspiegels im Blut.

Gleichzeitig ist davon auszugehen, dass klinisch orientierte Ansätze zur Diagnostik des primären Hyperparathyreoidismus angesichts der begrenzten Finanzierung medizinischer Projekte in Entwicklungsländern noch lange relevant bleiben. Daher bringt die Kenntnis möglicher Manifestationen der Erkrankung sowohl aus diagnostischer und differenzialdiagnostischer Sicht als auch im Hinblick auf die Vorhersage der Entwicklung bestimmter pathologischer Zustände im Zusammenhang mit primärem Hyperparathyreoidismus zweifellos Vorteile.

Nur Veränderungen des Skelettsystems haben einen direkten Bezug zu den pathologischen Auswirkungen eines Überschusses an Parathormon – systemische Osteoporose und subperiostale Resorption der langen Röhrenknochen, die mit einer Abnahme der Skelettfestigkeit, einer erhöhten Neigung zu Frakturen und Knochenschmerzen einhergehen. Die Wirkung des Parathormons auf die Nierentubuli kann auch ohne Urolithiasis zu einer Abnahme der Nierenfunktion führen. Die Möglichkeit einer direkten Wirkung des Parathormons auf den Herzmuskel, die zu Bluthochdruck, linksventrikulärer Hypertrophie und Insuffizienz führt, wird ebenfalls diskutiert. Beide letztgenannten Syndrome (renales und kardiales) werden derzeit im Zusammenhang mit der Reversibilität dieser Veränderungen nach Heilung von Hyperparathyreoidismus eingehend untersucht, kontrollierte randomisierte Studien wurden jedoch noch nicht durchgeführt.

Die übrigen Symptome sind überwiegend indirekten Ursprungs (durch Hyperkalzämie). Dazu gehören die Prozesse der Bildung von Kalziumablagerungen (Verkalkung parenchymatöser Organe, Gefäße, Hornhaut, Weichteile) und Steinen in Nieren, Gallen- und Pankreasgängen, die Wirkung erhöhter Konzentrationen von extrazellulärem Kalzium auf die neuromuskuläre Reizleitung, die Muskelkontraktilität, die Sekretion der Verdauungsdrüsen und viele andere physiologische Prozesse (siehe Abschnitte „Physiologie des Kalziumstoffwechsels“, „Ätiologie und Pathogenese des primären Hyperparathyreoidismus“).

Symptome und Beschwerden, die bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus auftreten können

Urin

• Polyurie, Schmerzen im unteren Rücken, Nierenkolik, Hämaturie

Muskel-Skelett-System

• Schmerzen in den Knochen, insbesondere in den langen Röhrenknochen, Schmerzen in den Gelenken, deren Schwellung, Neigung zu Knochenbrüchen, pathologische Frakturen der Knochen (Radius, Schenkelhals, Schlüsselbein, Oberarmknochen usw.).

Verdauungs

• Anorexie, Übelkeit (in schweren Fällen - Erbrechen), Dyspepsie, Verstopfung, Bauchschmerzen

Psychoneurologische

• Depression, Schwäche, Müdigkeit, Apathie, Lethargie, Verwirrtheit unterschiedlichen Schweregrades, Psychose

Herz-Kreislauf

• Arterielle Hypertonie, Bradykardie, Arrhythmie

Viele Patienten äußern derzeit möglicherweise keine konkreten Beschwerden, selbst wenn sie danach gefragt werden. Manche Patienten beurteilen ihren Zustand erst im Nachhinein, nach einer erfolgreichen chirurgischen Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus, und stellen fest, dass sie eine „neue, bessere Lebensqualität“ erlangt haben, die aus vielen Komponenten besteht: größere Vitalaktivität, höhere körperliche Leistungsfähigkeit, eine positive Lebenseinstellung, verbessertes Gedächtnis, Verschwinden von Gelenksteifheit und Muskelschwäche usw. Bezeichnend sind die Arbeiten, die auf den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin basieren und subtile Instrumente zur Beurteilung des psychologischen und emotionalen Zustands der Patienten verwenden (der beliebteste Fragebogen zum psychosozialen Wohlbefinden – SF-36 und eine detaillierte Skala zur Beurteilung psychosomatischer Symptome – SCL-90R).

Sie zeigten überzeugend, dass nach der chirurgischen Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus über einen bestimmten Zeitraum (von 6 Monaten bis 2 Jahren) signifikante positive Veränderungen der Lebensqualität, eine Schmerzlinderung, eine Steigerung der Vitalität und andere positive Veränderungen auftreten, die der Patient selten selbst beschreiben kann. In den Kontrollgruppen der beobachteten Patienten traten solche Veränderungen nicht auf.

Studien, die die Dynamik des Zustands unbehandelter Patienten untersuchten, stellten eine allmähliche Zunahme der Beschwerden bzw. deren Auftreten über einen Beobachtungszeitraum von 10 Jahren fest. Eine Studie verzeichnete bei 26 % der Patienten klare Indikationen für eine chirurgische Behandlung und bei 24 % Todesfälle aus verschiedenen Gründen. Eine weitere langfristige prospektive Studie zum Verlauf leichter Formen von Hyperparathyreoidismus stellte bei 24 % ein Fortschreiten der Erkrankung, das Auftreten neuer Steine im Harntrakt, hyperkalzämische Krisen und die Notwendigkeit einer Notfall-Parathyreoidektomie fest. Zahlreiche Studien belegen eine stetige Zunahme der Knochenmineraldichteabnahme mit zunehmender Krankheitsdauer, unabhängig von Ausgangszustand, Geschlecht und Alter.

Die Ansammlung solcher Daten hat zu dem Verständnis geführt, dass ein Konsens über die Indikationen zur chirurgischen Behandlung asymptomatischer klinischer Formen des primären Hyperparathyreoidismus erforderlich ist. Solche Konsense unter der Schirmherrschaft der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) wurden seit 1991 dreimal verabschiedet und geändert (die letzte Überarbeitung erfolgte 2009). Der Kern dieser Empfehlungen besteht darin, die Indikationen für Operationen bei latenten Formen der Erkrankung zu objektivieren, basierend auf Kriterien wie dem Schweregrad der Hyperkalzämie, dem Schweregrad der Osteoporose, Nierenfunktionsstörungen, dem Vorliegen einer Urolithiasis, dem Alter der Patienten (unter oder über 50 Jahre) und ihrer Verpflichtung zu sorgfältiger ärztlicher Überwachung. Dies wird im Abschnitt über die chirurgische Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus erörtert. Darüber hinaus zeigt eine gründliche Untersuchung des psychoneurologischen Zustands der Patienten das Vorhandensein solcher „geringfügiger“ Symptome bei fast allen Patienten, was das Konzept einer asymptomatischen Variante der Erkrankung nicht vollständig valide macht.

Nierenmanifestationen der Erkrankung gehören weiterhin zu den am häufigsten auftretenden klinischen Symptomen, obwohl ihr Schweregrad und ihre Häufigkeit abnehmen. Es bleibt ungeklärt, warum sich bei manchen Patienten mit einer langen Vorgeschichte von Hyperparathyreoidismus keine Nierensteine bilden, sowie der fehlende Zusammenhang zwischen dem Schweregrad des Hyperparathyreoidismus, dem Schweregrad der Hyperkalziurie und dem Vorliegen einer Urolithiasis. Die Bildung von Nierensteinen wird durch eine tubuläre Azidose begünstigt, die durch eine erhöhte Bikarbonatausscheidung unter dem Einfluss des Parathormons entsteht. Neben anatomischen Veränderungen der Nieren (Steinbildung, Nephrokalzinose, sekundäre Schrumpfniere aufgrund chronischer Pyelonephritis vor dem Hintergrund einer langjährigen Urolithiasis) ist der primäre Hyperparathyreoidismus auch durch funktionelle Veränderungen gekennzeichnet, die sich mit fortschreitendem Hyperparathyreoidismus entwickeln, zu chronischem Nierenversagen führen und hauptsächlich mit einer Schädigung der proximalen Nierentubuli einhergehen. Typische Manifestationen funktioneller Nierenerkrankungen sind proximale tubuläre Azidose Typ 2, Amino- und Glukosurie sowie Polyurie.

Die Wirkung des Parathormons auf die Knochen, die früher als einzige Manifestation eines primären Hyperparathyreoidismus galt, kann bei Patienten mit sehr schwerem und langfristigem primärem Hyperparathyreoidismus verheerende Folgen haben, obwohl sie in Form der klassischen Form der fibrozystischen Ostitis immer seltener auftritt. Laut ausländischen Autoren überschritt die Häufigkeit dieses Syndroms in den 30er Jahren des 19. Jahrhunderts 80 %, in den 50er Jahren sank sie auf 50 %, in den 70er Jahren auf 9 % und in der Ära des Kalzium-Screenings fast auf Null. Es ist äußerst selten, ein detailliertes Röntgenbild von Knochenläsionen zu sehen - subperiostale Resorption, Zystenbildung, Hypertrophie des Periosts, pathologische Frakturen, diffuse Demineralisierung („transparente“ Knochen), ungleichmäßige Resorption und Reorganisation der Knochensubstanz in den Schädelknochen, die sich durch das Röntgensymptom „Salz und Pfeffer“ manifestiert).

Die Wirkung des Parathormons ist, wie in den 90er Jahren des letzten Jahrhunderts festgestellt wurde, dual und hängt nicht nur von der absoluten Menge des ausgeschütteten Hormons ab, sondern auch von der Art der Sekretion – konstant oder pulsierend. Die maximale osteoresorptive Wirkung wird bei Knochen mit ausgeprägter kortikaler Struktur (lange Röhrenknochen) beobachtet, während Knochen mit trabekulärer Struktur (Wirbel, Beckenkamm) ihre Dichte beibehalten oder sogar erhöhen können. Dieser Effekt hat einen gewissen differentialdiagnostischen Wert, wenn die Röntgenabsorptionsdensitometrie bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Abnahme der Knochendichte im Radiusbereich, weniger im Femur und oft nicht in den Wirbeln feststellt. In einem typischen Fall von postmenopausaler hypoöstrogener Osteoporose bei Frauen über 50 Jahren wird eine Abnahme der Dichte hauptsächlich in den Wirbeln beobachtet.

Gleichzeitig ist die Tatsache, dass es nach der chirurgischen Behandlung von Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus zu einer Zunahme der Mineraldichte vor allem der schwammartigen Knochen (Wirbelkörper und proximaler Femur) und in geringerem Maße des Radius kommt, nicht vollständig geklärt. Diese Tatsache wurde durch unabhängige Studien aus verschiedenen Jahren bestätigt, in denen die vergleichende Dynamik der Knochendichte bei Gruppen von Patienten mit mäßigem Hyperparathyreoidismus untersucht wurde, die operiert wurden, eine konservative Behandlung (Bisphosphonate, Calciummimetika) erhielten oder unter Beobachtung standen. Man geht davon aus, dass die Wiederherstellung der normalen (pulsierenden) Parathormonsekretion ein stärkerer Stimulus für die Wiederherstellung der Dichte der schwammartigen Knochen ist als eine absolute Abnahme der Hormonkonzentration. Die Schädigung der kompakten Substanz der Röhrenknochen bleibt auch nach Beseitigung des Hyperparathyreoidismus nahezu irreversibel.

Unter Beobachtung und sogar Behandlung mit Calciummimetika (Cinacalcet) konnte keine signifikante Erhöhung der Knochenmineraldichte erreicht werden. Cinacalcet führte zwar zu einer Senkung des Calciumspiegels im Blut, hatte jedoch praktisch keinen Einfluss auf den Parathormonspiegel.

Somit ist ein langfristiger primärer Hyperparathyreoidismus unabhängig von der Art der Knochenstruktur mit katastrophalen Folgen für das Skelett behaftet. Neben dem Risiko pathologischer Frakturen langer Röhrenknochen werden eine Abflachung der Wirbelkörper, Kyphoskoliose und eine starke Abnahme der Körpergröße beobachtet.

Ein seltenes, aber sehr spezifisches radiologisches Symptom ist die Bildung von "braunen" oder "braunen" Tumoren (in der ausländischen Literatur - braune Tumoren), häufiger in schwammigen Knochen - Kiefer, Schlüsselbein. Diese Pseudotumorbildungen mit granulomatöser Struktur simulieren einen neoplastischen Knochenprozess und werden zur Ursache tragischer diagnostischer und therapeutischer Fehler. So werden aufgrund einer falschen Diagnose eines Knochensarkoms Amputationen durchgeführt, verstümmelnde Operationen an den Kiefern durchgeführt, während ähnliche Veränderungen bei Hyperparathyreoidismus reversibel sind und nur die Beseitigung der Ursache des primären Hyperparathyreoidismus erfordern.

Es ist wichtig, sich an die mögliche Kombination eines solchen Kiefertumors und eines primären Hyperparathyreoidismus im Rahmen des gleichnamigen erblichen Syndroms (JT-PHPT-Syndrom) zu erinnern, bei dem eine hohe Wahrscheinlichkeit für einen bösartigen Tumor der Nebenschilddrüse (bis zu 20 %) besteht, der eine Korrektur der Behandlungstaktik erfordert.

Gelenke sind auch bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus ein schwaches Glied im Körper. Ihre Belastung steigt durch erosive Veränderungen der Epiphysenfugen und Störungen der Knochengeometrie. Ein weiterer pathogenetischer Faktor der Arthropathie ist die Ablagerung von Calciumsalzen in den Synovialmembranen, im Knorpel und periartikulär, was zu chronischen Traumata und starken Schmerzen führt.

Neuromuskuläre Veränderungen bei primärem Hyperparathyreoidismus äußern sich in Schwäche und Müdigkeit und betreffen vor allem die proximalen Muskeln der unteren Extremitäten. Es handelt sich um ein reversibles Syndrom, das nach der Operation schnell verschwindet. In schweren Fällen ist es durch eine typische Beschwerde gekennzeichnet – Schwierigkeiten beim Aufstehen vom Stuhl ohne Hilfe.

Psychoneurologische Störungen sind aufgrund persönlicher oder altersbedingter Merkmale der Patienten manchmal sehr schwer zu beurteilen. Im Allgemeinen entsprechen sie den Symptomen von depressiven Zuständen, Persönlichkeitsveränderungen und Gedächtnisstörungen. Manchmal, insbesondere bei signifikanter Hyperkalzämie, können offensichtliche psychotische Zustände oder Verwirrtheit, Hemmung, Lethargie bis hin zum Koma beobachtet werden. Die Kommunikation mit Angehörigen oder nahestehenden Personen hilft, Persönlichkeitsveränderungen zu erkennen. Einige Patienten werden aufgrund der fehlenden rechtzeitigen Diagnose eines Hyperparathyreoidismus abhängig von Antidepressiva, Schmerzmitteln, Neuroleptika und anderen psychotropen Substanzen.

Zu den gastrointestinalen Symptomen können klinische Merkmale eines Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwürs, einer hyperaziden Gastritis, einer Cholelithiasis sowie einer chronischen und manchmal akuten Pankreatitis gehören. Störungen des Verdauungssystems können sowohl echte Manifestationen von Hyperparathyreoidismus und Hyperkalzämie als auch Folgen einer gleichzeitigen Hypergastrinämie im Rahmen des MEN-1-Syndroms oder des Zollinger-Ellison-Syndroms sein.

Der kausale Zusammenhang zwischen Hyperparathyreoidismus und Pankreatitis, der bei 10–25 % der Patienten auftritt, ist nicht vollständig geklärt. Mögliche Ursachen sind eine Übersäuerung des Magensaftes und die Bildung von Campe in den Gängen. Nicht nur Hyperkalzämie, sondern auch Normokalzämie bei akuter Pankreatitis sollten Ärzte alarmieren, da freie Fettsäuren aufgrund übermäßiger Lipolyse Kalzium binden und so dessen Konzentration im Blut verringern.

Arterielle Hypertonie tritt bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus deutlich häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung, obwohl die genauen Mechanismen dieser Krankheitsauswirkung noch wenig verstanden sind. Mögliche Ursachen sind die direkte Wirkung des Parathormons auf den Herzmuskel, linksventrikuläre Hypertrophie, Verkalkung der Herzklappen, des Myokards und der Aorta (bei mehr als der Hälfte der Patienten). Die Parathyreoidektomie selbst beeinflusst den weiteren Verlauf der Hypertonie nicht immer signifikant, obwohl die linksventrikuläre Hypertrophie bei den meisten Patienten reversibel ist.

Bradykardie, Beschwerden im Herzbereich und Unterbrechungen der Herzfunktion treten häufig bei primärem Hyperparathyreoidismus auf und korrelieren mit der Schwere der Hyperkalzämie.

Primärer Hyperparathyreoidismus kann neben der allmählichen Entwicklung pathologischer Veränderungen in vielen Organen und Geweben auch dringende lebensbedrohliche Zustände verursachen, von denen die wichtigste eine hyperkalzämische Krise ist. Der Schweregrad der klinischen Manifestationen korreliert im Allgemeinen gut mit dem Schweregrad der Hyperkalzämie, es gibt jedoch Fälle mit einem relativ milden Krankheitsverlauf mit einer Kalzämie über 4 mmol/l und Fälle mit einem ausgeprägten klinischen Bild einer schweren Hyperkalzämie mit einem Kalziumspiegel von 3,2-3,5 mmol/l. Dies hängt von der Geschwindigkeit des Anstiegs der Kalziumkonzentration im Blut und dem Vorhandensein interkurrenter Erkrankungen ab.

Eine schwere Hyperkalzämie (üblicherweise über 3,5 mmol/l) führt zu Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, was den Anstieg der Kalziumkonzentration weiter verstärkt. Schwäche und Lethargie, verbunden mit den zentralen und neuromuskulären Auswirkungen eines abnorm hohen Kalziumspiegels, führen zur Immobilisierung des Patienten, was die osteoresorptiven Prozesse verstärkt. Allmählich verschlimmern sich pathologische Hirnstörungen, es kommt zu Verwirrtheit und schließlich zum Koma (der Kalziumspiegel übersteigt üblicherweise 4,3–4,4 mmol/l). Wird dem Patienten in diesem Zustand keine Hilfe geleistet, kommt es zu oligurischem Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen und Tod.

Im Allgemeinen erhöht selbst ein mäßiger primärer Hyperparathyreoidismus das Risiko eines vorzeitigen Todes erheblich, hauptsächlich aufgrund von Herz-Kreislauf- und Kreislaufkomplikationen, den Folgen von Knochenbrüchen, Magengeschwüren und einigen Daten zufolge häufigeren onkologischen Erkrankungen. Jüngste Bevölkerungsstudien schottischer Wissenschaftler anhand eines riesigen Datensatzes (mehr als 3000 Krankheitsfälle) zeigten ein zweifach erhöhtes Risiko für die Entwicklung bösartiger Tumoren und ein dreifach erhöhtes Sterberisiko für Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus im Vergleich zu entsprechenden Kohorten von Menschen ohne Hyperparathyreoidismus.

Es ist typisch, dass für Patienten, die in der Vorscreening-Ära operiert wurden (also meist mit einer langen Vorgeschichte und einem lebhaften Krankheitsbild), das Risiko eines vorzeitigen Todes 15 oder mehr Jahre nach der Operation erhöht bleibt. Gleichzeitig gleicht das Risiko eines vorzeitigen Todes bei Patienten, bei denen die Krankheit in einem frühen Stadium diagnostiziert wurde und die Vorgeschichte kurz ist, allmählich das Risiko eines vorzeitigen Todes an das der Kontrollgruppen an. Dänische Wissenschaftler bestätigten ähnliche Daten und stellten ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Knochenerkrankungen und Magengeschwüre fest. Diese Risiken sanken nach der chirurgischen Behandlung, erreichten jedoch nicht das Niveau der Kontrollgruppen. Es war sogar möglich, die mathematische Abhängigkeit des zu erwartenden Sterberisikos von Geschlecht, Alter und Gewicht des Nebenschilddrüsentumors zu berechnen.

Primärer Hyperparathyreoidismus ist somit eine chronische Erkrankung mit einem vielschichtigen Krankheitsbild (das derzeit weit von den klassischen Krankheitsbeschreibungen entfernt ist). Viele Organe und Systeme sind am Krankheitsprozess beteiligt, was zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität, einem erhöhten Risiko für vorzeitigen Tod und dem Risiko für bösartige Tumoren führt. Eine frühzeitige Diagnose und rechtzeitige chirurgische Behandlung können die oben genannten Risiken deutlich reduzieren oder eliminieren und so die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessern.

Diagnose primärer Hyperparathyreoidismus

Die Labordiagnostik des primären Hyperparathyreoidismus ist die Grundlage für die rechtzeitige Erkennung des primären Hyperparathyreoidismus und eine möglichst breite Erkennung der Erkrankung in der Bevölkerung.

Die wichtigsten Kriterien für die Labordiagnose eines primären Hyperparathyreoidismus sind zwei Indikatoren: erhöhte Parathormonspiegel und erhöhte Kalziumwerte im Blutplasma. Der gleichzeitige Nachweis dieser beiden Laborsymptome bei einem Patienten lässt praktisch keinen Zweifel an der Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus. Daher ist die Labordiagnose bei den klassischen, auffälligen Varianten der Erkrankung durch ihre Einfachheit verblüffend. Warum sind Diagnosefehler dann so häufig? Warum entwickelt sich eine unentdeckte Krankheit über Jahrzehnte hinweg weiter und hinterlässt zerstörerische Spuren im Körper?

Als nächstes werden wir versuchen, mögliche Fallstricke bei der Labordiagnostik des primären Hyperparathyreoidismus, die Ursachen von Fehlern, Möglichkeiten zur Überprüfung der Diagnose sowie pathologische Zustände zu analysieren, die das biochemische Bild der Krankheit maskieren oder vortäuschen.

Beginnen wir mit den wichtigsten Indikatoren: Kalzium und Parathormon im Blut.

Vor etwas mehr als hundert Jahren – im Jahr 1907 – lernten sie in einer Klinik, Kalzium im Blut zu bestimmen. Im Blut kommt Kalzium in drei Hauptformen vor: der ionisierte Anteil des Elements – 50 %, der proteingebundene Anteil – 40–45 %, der Anteil, der aus komplexen Phosphat- und Citratverbindungen besteht – 5 %. Die wichtigsten klinischen Laborparameter zur Untersuchung dieses Elements im Körper sind die Konzentration des Gesamtkalziums und die Konzentration des ionisierten (oder freien) Kalziums im Blut.

Der Normalbereich der Gesamtkalziumwerte liegt bei 2,1–2,55 mmol/l, der von ionisiertem Kalzium bei 1,05–1,30 mmol/l.

Es ist zu beachten, dass die Obergrenze der Normalwerte für Gesamtkalzium in den letzten 30 Jahren mehrfach angepasst wurde, jedes Mal mit Anpassungen nach unten, und in den neuesten Richtlinien von 2,75 auf 2,65 bzw. 2,55 mmol/l gesenkt wurde. Gesamtkalzium ist der am häufigsten verwendete Indikator und dient als eine der Hauptkomponenten komplexer biochemischer Blutuntersuchungen mit modernen automatischen Analysegeräten. Erst die Einführung einer automatischen Gesamtkalziumuntersuchung trug dazu bei, die tatsächliche Häufigkeit des primären Hyperparathyreoidismus in der Bevölkerung zu ermitteln.

Mit dieser Forschungsmethode ist dieser Parameter recht zuverlässig, da er bei Einhaltung der Standardanforderungen für Sammlung und Bestimmung wenig vom menschlichen Faktor abhängt. In der Praxis der Hausmedizin kann man jedoch häufig auf einen manuellen biochemischen Bluttest auf Gesamtkalzium stoßen, bei dem sowohl in Richtung der Abnahme (längeres Vorhandensein von Blut in einem Reagenzglas bei Raumtemperatur, Kalibrierungsfehler usw.) als auch in Richtung der Zunahme (Glaswaren, keine Kunststoff-Vakuumbehälter zum Sammeln und Zentrifugieren von Blut, Verunreinigungen anderer Reagenzien usw.) ziemlich große Abweichungen möglich sind.

Darüber hinaus erfordert selbst eine korrekt durchgeführte Analyse zur Bestimmung des Gesamtkalziums im Blut eine Anpassung an den Proteinspiegel im Blut, vor allem an Albumin. Je niedriger die Albuminkonzentration im Vergleich zur Norm (40 g/l), desto höher sollte die tatsächliche Kalziumkonzentration im Vergleich zum gemessenen Wert sein. Umgekehrt sollte bei einem Anstieg der Albuminkonzentration die Korrektur in Richtung eines Rückgangs des Kalziumspiegels im Blut erfolgen. Die Methode ist sehr ungefähr und erfordert eine Anpassung von 0,2 mmol/l pro 10 g/l Abweichung vom durchschnittlichen Albumin-Normalwert.

Wenn beispielsweise der Laborindikator für die Gesamtkalziumkonzentration im Blut 2,5 mmol/l und der Albuminspiegel 20 g/l beträgt, beträgt die korrigierte Kalziumkonzentration 2,9 mmol/l, d. h. 2,5 + (40-20): 10 WIE

Eine weitere Methode zur Korrektur des Gesamtkalziumwertes anhand des Bluteiweißspiegels besteht in der Anpassung des Gesamtkalziumwertes anhand der Gesamteiweißkonzentration im Blut.

Daher ist es durchaus möglich, eine echte Hyperkalzämie bei reduziertem Albumin- oder Gesamtblutproteinspiegel nicht zu übersehen. Das umgekehrte Bild zeigt sich bei einem Anstieg der Plasmaproteinkonzentration, wie er beispielsweise beim Myelom auftritt. Ein starker Anstieg der proteingebundenen Calciumfraktion führt zu einem erhöhten Gesamtblutkalziumwert. Solche Fehler können durch die direkte Bestimmung des ionisierten Blutkalziums vermieden werden. Dieser Indikator ist weniger variabel, benötigt jedoch spezielle Geräte zur Bestimmung – einen Analysator mit ionenselektiven Elektroden.

Die Richtigkeit der Bestimmung und Interpretation des ionisierten Kalziumspiegels hängt vom technischen Zustand und der sorgfältigen Kalibrierung des Geräts sowie von der Berücksichtigung des Einflusses des Blut-pH-Werts auf die Kalziumkonzentration ab. Der Säure-Basen-Haushalt beeinflusst den Gehalt an ionisiertem Kalzium im Blut, indem er die Bindung von Kalzium an Proteine beeinflusst. Eine Azidose verringert die Bindung von Kalzium an Blutproteine und führt zu einem Anstieg des ionisierten Kalziumspiegels, während eine Alkalose die Bindung von Kalzium an Proteine erhöht und den ionisierten Kalziumspiegel senkt. Diese Korrektur ist in das automatische Programm moderner Analysatoren für ionisiertes Kalzium integriert, wurde jedoch in früheren Modellen nicht verwendet, was zu einer falschen Bewertung des Indikators führen und einer der Gründe für die Verzögerung bei der korrekten Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus sein kann.

Die wichtigsten externen Faktoren, die den Kalziumspiegel im Blut beeinflussen, sind die Einnahme von Vitamin D und Thiaziddiuretika (beide Faktoren tragen zu seinem Anstieg bei). Weitere Einzelheiten zur Regulierung des Kalziumstoffwechsels und den Ursachen einer Hyperkalzämie finden Sie in den entsprechenden Abschnitten der Monographie.

Auch die zweite Hauptkomponente der Labordiagnostik des primären Hyperparathyreoidismus – der Parathormonspiegel im Blut – erfordert eine kompetente Beurteilung und Berücksichtigung objektiver und subjektiver Faktoren, die seinen wahren Wert verfälschen können.

Wir werden die Besonderheiten früherer Labortests für Fragmente des Parathormonmoleküls (C- und N-terminale Teile des Moleküls) nicht berücksichtigen. Sie wiesen eine Reihe von Einschränkungen und Fehlern auf, sodass sie heute praktisch nicht mehr verwendet werden. Stattdessen wird das gesamte (intakte) Parathormonmolekül, bestehend aus 84 Aminosäureresten, immunradiometrischen oder immunenzymatischen Methoden bestimmt.

Der Normalbereich der Parathormonkonzentrationen bei gesunden Probanden liegt bei 10–65 μg/l (pg/ml) oder 12–60 pmol/dl.

Obwohl die Bestimmung des intakten Parathormons im Hinblick auf die Eignung des Parameters für die untersuchten Zwecke unbestrittene Vorteile gegenüber den terminalen Fragmenten des Parathormonmoleküls hat, ist sie mit einer Reihe von Schwierigkeiten verbunden. Dies ist vor allem die sehr kurze Halbwertszeit des Moleküls im Körper (mehrere Minuten) und die Empfindlichkeit der Analyse in Bezug auf die Verweildauer von Blut und Serum bei Raumtemperatur. Aus diesem Grund weichen die Analysen, die am selben Tag in verschiedenen Labors durchgeführt werden, manchmal so stark voneinander ab. Schließlich reicht es aus, das Blut nicht in einer Vakuumiervorrichtung, sondern in einem offenen Reagenzglas zu sammeln und das Reagenzglas 10–15 Minuten bei Raumtemperatur stehen zu lassen oder eine ungekühlte Zentrifuge zu verwenden – und das Analyseergebnis kann sich deutlich in Richtung einer Unterschätzung der Konzentration ändern. In der Praxis kommt es in der Regel genau zu einer falschen Unterschätzung der Untersuchungsergebnisse, weshalb Sie aus mehreren Serienuntersuchungen in kurzer Zeit dem besten Ergebnis vertrauen sollten. Daher ist nicht nur die Standardisierung der Hormonuntersuchung selbst von entscheidender Bedeutung, sondern auch die Blutentnahme und Serumaufbereitung für die Analyse. Dies sollte so kurz wie möglich erfolgen, ohne dass das Blut gekühlt wird. Kurz gesagt: Je standardisierter und automatisierter der Prozess der Blutentnahme und -analyse, desto zuverlässiger die Ergebnisse.

Im letzten Jahrzehnt sind Reagenzien der 2. und 3. Generation sowie automatische Geräte zur sofortigen Blutuntersuchung auf Parathormon erschienen, die hauptsächlich intraoperativ zur Beurteilung der Radikalität der Operation eingesetzt werden. Die neueste Entwicklung des niederländischen Unternehmens Phillips, die auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Endokrinologie (ESES-2010, Wien) vorgestellt wurde, verspricht, den Eingriff auf ein Minimum zu vereinfachen, alle Prozesse zu automatisieren (nicht Plasma, sondern Vollblut wird in das Gerät geladen!) und die Untersuchungszeit auf 3-5 Minuten zu verkürzen.

Bei der Auswertung der Ergebnisse einer Parathormonuntersuchung im Blut muss der Tagesrhythmus der Hormonausschüttung (mit Spitzenkonzentration um 2 Uhr morgens und Minimum um 14 Uhr) sowie die Möglichkeit von Störungen während des Nachtbetriebs berücksichtigt werden.

Einige Medikamente können die natürliche Konzentration des Parathormons verändern. Beispielsweise erhöhen Phosphate, Antiepileptika, Steroide, Isoniazid, Lithium und Rifampicin die Konzentration, während Cimetidin und Propranolol den Parathormonspiegel im Blut senken.

Den größten Einfluss auf die korrekte Beurteilung des wichtigsten Laborkriterienpaares Kalzium/Parathormon haben offenbar eine eingeschränkte Nierenfunktion und ein Vitamin-D-Mangel, deren Häufigkeit von Ärzten deutlich unterschätzt wird.

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat vielfältige Auswirkungen sowohl auf die Erstdiagnose als auch auf die klinische Beurteilung des Verlaufs eines primären Hyperparathyreoidismus. So gelten eine 30%ige Abnahme der Kreatinin-Clearance und, in der neuesten Ausgabe der Leitlinien für asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus, eine Abnahme der glomerulären Filtration unter 60 ml/min als Indikationen für eine chirurgische Behandlung symptomarmer Varianten der Erkrankung. Eine langfristige Nierenfunktionsstörung, die durch die direkte Wirkung des Parathormons oder eine sekundäre Pyelonephritis infolge einer Urolithiasis hervorgerufen werden kann, geht jedoch selbst mit einem erhöhten Kalziumverlust über den Urin einher (vor allem als Reaktion auf die verringerte Phosphatausscheidung infolge des Ausscheidungsverlusts durch die betroffenen Nieren). Das frühzeitige Auftreten eines Mangels an aktivem 1,25(OH)2-Vitamin D3 bei Nierenversagen (aufgrund der verringerten Aktivität der renalen 1a-Hydroxylase) trägt ebenfalls zu einer gewissen Abnahme der Serumkalziumkonzentration aufgrund der verringerten intestinalen Resorption bei. Diese Faktoren können die häufigen Fälle eines normokalzämischen primären Hyperparathyreoidismus bzw. das Fehlen einer anhaltenden Hyperkalzämie, die die Diagnose erschwert, weitgehend erklären.

Normokalzämischer primärer Hyperparathyreoidismus stellt nach Ansicht maßgeblicher moderner Wissenschaftler ein echtes diagnostisches Problem und eine Herausforderung für die moderne Labordiagnostik dar. Er muss von Fällen idiopathischer Hyperkalziurie unterschieden werden, die mit erhöhter intestinaler Kalziumabsorption, verminderter tubulärer Kalziumreabsorption oder primärer Hyperphosphaturie einhergehen, um unnötige Operationen zu vermeiden. Andererseits führt eine vorzeitige Diagnose eines primären normokalzämischen Hyperparathyreoidismus zu einer Zunahme des Nierenversagens und der Bildung neuer Harnsteine.

Ein Test mit Thiaziddiuretika kann helfen, zwischen diesen beiden Erkrankungen zu unterscheiden, deren Laborwerte ähnlich sind. Letzteres korrigiert die Hyperkalziurie, die mit dem „Dumping“ von überschüssigem Kalzium einhergeht, und normalisiert den Parathormonspiegel. Bei normokalzämischem primärem Hyperparathyreoidismus fördern Thiaziddiuretika die Hyperkalzämie und senken den Parathormonspiegel nicht.

Im Zusammenhang mit den oben genannten Umständen ist ein weiteres sehr wichtiges Kriterium der Labordiagnostik zu erwähnen – der Grad der täglichen Kalziurie. Dieser Indikator hat eher einen differenziellen als einen diagnostischen Wert. Er ermöglicht die Differenzierung einer Erkrankung, die in ihren Hauptkriterien (gleichzeitiger Anstieg des Kalzium- und Parathormonspiegels im Blut) ähnlich ist – der familiären benignen hypokalziurischen Hyperkalzämie. Diese Pathologie ist mittlerweile verständlicher geworden und stellt nicht eine einzelne, sondern eine ganze Gruppe von Erkrankungen dar, die mit einer Verletzung der Regulation des Kalziumstoffwechsels verbunden sind und auf Mutationen des Kalziumrezeptorgens beruhen (mehr als 30 davon sind bereits bekannt). Der grundlegende Unterschied dieser Erkrankung, bei der eine stabile Hyperkalzämie und ein leichter Anstieg des Parathormonspiegels beobachtet werden, ist ein Abfall des Kalziuriespiegels (normalerweise weniger als 2 mmol/Tag), während beim primären Hyperparathyreoidismus der Kalziuriespiegel je nach Schwere des Prozesses und Nierenfunktionszustand normal bleibt oder ansteigt (mehr als 6-8 mmol/l).

Die zuverlässigste Methode zur Beurteilung einer Kalziurie ist die Berechnung des Verhältnisses von Kalzium-Clearance zu Kreatinin-Clearance, da die Kalziumausscheidung direkt von der glomerulären Filtrationsrate abhängt. Die Berechnungsformel lautet wie folgt:

Clearance Ca / Clearance Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Dabei steht Cau für Urinkalzium, Cr für Serumkreatinin, Cru für Urinkreatinin und Cas für Serumkalzium.

Es ist wichtig, dass alle Indikatoren in die gleichen Maßeinheiten (z. B. mmol/l) umgerechnet werden. Ein Verhältnis von 1:100 (oder 0,01) ist differenzierend (zugunsten der familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie), während es beim primären Hyperparathyreoidismus meist 3:100–4:100 beträgt. Auch die Untersuchung von Blutsverwandten (Geschwistern erster Linie) hilft bei der Diagnose, da die Erkrankung autosomal-dominant ist und wahrscheinlich die Hälfte der Nachkommen betrifft (mit der Entwicklung von Labormanifestationen bereits in der frühen Kindheit). Aufgrund des symptomarmen Krankheitsverlaufs ist in der Regel keine Behandlung erforderlich, und eine Operation hat keinen signifikanten klinischen Effekt.

Nicht weniger komplex scheint der Einfluss eines Vitamin-D-Mangels auf die Klinik und Labordiagnostik des primären Hyperparathyreoidismus zu sein.

Vitamin D wirkt im Allgemeinen synergistisch mit Parathormon und übt einen hyperkalzämischen Effekt aus. Es gibt jedoch auch eine direkte negative Wechselwirkung von Vitamin D mit Nebenschilddrüsenzellen. Es hemmt die Synthese von Parathormon (bei einem Überschuss des Vitamins) und stimuliert dessen Produktion (bei einem Mangel). Dies geschieht über molekulare Mechanismen der Gentranskription und möglicherweise durch direkte Einwirkung auf bestimmte Rezeptoren.

Vitamin-D-Mangel, der früher ausschließlich mit pädiatrischen Problemen in Verbindung gebracht wurde, ist mittlerweile in allen Altersgruppen, selbst in wohlhabenden Industrieländern, extrem verbreitet. So wurde bei Krankenhauspatienten in den USA mit einer Häufigkeit von 57 % ein Vitamin-D-Mangel festgestellt. Das Problem ist mittlerweile so dringlich, dass eine Anpassung der Normalwerte der Parathormonkonzentrationen im Blut (mit der Festlegung eines optimalen Mindestwerts und eines sicheren Höchstwerts) unter Berücksichtigung des Schweregrads des Vitamin-D-Mangels diskutiert wird. Konsensrichtlinien für die Diagnose und Behandlung des asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus fordern die Bestimmung des 25(OH)-Vitamin-D-Spiegels bei allen Patienten mit Verdacht auf primären Hyperparathyreoidismus.

Bei einem verminderten (weniger als 20 ng/ml) oder unter dem Normalwert liegenden 25(OH)-Vitamin-D-Spiegel sollte eine sorgfältige Korrektur mit anschließender Wiederholungsuntersuchung zur Festlegung der Behandlungstaktik durchgeführt werden. Gleichzeitig konzentrieren sich viele Autoren auf die Veränderung des klinischen Verlaufs des primären Hyperparathyreoidismus bei Vitamin-D-Mangel (vorwiegend in Richtung Verschlimmerung), trotz weniger ausgeprägter biochemischer Veränderungen. Leider ist die Bestimmung der Vitamin-D-Konzentration in der Ukraine aufgrund der hohen Kosten der Untersuchung und ihrer Durchführung ausschließlich in kommerziellen Labors nach wie vor unzugänglich.

Zu den wichtigsten zusätzlichen Kriterien zur Diagnose und Abgrenzung des primären Hyperparathyreoidismus von anderen Erkrankungen mit ähnlichen klinischen und laborchemischen Parametern gehört der Phosphorspiegel im Blut. Der Normalwert der Phosphatämie liegt bei Erwachsenen zwischen 0,85 und 1,45 mmol/l. Primärer Hyperparathyreoidismus ist durch einen Abfall dieses Indikators bis zur unteren Normgrenze oder darunter bei schwerer Hyperkalzämie gekennzeichnet, die bei etwa 30 % der Patienten auftritt. Dieser Parameter ist besonders aussagekräftig bei gleichzeitiger Erhöhung der renalen Phosphorausscheidung, verbunden mit der Hemmung der Phosphatreabsorption durch Parathormon. Bei einigen Patienten mit cholestatischer Lebererkrankung kann eine Hypophosphatämie auftreten.

Zur Erinnerung: Zwischen den Kalzium- und Phosphorwerten im Blut besteht ein extrem enges, umgekehrt proportionales Verhältnis. Das Produkt der Serumkonzentrationen von Gesamtkalzium und Phosphor (Ca x P) ist ein sehr wichtiger und stabiler Parameter der menschlichen Homöostase, der von vielen Systemen gesteuert wird. Überschreitet dieses Produkt Werte über 4,5 (mmol/l)2 bzw. 70 (mg/l)2, kommt es zur massiven Bildung unlöslicher Kalziumphosphatverbindungen im Blut, die alle möglichen ischämischen und nekrotischen Läsionen hervorrufen können. Neben seinem diagnostischen Wert (zur Bestätigung der Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus) dient der Phosphorspiegel im Blut als Unterscheidungskriterium zwischen primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus infolge einer chronischen Niereninsuffizienz.

In diesem Fall steigt der Phosphorspiegel tendenziell in Abhängigkeit vom Schweregrad der Nierenfunktionsstörung an, was mit dem Verlust der Fähigkeit zur aktiven Phosphatausscheidung einhergeht. Eine schwere Hyperphosphatämie im Endstadium einer chronischen Niereninsuffizienz kann nur durch Hämodialyse korrigiert werden, daher sollte der Indikator vor der Dialyse beurteilt werden. Neben der Hyperphosphatämie ist ein charakteristisches Merkmal des sekundären Hyperparathyreoidismus immer ein normaler oder reduzierter Kalziumspiegel im Blut, bis die Krankheit in die nächste Phase übergeht – den tertiären Hyperparathyreoidismus (Entwicklung von Adenomen vor dem Hintergrund einer langfristigen Hyperplasie der Nebenschilddrüsen mit Autonomisierung ihrer Funktion).

Eine moderate Hyperchlorämie ist ebenfalls ein zusätzliches labordiagnostisches Kriterium. Sie ist mit inkonsistenten Symptomen verbunden. Ein genauerer Indikator ist das Verhältnis der Chlor- zu der Phosphorkonzentration im Blut – bei primärem Hyperparathyreoidismus liegt es über 100, gemessen in mmol/l, und normalerweise unter 100.

Indikatoren für einen verstärkten Knochenumbau und eine Osteoresorption unter dem Einfluss einer anhaltend übermäßigen Parathormonsekretion ins Blut sind hilfreich für die Diagnose und die Bestimmung des Schweregrads der Erkrankung. Zu den Markern der Osteoresorption zählen erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase (ihrer Knochenfraktion), des Osteocalcins im Blut sowie die Ausscheidung von Hydroxyprolin und zyklischem Adenosinmonophosphat im Urin. Diese Indikatoren sind jedoch unspezifisch und können bei jeder Form von Hyperparathyreoidismus und anderen Erkrankungen mit aktivem Knochenumbau (z. B. Morbus Paget) gefunden werden. Ihre Werte sind aussagekräftiger als Indikatoren für den Schweregrad der Knochenschädigung.

Zusammenfassend lassen sich die Grundsätze der Labordiagnostik des primären Hyperparathyreoidismus wie folgt formulieren:

Das Screening auf Hyperkalzämie ist die rationellste Methode zur Feststellung eines primären Hyperparathyreoidismus in der Bevölkerung.

Die wichtigsten diagnostischen Indikatoren sind der gleichzeitige Anstieg von Kalzium und Parathormon im Blut. Dabei sollten bestimmte Anteile dieses Anstiegs berücksichtigt werden: Der Kalziumspiegel bei primärem Hyperparathyreoidismus übersteigt selten 3 mmol/l; eine schwere Hyperkalzämie geht meist mit einem sehr hohen Parathormonspiegel (mindestens 5-10-fach) einher.

Eine ausgeprägte Hyperkalzämie und ein leichter Anstieg des Parathormons (oder seiner oberen Normwerte) sind charakteristischer für eine familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie. Sie kann durch die Untersuchung der täglichen Kalziurie (sollte reduziert werden), vorzugsweise in Bezug auf die Kreatinin-Clearance, sowie durch die Untersuchung von Blutsverwandten bestätigt werden.

Ein mäßiger Anstieg (oder Werte über dem Normalwert) des Kalziumspiegels im Blut und ein leichter Anstieg des Parathormonspiegels deuten eher auf einen primären Hyperparathyreoidismus (seine latenten Formen) hin, da der Parathormonspiegel nicht unterdrückt wird und normalerweise aufgrund einer mementalen reaktiven Verringerung seiner Sekretion durch die Nebenschilddrüsen als Reaktion auf einen leichten Anstieg des Kalziumspiegels im Blut schnell abfällt.

Alle Fälle von Hyperkalzämie endogenen (bösartige Tumoren, Myelom, Granulomatose, Thyreotoxikose usw.) oder exogenen (Hypervitaminose D, Thiaziddiuretika, Milch-Alkali-Syndrom usw.) Ursprungs gehen mit einem unterdrückten oder sogar Nullspiegel des Parathormons im Blut einher.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus ist häufiger ein diagnostisches Problem bei primärem Vitamin-D-Mangel, wenn ein moderater Anstieg des Parathormonspiegels und ein normaler Blutkalziumspiegel vorliegen. Sekundärer Hyperparathyreoidismus renalen Ursprungs ist aufgrund des Vorhandenseins einer Hyperphosphatämie und eines erniedrigten oder unter dem Normalwert liegenden Blutkalziumspiegels sowie Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion leichter zu diagnostizieren.

Bei allen klinischen Varianten der Erkrankung sind eine ausgewogene Entscheidung über die endgültige Diagnose, fortlaufende Untersuchungen der Parameter und die Untersuchung zusätzlicher diagnostischer Faktoren aufgrund grundlegender Unterschiede in der Behandlungstaktik für primären Hyperparathyreoidismus und andere Erkrankungen sehr wichtig.

Die notwendigen Laboruntersuchungen bei primärem Hyperparathyreoidismus sollten auch genetische Tests auf mögliche Mutationen umfassen, die die Entwicklung erblicher Formen des Hyperparathyreoidismus (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT-Syndrom) und Varianten der Pathologie des Gens, das den Kalziumrezeptor kodiert, bestimmen. Derzeit müssen wir jedoch die praktische Unzugänglichkeit genetischer Methoden für eine breite klinische Anwendung in der Ukraine zugeben.

Wie wird primärer Hyperparathyreoidismus diagnostiziert?

Instrumentelle Forschungsmethoden für primären Hyperparathyreoidismus zielen auf:

1. Bestätigung der Diagnose;
2. Bestimmung des Schweregrads der Erkrankung und der Schädigung anderer Organe und Systeme (Knochen, Nieren);
3. Topische Diagnostik und Visualisierung krankhaft veränderter und überfunktionierter Nebenschilddrüsen.

Der tatsächliche diagnostische Wert instrumenteller Untersuchungsmethoden bei Patienten mit Verdacht auf primären Hyperparathyreoidismus ist gering. Der Nachweis bestimmter indirekter Symptome hat weiterhin unterstützenden Charakter und ist ohne die wichtigsten Laborkriterien der Erkrankung für die Diagnosestellung nicht aussagekräftig. Gleichzeitig darf nicht vergessen werden, dass für einen erheblichen Teil der Patienten der zufällige Nachweis bestimmter klinischer, radiologischer, sonographischer oder densitometrischer Krankheitszeichen nach wie vor der Anstoß für eine gezielte Diagnostik ist. Daher lohnt es sich bei der Gesamtheit der Daten, die eine Diagnose ermöglichen, sicherlich, die Daten der Ultraschalluntersuchung der Bauchhöhle und des Retroperitonealraums zu berücksichtigen: echopositive Steine in Nieren und Harnwegen, Steine in Gallengängen und Gallenblase, Nephrokalzinose. Rezidivierende Nieren- und Korallensteine sollten besonders alarmierend sein. Die Häufigkeit des primären Hyperparathyreoidismus unter ihren Besitzern erreicht 17 %.

Obwohl eine Ultraschalluntersuchung der Nieren bei primärem Hyperparathyreoidismus nicht als obligatorische Untersuchung gilt, weist das Vorliegen einer Urolithiasis, selbst bei geringfügigen biochemischen Veränderungen, auf eine klinisch ausgeprägte Erkrankung hin, die einer chirurgischen Behandlung bedarf.

Zu den radiologischen Untersuchungsmethoden bei primärem Hyperparathyreoidismus gehören einfache Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und der Bauchhöhle (ermöglichen die zufällige Erkennung von konsolidierten Rippenfrakturen, Verkalkung der Herzklappen, des Herzbeutels und der Aorta, radiopositiver Nierensteine, sogenannter „brauner“ Tumoren oder granulomatöser Wucherungen in schwammigen Knochen – Beckenkamm, Rippen, Wirbel, um eine kyphoskoliotische Krümmung der Wirbelsäule festzustellen, um Herde metastatischer Verkalkung von Weichteilen, Verkalkung von Sehnen, Synovialbeuteln, Gelenken zu erkennen) sowie gezielte Röntgenuntersuchungen der Skelettknochen.

Die größte Erfahrung in der Röntgensemiotik des primären Hyperparathyreoidismus wurde während der enormen Prävalenz knöcherner Formen des primären Hyperparathyreoidismus in der Vorscreening-Ära der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts gesammelt. Heute, wo die Krankheit hauptsächlich labordiagnostisch in frühen Stadien der pathologischen Entwicklung erkannt wird, ist die Häufigkeit röntgenologischer Anzeichen eines Hyperparathyreoidismus deutlich zurückgegangen. Noch inakzeptabler sind die Fehler von Radiologen, die ausgeprägte osteodystrophe Veränderungen im Skelett, die für den primären Hyperparathyreoidismus charakteristisch sind, nicht bemerken oder falsch interpretieren.

In absteigender Reihenfolge der Häufigkeit des Auftretens radiologischer Knochenveränderungen beim primären Hyperparathyreoidismus werden unterschieden:

1. diffuse Ausdünnung der Knochenrinde;
2. Osteosklerose (hauptsächlich der Beckenknochen und des Schädels);
3. Osteolyse der Nagelphalangen der Hände und Füße;
4. subperiostale Resorption (hauptsächlich der radialen Oberflächen der Mittelphalangen der Finger, des distalen Teils der Ulna);
5. Bildung von Knochenzysten in langen Röhrenknochen sowie im Ober- und Unterkiefer, in den Rippen und im Schlüsselbein;
6. pathologische Frakturen und Spuren ihrer verzögerten Konsolidierung.

Röntgenologische Anzeichen einer Skelettschädigung bei primärem Hyperparathyreoidismus (ungleichmäßige fokale Resorption und Umbau der Knochensubstanz des Schädels – „Salz und Pfeffer“).

Eines der charakteristischen Merkmale eines schweren sekundären Hyperparathyreoidismus sind massive diffuse und fokale Ablagerungen unlöslicher Calciumphosphatverbindungen in Weichteilen verschiedener Lokalisationen, die sowohl in der konventionellen planaren Radiographie als auch in der Computertomographie deutlich sichtbar sind. Bei primärem Hyperparathyreoidismus und erhaltener Nierenfunktion sind metastatische Verkalkungsablagerungen aufgrund der gleichzeitigen Abnahme des Phosphorspiegels im Blut mit Hyperkalzämie selten.

Einen gewissen diagnostischen Wert haben auch elektrokardiographische Veränderungen, die für primären Hyperparathyreoidismus charakteristisch sind und überwiegend den hyperkalzämischen Zustand der Patienten sowie eine Myokardhypertrophie widerspiegeln. Zu solchen Veränderungen in der EKG-Kurve gehören eine Verkürzung des QT-Intervalls, eine Verlängerung des PR-Intervalls, eine Erweiterung des QRS-Komplexes, eine Verkürzung des ST-Intervalls, eine Abflachung oder Inversion der T-Welle und deren Verbreiterung.

Die Ergebnisse knochendichtemetrischer Untersuchungen sind von großer diagnostischer und prognostischer Bedeutung. Die tumorartige Ansammlung von Calciumphosphaten (metastasierte extravaskuläre Verkalkung) im Hüftgelenk von Patienten mit schwerem sekundärem Hyperparathyreoidismus hat in den letzten zwei Jahrzehnten besondere Bedeutung erlangt, da klassische radiologische Knochenschädigungszeichen für die meisten Patienten an Bedeutung verloren haben. Präzise nichtinvasive Methoden zur Beurteilung der osteoresorptiven Wirkung eines chronischen Parathormonüberschusses unter solchen Bedingungen helfen, schwerwiegende Skelettkomplikationen zu verhindern, einen ungünstigen Krankheitsverlauf vorherzusagen und eine Verlängerung der Erkrankung durch chirurgische Behandlung zu vermeiden.

Eine Methode zur Untersuchung der Knochenmineraldichte mittels dualer Röntgenabsorptiometrie (DXA) hat sich weltweit durchgesetzt. Das Gerät ist ein computergesteuerter Komplex mit zwei Röntgenquellen unterschiedlicher Energie, die auf Bereiche des Patientenskeletts gerichtet sind. Nach Abzug der von Weichteilen absorbierten Strahlung wird die Energieabsorption jedes Emitters durch das Knochengewebe berechnet und der endgültige Indikator für die Knochenmineraldichte ermittelt. Diese Methode ist nicht nur die genaueste und standardisierteste, sondern birgt aufgrund der minimalen Dosisbelastung (ca. 1 μSv) auch kein Strahlenrisiko. Typischerweise zielt die Studie auf die Untersuchung der Mineraldichte der am stärksten frakturgefährdeten Skelettbereiche (Hüfte, Wirbel, Speiche) ab, kann aber auch die Knochendichte im gesamten Körper messen. Es ist wichtig, nicht nur eine Abnahme der Knochenmineraldichte zu erfassen, sondern diese auch genau zu bewerten, ebenso wie das Ansprechen des Skelettsystems auf die Behandlung und die Dynamik der Veränderungen bei der Patientenüberwachung.

Es sind auch andere Methoden zur Bestimmung der Knochenmasse und -dichte bekannt und werden in der Praxis verwendet. Dazu gehören die periphere DXA (pDXA), bei der die Densitometrie peripherer Knochenfragmente (Finger, Handgelenk, Ferse) durchgeführt wird; die periphere quantitative Computertomographie (pQCT), die spezielle Geräte erfordert und hauptsächlich zu Forschungszwecken zur Untersuchung der kortikalen und spongiösen Knochensubstanz verwendet wird; die quantitative Computertomographie auf konventionellen Geräten, jedoch mit speziellen volumetrischen Programmen (obwohl sie mit mehr Strahlung verbunden ist, kann sie als Alternative zur DXA dienen); die quantitative Ultraschall-Densitometrie zur Untersuchung distaler Knochenfragmente (Fersenbein, Ellenbogen, Handgelenk) mithilfe einer ungefähren Schätzung der Knochenmineraldichte anhand von Änderungen der Geschwindigkeit der Ultraschallwellen (wird als Screening- und Bewertungsmethode verwendet, liefert einen berechneten Indikator, der dem T-Kriterium entspricht); die radiologische Absorptiometrie (oder Photodensitometrie), bei der mit konventionellen Röntgenstrahlen Bilder der Fingerknochen aufgenommen und die Bilder dann mithilfe von Software analysiert werden; Einzel-Röntgenabsorptiometrie (mit einem Röntgenstrahler), die zur Untersuchung der Dichte peripherer Knochensegmente (Fersenbein, Handgelenk) unter Wasser verwendet wird.

Zur Diagnose und Behandlung von Osteoporose wird von den WHO-Experten für den klinischen Einsatz ausschließlich die duale Röntgenabsorptiometrie empfohlen.

Es ist wichtig, die grundlegenden Indikatoren der Knochendichtemessung zu verstehen. Dies sind der T-Score und der Z-Score. Der T-Score zeigt die Mineraldichte der Knochensubstanz einer Person im Vergleich zu den Durchschnittswerten einer Gruppe gesunder junger Erwachsener, die ihre maximale Knochendichte erreicht haben (in der Regel Frauen im Alter von 30 bis 40 Jahren).

Die Abweichung vom Mittelwert, gemessen durch die Anzahl der Standardabweichungen im einfachen Verteilungsdiagramm, bestimmt die numerische Ausprägung des T-Kriteriums.

1994 entwickelte eine WHO-Arbeitsgruppe eine Klassifikation der Osteoporose, die auf dem Knochendichteindex (BMD) basiert, der mittels dualer Röntgenabsorptiometrie ermittelt wurde. Die vier vorgeschlagenen Klassifikationskategorien spiegeln das lebenslange Frakturrisiko wider:

• Norm: Die Knochenmineraldichte im proximalen Femur liegt innerhalb einer Standardabweichung unter dem mittleren Referenzwert für junge erwachsene Frauen – T-Score größer als -1;
• geringe Knochendichte (Osteopenie) – T-Kriterium im Bereich von -1...-2,5;
• Osteoporose – Femur-T-Score niedriger als -2,5 im Vergleich zu jungen erwachsenen Frauen;
• schwere Osteoporose (oder klinisch manifestierte Osteoporose) – T-Score kleiner als -2,5 und es liegen eine oder mehrere Fragilitätsfrakturen vor.

Ein weiterer wichtiger Indikator zur Untersuchung der Knochenmineraldichte ist der Z-Score. Er vergleicht den Zustand der Knochensubstanz einer Person mit einem relativen Normwert, der für Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit festgelegt wurde. Somit ermöglicht der Z-Score die Bewertung der individuellen Knochenmineraldichte im Vergleich zum erwarteten Wert für ein bestimmtes Alter und Körpergewicht.

Sowohl T- als auch Z-Scores werden in Leitlinien zur Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus verwendet. Während der erste NIH-Konsens (1991) vorschlug, die Operationsindikation ausschließlich auf Grundlage des T-Scores (< -2) zu beurteilen, weisen nachfolgende Leitlinien darauf hin, wie wichtig es ist, auch den Z-Score für prämenopausale Frauen und Männer unter 50 Jahren zu untersuchen.

Da die osteoresorptive Wirkung des Parathormons im kompakten Knochengewebe, nämlich im distalen Teil des Radius, am stärksten ausgeprägt ist, im Femur, das zu gleichen Teilen aus kompaktem und schwammartigem Gewebe besteht, weniger stark ausgeprägt ist und in den Wirbeln noch weniger ausgeprägt ist, wird empfohlen, bei Patienten mit Hyperparathyreoidismus alle drei dieser Punkte zur Densitometrie zu verwenden.

Die neuesten Leitlinien der National Institutes of Health verwenden einen T-Score von -2,5 oder weniger für post- und perimenopausale Frauen und Männer über 50 Jahre bei der Untersuchung der Lendenwirbelsäule, des Schenkelhalses, des gesamten Femurs oder des distalen Radius als Kriterium für die Indikation zur Operation bei asymptomatischem primärem Hyperparathyreoidismus. Für prämenopausale Frauen und Männer unter 50 Jahren gilt ein Z-Score von -2,5 oder weniger als angemessener.

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Bildgebende Verfahren bei Überfunktion der Nebenschilddrüsen

Die letzten zwei Jahrzehnte waren geprägt von revolutionären Veränderungen in der klinischen Anwendung moderner Methoden der Nebenschilddrüsenbildgebung. Die klassische Parathyreoidologie steht dem Nutzen bildgebender Verfahren für die Diagnose und Therapieverbesserung des primären Hyperparathyreoidismus skeptisch gegenüber. Die Konsensleitlinie zur Behandlung des asymptomatischen Hyperparathyreoidismus aus dem Jahr 2002 bekräftigte das bekannte Postulat, dass die beste Technologie zur Erkennung der Nebenschilddrüsen die Anwesenheit eines erfahrenen Chirurgen ist, der eine traditionelle Operation mit Revision aller vier Nebenschilddrüsen durchführt.

Ein Beispiel für die Wirksamkeit eines solchen Ansatzes sind die Erfahrungen eines der Koryphäen der modernen endokrinen Chirurgie, JA Van Heerden, der unübertroffene Ergebnisse (99,5 %) bei der chirurgischen Behandlung von Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus in einer Reihe von 384 aufeinanderfolgenden Operationen mit einer traditionellen Methode über einen Zeitraum von zwei Jahren anführt, die ohne den Einsatz technischer Mittel zur präoperativen Visualisierung von Nebenschilddrüsenadenomen erreicht wurden.

Die Entwicklung neuer bildgebender Verfahren, vor allem der Nebenschilddrüsenszintigraphie mit dem Radiopharmakon 99mTc-MIBI, bietet jedoch eine einzigartige Möglichkeit, die ektopische Lage eines Nebenschilddrüsenadenoms vor der Operation zu überprüfen, was allein schon für Chirurgen attraktiv ist.

Zur Darstellung der Nebenschilddrüsen werden folgende Methoden eingesetzt:

• Echtzeit-Ultraschall mit Doppler-Untersuchung;
• Szintigraphie der Nebenschilddrüsen mit verschiedenen Radiopharmaka und Isotopen;
• Spiral-Computertomographie;
• Magnetresonanztomographie;
• Angiographie der Gefäße der Nebenschilddrüsen;
• Positronen-Emissions-Tomographie.

Die zugänglichste und attraktivste Methode aufgrund der Möglichkeit der volumetrischen und strukturellen Untersuchung der pathologischen Nebenschilddrüse ist die Ultraschalluntersuchung, mit der hyperplastische Nebenschilddrüsen größer als 5–7 mm in ihrer zervikalen Lokalisation erkannt werden können. Zu den Nachteilen der Methode zählen ihre Unbrauchbarkeit bei retrosternaler (intrathymischer oder mediastinaler) Lokalisation von Adenomen sowie die direkt proportionale Abhängigkeit des Lokalisierungserfolgs von der Drüsengröße und der Erfahrung des Arztes. Die Sensitivität der Sonographie zur Visualisierung hyperfunktionaler Nebenschilddrüsen beträgt durchschnittlich 75–80 % (je nach verschiedenen Daten 40–86 %). Die Spezifität der Methode ist aufgrund zahlreicher objektiver und subjektiver Faktoren (Vorhandensein einer vergrößerten Schilddrüse und Knotenbildung darin, Autoimmunthyreoiditis, zervikale Lymphadenitis, Narbenveränderungen im Zusammenhang mit früheren Operationen, individuelle Merkmale der anatomischen Struktur des Halses, Erfahrung und Intuition des Ultraschalldiagnostikers) viel geringer (35–50 %).

Letzterer Faktor spielt derzeit in der Ukraine eine entscheidende Rolle. Trotz der weit verbreiteten Nutzung von Ultraschallgeräten in Groß- und Kleinstädten, in spezialisierten und nicht spezialisierten Einrichtungen bleibt die weit verbreitete „Leidenschaft“ der Ultraschalldiagnostiker für Schilddrüsenprobleme bestehen, während ihnen in der Diagnostik von primärem Hyperparathyreoidismus und vergrößerten Nebenschilddrüsen fast völlig die Erfahrung fehlt. Denn selbst bei der zufälligen Entdeckung eines verdächtigen Nebenschilddrüsenadenoms am Hals würden im Land jedes Jahr Tausende neuer Patienten diagnostiziert, angesichts der enormen Anzahl von Schilddrüsenuntersuchungen (oft unbegründet und nutzlos), die in Kliniken, Diagnosezentren und Krankenhäusern durchgeführt werden. In der Realität haben wir es mit einer langfristigen (manchmal 5-10 Jahre dauernden) Ultraschallüberwachung von Schilddrüsenknoten zu tun, oft sogar mit einer Punktionsbiopsie der letzteren (!), bei denen es sich in Wirklichkeit um Nebenschilddrüsenadenomen handelt.

Die ständige Kommunikation zwischen Ultraschalldiagnostikern, Endokrinologen und Chirurgen innerhalb einer spezialisierten Einrichtung, die es ermöglicht, den Diagnoseprozess des primären Hyperparathyreoidismus vom Verdacht (aufgrund sonografischer Daten) bis zur labordiagnostischen und intraoperativen Bestätigung zu verfolgen, ermöglicht eine deutliche Steigerung der ärztlichen Kompetenz und der Effizienz der Ultraschalldiagnostik vergrößerter Nebenschilddrüsen. Die institutsinterne und -übergreifende Weiterbildung von Ärzten muss maximal gefördert werden, um Ultraschalldiagnostiker, die Halsorgane untersuchen, zu Weiterbildungskursen in spezialisierten endokrinologischen Zentren zu überweisen.

Die Ultraschalluntersuchung der Nebenschilddrüsen wird in Rückenlage mit leicht nach hinten geneigtem Kopf und einem kleinen Kissen unter den Schultern durchgeführt (letzteres ist besonders bei kurzem Hals wichtig). Es wird ein linearer Schallkopf (ähnlich dem Sensor für die Schilddrüse) mit einer Frequenz von 5–7,5 MHz verwendet, der eine optimale Untersuchungstiefe von 3–5 cm gewährleistet. Die Untersuchung erfolgt systematisch, bilateral und vergleichend für beide Seiten. Zuerst wird ein Quer- und dann ein Längsschnitt durchgeführt. Zunächst wird der Bereich der typischen Lage der Nebenschilddrüsen untersucht – von den langen Halsmuskeln hinten bis zur Schilddrüse vorne und von der Luftröhre medial bis zu den Halsschlagadern lateral.

Die Untersuchung wird dann in einem breiteren Rahmen fortgesetzt und umfasst die submandibulären Bereiche, die Gefäßbündel des Halses und das anterior-superiore Mediastinum (hierfür wird der Sensor maximal in die Drosselkerbe eingetaucht). Links muss der paraösophageale Raum untersucht werden, wofür der Kopf des Patienten in die entgegengesetzte Richtung gedreht wird. Sowohl die linearen Abmessungen der Nebenschilddrüsen als auch ihre Form, Echogenität, Homogenität und Lage werden untersucht. Am Ende wird die Untersuchung durch ein Farbdoppler-Mapping ergänzt, um die Vaskularisierung und Interposition mit großen Gefäßen zu beurteilen. Außerdem werden die Struktur der Schilddrüse, das Vorhandensein von Herdformationen darin und die mögliche intrathyroidale Lage der Nebenschilddrüsen untersucht.

In typischen Fällen ist das Ultraschallbild eines einzelnen Nebenschilddrüsenadenoms recht charakteristisch und weist eine Reihe spezifischer Anzeichen auf. Ein erfahrener Forscher kann nicht nur ein Nebenschilddrüsenadenom (oder eine signifikante Hyperplasie) erkennen und von Schilddrüsenknoten und Lymphknoten des Halses unterscheiden, sondern auch seine wahrscheinliche Zugehörigkeit zu den oberen oder unteren Nebenschilddrüsen bestimmen. Letzteres wird zudem weniger durch die Höhe des pathologischen Substrats entlang der Längsachse der Schilddrüse als vielmehr durch die räumlichen Beziehungen zur hinteren Oberfläche von Schilddrüse, Luftröhre und Speiseröhre gelöst.

Adenome, die aus den oberen Nebenschilddrüsen stammen, befinden sich normalerweise auf Höhe der oberen zwei Drittel des Schilddrüsenlappens, angrenzend an seine hintere Oberfläche, und nehmen oft den Raum zwischen der lateralen Oberfläche der Luftröhre und der posteromedialen Oberfläche der Schilddrüse ein. In diesem Fall wird das Nebenschilddrüsenadenom durch den Druck dieser benachbarten Organe gebildet und erhält, da es in seiner Konsistenz viel weicher und zarter ist als diese, polygonal-unregelmäßige Umrisse (normalerweise dreieckig, manchmal abgerundet mit Einschnürungen durch nahegelegene Gefäße oder den Nervus laryngeus recurrens, der sich normalerweise entlang der ventralen Oberfläche eines solchen Adenoms befindet).

Ein typisches sonographisches Bild eines Nebenschilddrüsenadenoms ist eine kleine (1-2 cm), klar abgegrenzte echoarme Formation von unregelmäßiger eiförmiger Form mit erhöhtem intralandulärem Blutfluss, die sich hinter der Schilddrüse befindet und durch eine Faszienschicht von ihr getrennt ist. Adenome (Hyperplasie) der Nebenschilddrüse zeichnen sich durch eine sehr geringe Echogenität aus, die immer niedriger ist als die Echogenität der Schilddrüse, manchmal fast nicht von der Echogenität einer zystischen Flüssigkeitsbildung zu unterscheiden. Die Echostruktur des Nebenschilddrüsengewebes ist sehr zart, feinkörnig, oft absolut homogen.

Ausnahmen bilden langjährige Adenome mit sekundären Veränderungen (Sklerose, Blutungen, Verkalkung) oder bösartige Tumoren, die meist groß (über 3-4 cm) sind und mit klinischen Symptomen einer schweren Hyperkalzämie einhergehen. Schwierigkeiten können bei der Differenzierung von intrathyroidalen Adenomen der Nebenschilddrüse und Schilddrüsenknoten auftreten.

Es sollte auch beachtet werden, dass die natürliche Migration von Adenomen der oberen Nebenschilddrüsen in Richtung des oberen hinteren Mediastinums erfolgt, links - entlang der tracheoösophagealen Furche, rechts - retrotracheal vor der Wirbelsäule. Untere Adenome wandern in das vordere obere Mediastinum, das sich in einer oberflächlicheren Ebene im Verhältnis zur vorderen Brustwand befindet.

Krankhaft vergrößerte untere Nebenschilddrüsen liegen meist in der Nähe des unteren Schilddrüsenpols, manchmal entlang der hinteren, manchmal entlang der vorderen seitlichen Oberfläche.

In 40–50 % der Fälle befinden sie sich im Thyreothymustrakt oder in den oberen Thymuspolen. Generell gilt: Je oberflächlicher das Adenom liegt, desto wahrscheinlicher ist es, dass es aus den unteren Nebenschilddrüsen stammt.

Die Punktionsbiopsie von Nebenschilddrüsenadenomen ist aufgrund eines möglichen Parathyreoidismus (Samen von Tumorzellen) des umgebenden Gewebes ein unerwünschtes Element der Patientenuntersuchung. Wenn jedoch eine solche Studie durchgeführt wurde (Differenzierung mit Schilddrüsenknoten), sollte die wahrscheinliche Ähnlichkeit des zytologischen Bildes mit kolloidalen oder atypischen (krebsverdächtigen) Schilddrüsenknoten berücksichtigt werden. Das Differenzierungskriterium in solchen Fällen wäre die Färbung auf Thyreoglobulin oder Parathormon, aber die tatsächlichen Möglichkeiten solcher Studien sind sehr begrenzt und erfordern zumindest einen anfänglichen Verdacht auf Hyperparathyreoidismus.

Die am zweithäufigsten verwendete und hinsichtlich der diagnostischen Bildgebung führende Methode ist die Radioisotopenszintigraphie der Nebenschilddrüsen mit dem Radiopharmakon 99mTc-MIBI.

Zuvor, in den 80er und 90er Jahren des 20. Jahrhunderts, wurde die Untersuchung der Nebenschilddrüsen mit dem Isotop Thallium (201T1) unabhängig oder im Bildsubtraktionsverfahren zusammen mit der Szintigraphie mit 99mTc mit einer Sensitivität von etwa 40-70% verwendet. Mit der Entdeckung der Selektivität der Absorption des Radiopharmakons 91raTc-M1B1 – eines Isotops von Technetium in Kombination mit Methoxyisobutylisonitril (einem kationischen lipophilen Derivat von Isonitril) – durch Nebenschilddrüsengewebe Anfang der 1990er Jahre verloren andere Isotopenpräparate ihre Bedeutung. Die Szintigraphie mit 99rаTc-MGB1 hat einen gewissen funktionellen Charakter, obwohl sie nicht absolut spezifisch für Nebenschilddrüsengewebe ist, da das organisch gebundene Isotop einen Tropismus für andere Gewebe mit hoher mitochondrialer Aktivität aufweist (im Halsbereich sind dies die Schilddrüse und Nebenschilddrüsen, Speicheldrüsen). Die beim Scannen erhaltenen Bilder können ein statisches planares Bild sein oder mit einer Computertomographie (der sogenannten Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie - SPECT) kombiniert werden, die ein dreidimensionales Bild liefert.

Um ein Bild der Nebenschilddrüsen zu erhalten, wird entweder ein Zweiphasenprotokoll oder ein Dual-Isotopen-Protokoll (Subtraktion, basierend auf Bildsubtraktion) verwendet. Das Zweiphasenprotokoll basiert auf unterschiedlichen Isotopenauswaschraten aus Schilddrüse und Nebenschilddrüse. Statische Bilder werden nach 10-15, 60 und 120 Minuten der Studie nach intravenöser Verabreichung von 740 MBq 99gaTc-M1B1 aufgenommen. Als positives Ergebnis gilt die Retention des Isotops im Bereich der möglichen Lokalisation eines Nebenschilddrüsenadenoms auf verzögerten Bildern. Es ist wichtig, sowohl in der 60. als auch in der 120. Minute Bilder aufzunehmen (in der Ukraine wird hauptsächlich nur das 120-Minuten-Intervall verwendet), da die Isotopenauswaschrate erheblich variieren kann (Abb. 10.14).

Das Subtraktionsprotokoll der Szintigraphie basiert auf der „Subtraktion“ des mit 99mTc-MIBI (akkumuliert sich sowohl in der Schilddrüse als auch in der Nebenschilddrüse) erhaltenen Bildes des Schilddrüsenbildes, das nur mit einem Dreifachisotop erhalten wurde – vorzugsweise mit Jod-123 (in der Ukraine wird wegen der hohen Kosten dafür Technetium-99m-Natriumpertechnetat verwendet). Zu diesem Zweck werden zunächst 2 Stunden vor der Untersuchung 12 MBq Jod-123 verschrieben. Zwei Stunden später wird der erste Scan durchgeführt, dann werden 740 MBq 99mTc-MIBI verabreicht und der Scan wird wiederholt. Das Bild wird nach „Subtraktion“ der anhand der Patientenposition normalisierten Bilder beurteilt. Der nach der „Subtraktion“ erhaltene Akkumulationsfokus gilt als positiv.

Die SPECT- (oder OREST-)Untersuchung kann mit beiden Szintigraphie-Protokolloptionen 45 Minuten nach der 99mTc-MIBI-Injektion durchgeführt werden. Die Untersuchung umfasst nicht nur den Halsbereich, sondern auch das Mediastinum und den Brustbereich. Ein großer Vorteil der Methode ist die Möglichkeit, die relative Position von Schilddrüse und Nebenschilddrüse sowie Herde ektopischer Isotopenakkumulation mit ihrem genauen Bezug zu anatomischen Strukturen zu beurteilen.

„Posteriore“ Lage des Isotopenakkumulationsfokus relativ zur Frontalebene der Schilddrüse im Szintigramm, entsprechend der oberen Nebenschilddrüse

Die Herde der lokalen Ansammlung des Isotops werden in posterior und anterior (bezogen auf die hintere Oberfläche der Schilddrüse) eingeteilt, was aussagekräftiger ist. Die Frontalebene, die durch die Spitze des unteren Schilddrüsenpols verläuft, trennt die hinteren (fast immer den oberen Nebenschilddrüsen entsprechenden) Herde der Isotopenaufnahme von den vorderen (häufiger den unteren Nebenschilddrüsen entsprechenden).

Serienbilder in der EFECT-Studie sind deutlich genauer als die planare Szintigraphie.

Der Einsatz der Nebenschilddrüsenszintigraphie ist insbesondere bei wiederholten Halsoperationen, nach einem oder mehreren erfolglosen chirurgischen Behandlungsversuchen eines primären Hyperparathyreoidismus, bei dessen Rückfall oder bei Verdacht auf Metastasierung eines Nebenschilddrüsenkarzinoms von Bedeutung.

Die Effizienz der Methode erreicht 80-95%, nimmt jedoch bei geringer hormoneller Aktivität und Adenomgröße, bei Hyperplasie der Nebenschilddrüsen oder Schädigung mehrerer Drüsen signifikant ab. So erreicht die Sensitivität für den Nachweis einzelner Nebenschilddrüsenadenomen 95-100%, bei Hyperplasie der Drüse sinkt sie auf 50-62% und bei multiplen Adenomen auf 37%. Es ist notwendig, sich an die Möglichkeit falsch-negativer Daten bei einem Doppeladenom zu erinnern, wenn ein großer und aktiverer Tumor das Bild dominiert und eine einzelne Läsion imitiert, obwohl die korrekte Erkennung von Doppeladenomen nicht ungewöhnlich ist.

Derzeit werden Studien zu anderen Radiopharmaka durchgeführt, die im Vergleich zu 99mTc-MIBI eine höhere diagnostische Effizienz versprechen – dabei handelt es sich um Verbindungen von Technetium-99m mit Tetrofosmin und Furifosmin –, die jedoch noch keine Einführung in die klinische Praxis haben.

Andere bildgebende Verfahren weisen eine wesentlich geringere Sensitivität und Spezifität auf und werden hauptsächlich dann eingesetzt, wenn die oben genannten Verfahren unwirksam sind.

Daher wird eine Spiral-Multidetektor-Computertomographie mit 3-mm-Schichten und intravenöser Kontrastverstärkung durchgeführt (man muss an die Schwierigkeit einer anschließenden Radioisotopenuntersuchung der Schilddrüse denken).

Die Magnetresonanztomographie bietet gegenüber der Computertomographie keine signifikanten Vorteile und wird seltener eingesetzt. Zu den Nachteilen der Computertomographie gehören, wie bei der Computertomographie, das Auftreten von Artefakten beim Schlucken, Atmen und anderen Patientenbewegungen sowie die geringe Spezifität der Ergebnisse. Typischerweise zeigen Nebenschilddrüsenadenomen eine erhöhte Signalintensität in der T2-Gewichtung und eine Isointensität in der T1-Gewichtung. Eine Signalverstärkung ist mit Gadoliniumkontrastmittel möglich.

Die Angiographie der Gefäße, die die Nebenschilddrüsen versorgen, wird kasuistisch selten und hauptsächlich in Fällen verwendet, in denen die Lokalisierung eines wiederkehrenden oder persistierenden Tumors erfolglos war (manchmal zusammen mit einer Blutentnahme zur Bestimmung der vergleichbaren Konzentration des Parathormons aus der rechten und linken Drosselvene, um die Seite der Läsion zu lokalisieren).

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) erfreut sich in den letzten Jahren außerordentlicher Beliebtheit und ist vielversprechend. Bereits in ersten Vergleichsstudien mit 11T-Fluordesoxyglucose (FDG) zeigte sich eine höhere Sensitivität im Vergleich zur Szintigraphie sowie zur Verwendung von nO-Methionin. Die hohen Kosten der Studie stellen jedoch weiterhin ein Hindernis für die flächendeckende Einführung der PET-Methode dar.

In den letzten Jahren wurde über die Möglichkeit berichtet, Bilder verschiedener Visualisierungsmethoden – Szintigraphie, Computertomographie, PET, Angiographie und Sonographie – zu kombinieren (Computerfusion). Ein solches „virtuelles“ Bild hat es nach Ansicht einiger Autoren ermöglicht, die Wirksamkeit der Behandlung von Rückfällen des primären Hyperparathyreoidismus deutlich zu steigern.

Zusätzlich zu den bereits erwähnten Vorteilen einer korrekten präoperativen Lokalisierung der pathologisch veränderten Nebenschilddrüsen sollte erwähnt werden, dass positive und übereinstimmende (Ultraschall + Szintigraphie) Ergebnisse der Visualisierungsstudien eine unabdingbare Voraussetzung für die Durchführung minimalinvasiver chirurgischer Eingriffe bei primärem Hyperparathyreoidismus sind, die im letzten Jahrzehnt so populär geworden sind (in spezialisierten Kliniken machen diese Operationen 45-80 % aller Eingriffe aus).

Behandlung primärer Hyperparathyreoidismus

Das Fehlen einer wirksamen Alternative zur chirurgischen Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus sowie die zerstörerische Wirkung der Krankheit auf viele Körpersysteme während ihres langen Verlaufs machen die Operation zur einzig richtigen taktischen Option für die Behandlung von Patienten nach der Diagnose. Dies wird auch durch Fortschritte bei der Verbesserung der Technik der chirurgischen Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus, eine hohe Heilungsrate (bis zu 99 %) und ein geringes Komplikationsrisiko erleichtert.

Die Erfahrung des Chirurgen mit Operationen an den Nebenschilddrüsen ist – wie schon vor 80 Jahren (als die Nebenschilddrüsenchirurgie etabliert wurde) – nach wie vor der wichtigste Faktor für den Erfolg eines chirurgischen Eingriffs. Dies wird durch die folgenden Aussagen führender Wissenschaftler auf dem Gebiet des primären Hyperparathyreoidismus deutlich.

„Der Erfolg einer Nebenschilddrüsenoperation hängt von der Fähigkeit des Chirurgen ab, die Nebenschilddrüse zu erkennen, wenn er sie sieht, die wahrscheinlichen Stellen versteckter Drüsen zu kennen und über eine sorgfältige Operationstechnik zu verfügen, die es ihm ermöglicht, dieses Wissen anzuwenden.“

„Die Erkennung eines Nebenschilddrüsenadenoms durch einen erfahrenen Nebenschilddrüsenchirurgen ist wirksamer als die Verwendung präoperativer bildgebender Untersuchungen. Eine Parathyreoidektomie sollte nur von den erfahrensten Chirurgen durchgeführt werden, die Experten auf diesem Gebiet sind. Ihnen obliegt die Verantwortung, die nächste Generation von Experten in der Nebenschilddrüsenchirurgie auszubilden.“

„An einer Nebenschilddrüsenoperation darf nur ein Spezialist mit großer Erfahrung auf diesem Gebiet beteiligt sein, da sonst die Häufigkeit erfolgloser Operationen und die Komplikationsrate unannehmbar hoch sind.“

Ziel des chirurgischen Eingriffs ist die Entfernung einer oder mehrerer krankhaft vergrößerter Nebenschilddrüsen, um die Wiederherstellung einer konstanten Normokalzämie sicherzustellen. Die Operation sollte mit einem möglichst geringen Trauma des umgebenden Gewebes und der normalen Nebenschilddrüsen einhergehen.

Trotz der offensichtlichen Vorteile einer schnellen und effektiven chirurgischen Behandlung des primären Hyperparathyreoidismus bleibt die Frage einer ausgewogenen Bestimmung der Operationsindikationen für eine Reihe von Patienten relevant. Der Grund dafür ist eine Reihe von Umständen: eine zunehmende Anzahl von symptomarmen oder asymptomatischen Fällen der Krankheit, ihr sehr langsamer Verlauf bei zwei Dritteln der Patienten mit einer asymptomatischen Variante der Krankheit, potenzielle (wenn auch geringe) Risiken eines chirurgischen Eingriffs und einer Anästhesie, die bei interkurrenten pathologischen Zuständen zunehmen können. Die Bedeutung dieses Aspekts des Problems wird durch drei internationale Konsensrichtlinien für die Behandlung von Patienten mit asymptomatischem primärem Hyperparathyreoidismus bestätigt, die unter der Schirmherrschaft des US-amerikanischen National Institute of Health (NIH) erstellt und 1991, 2002 und 2009 veröffentlicht wurden. Für die Ukraine ist dieses Problem heute natürlich nicht so akut, da hauptsächlich noch recht ausgeprägte Fälle der Krankheit erkannt werden, oft in einem fortgeschrittenen Stadium, wenn es keine Alternativen zur chirurgischen Behandlung gibt. Mit der flächendeckenden Einführung von Screenings auf primären Hyperparathyreoidismus werden wir jedoch zwangsläufig mit der Tatsache konfrontiert, dass es eine große Zahl von Patienten mit „leichten“ Formen der Erkrankung gibt, bei denen das Operationsrisiko aufgrund von altersbedingten oder anderen Gesundheitsproblemen höher sein kann als der potenzielle Nutzen einer chirurgischen Behandlung.

Indikationen für eine Operation

Die Operation ist bei allen klinisch symptomatischen Formen des primären Hyperparathyreoidismus indiziert, also bei laborbestätigten Erkrankungen mit typischen klinischen Manifestationen oder Folgen einer langjährigen Hyperkalzämie oder eines erhöhten Parathormonspiegels.

Die klinischen Manifestationen haben wir bereits im entsprechenden Abschnitt besprochen. Es sei lediglich daran erinnert, dass bei einer gründlichen Befragung und Untersuchung des Patienten sowie der Erfassung subtiler Störungen des psychoneurologischen Zustands nur sehr wenige Fälle von echten asymptomatischen Varianten der Krankheit auftreten.

Eine Schwangerschaft stellt keine Kontraindikation für eine chirurgische Behandlung dar. Eine Operation im zweiten Trimester ist vorzuziehen. Bei schwerer Hyperkalzämie spielt das Gestationsalter jedoch keine Rolle, da der transplazentare Effekt hoher Kalziumspiegel und das Risiko von Komplikationen für den Fötus (80 %), Fehlgeburten, Wehenschwäche und anderen Komplikationen für die Mutter (67 %) bestehen. Eine Operation in den letzten Schwangerschaftswochen ist bei kritischer Hyperkalzämie unter Berücksichtigung einer Kaiserschnittentbindung angezeigt.

Je höher der Kalziumspiegel im Blut ist, desto dringender sollte die Operation sein, da sich die Entwicklung einer hyperkalzämischen Krise, einer potenziell tödlichen Komplikation, nur schwer vorhersagen lässt.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollten unter Bedingungen operiert werden, bei denen eine Hämodialyse möglich ist, da das Risiko einer vorübergehenden Verschlechterung der Nierenfiltration besteht.

Bei der Auswahl von Behandlungsstrategien für Patienten mit wirklich asymptomatischem primärem Hyperparathyreoidismus sollte man sich auf die Empfehlungen einer internationalen Arbeitsgruppe stützen, die erstmals 1990 unter der Schirmherrschaft der US-amerikanischen National Institutes of Health zusammenkam. Eine dritte Überarbeitung dieser Leitlinien, die bei einer Tagung im Jahr 2008 stattfand, wurde 2009 veröffentlicht. Es wird interessant sein, die Trends in der Behandlung des asymptomatischen Hyperparathyreoidismus der letzten 20 Jahre durch einen Vergleich früherer und aktueller Leitlinien zu verfolgen.

Die Autoren betonen in diesen Empfehlungen wiederholt, dass nur eine chirurgische Behandlung erschöpfend und endgültig ist. Daher ist es bei der Auswahl einer beobachtenden Behandlungstaktik wichtig, nicht nur die vorgeschlagenen Kriterien strikt einzuhalten, sondern auch die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der wichtigsten Indikatoren (Kalziumspiegel, Parathormon, glomeruläre Filtrationsrate oder Kreatinin-Clearance sowie Dynamik der Knochenmineraldichte) mindestens einmal im Jahr zu berücksichtigen.

Darüber hinaus sollte betont werden, dass bei Patienten unter 50 Jahren eine Operation immer vorzuziehen ist, da für Patienten dieses Alters eine stetige Abnahme der Knochenmineraldichte mit steigendem Frakturrisiko und einem lebenslangen Risiko für die Entwicklung anderer irreversibler systemischer Veränderungen relevanter ist. Ein weiteres wichtiges Kriterium ist der Grad der Hyperkalzämie. Ein Kalziumspiegel, der den oberen Normwert um mehr als 0,25 mmol/l (d. h. > 2,8 mmol/l) überschreitet, ist mit dem Konzept des asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus und der Wahl einer anderen Behandlungsstrategie als der Operation unvereinbar.

Besonderes Augenmerk wird auf die Besonderheiten der Nierenfunktion gelegt. In Übereinstimmung mit den K/DOQI-Empfehlungen wurde beschlossen, einen Wert der geschätzten glomerulären Filtrationsrate von weniger als 60 ml/min (d. h. chronische Nierenerkrankung im Stadium 3) als ernsthaftes Argument für eine Operation zu betrachten, obwohl die Ursachen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, nicht nur mit Hyperparathyreoidismus zusammenhängen können.

Am stichhaltigsten scheinen jene zu sein, die die Notwendigkeit einer Operation im Falle einer Osteoporoseprogression bei primärem Hyperparathyreoidismus betreffen. Sie basieren auf mehreren randomisierten, kontrollierten Studien, die die Annahme bestätigen, dass auch bei leichtem, asymptomatischem primärem Hyperparathyreoidismus eine fortschreitende Abnahme der Knochenmineraldichte beobachtet wird und dass andererseits nur eine Operation die Entwicklung stoppen und zu einer Regression der Osteoporose bei einer Erkrankung wie dem primären Hyperparathyreoidismus führen kann.