Hormontherapie bei Prostatakrebs

Eine Hormontherapie bei Prostatakrebs wird im Frühstadium der Erkrankung, bei Rückfällen und auch bei jungen Patienten sowohl im Rahmen einer Kombinationsbehandlung als auch als eigenständige Methode verordnet.

Bereits 1941 wurde der hormonelle Hintergrund von Prostatakrebs (PCa) nachgewiesen, da Kastration und Östrogengabe das Fortschreiten metastasierter Tumore verlangsamten. Seitdem gilt die Antiandrogentherapie als Grundlage für die Behandlung späterer PCa-Stadien. Die Behandlungsschemata sind jedoch nicht klar definiert.

Obwohl eine Hormontherapie bei Prostatakrebs eine gute symptomatische Wirkung hat, gibt es keinen Beweis dafür, dass sie die Überlebenschancen beeinflusst.

Wachstum und Funktion der Prostata erfordern die Stimulation durch Androgene. Testosteron ist zwar kein Karzinogen, fördert aber die Vermehrung von Tumorzellen. Die meisten Androgene werden in den Hoden produziert, nur 5–10 % der Androgene (Androstendion, Dehydroepiandrosteron, Dehydroepiandrosteronsulfat) in den Nebennieren. Die Androgensekretion wird durch das Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-System reguliert. Das vom Hypothalamus ausgeschüttete Gonadotropin-Releasing-Hormon stimuliert die Freisetzung von luteinisierendem und follikelstimulierendem Hormon durch den Hypophysenvorderlappen. Unter dem Einfluss des luteinisierenden Hormons synthetisieren die Leydig-Zellen der Hoden Testosteron. In den Zellen der Prostata wird es unter dem Einfluss der 5α-Reduktase in Dihydrotestosteron umgewandelt, dessen androgene Aktivität die von Testosteron um das Zehnfache übersteigt. In peripheren Geweben katalysiert Aromatase die Umwandlung von Testosteron in Östradiol. Beide wirken negativ und hemmen die Sekretion des luteinisierenden Hormons. In Abwesenheit von Androgenen erleiden Prostatazellen Apoptose (programmierter Zelltod). Unter Antiandrogentherapie versteht man jede Behandlung, die die Wirkung von Androgenen beeinträchtigt.

Die Wirkung von Androgenen kann durch Unterdrückung ihrer Sekretion in den Hoden (durch chirurgische oder medikamentöse Kastration) oder durch Blockierung der Androgenrezeptoren in der Prostata (durch Antiandrogene) gestört werden. Eine Kombination dieser Methoden ist möglich.

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Indikationen für die Hormontherapie bei Prostatakrebs

Anzeige	Rechtfertigung
Kastration
Fernmetastasen; es gibt Symptome	Linderung der Symptome und Verringerung des Risikos schwerer Komplikationen (Rückenmarkkompression, pathologische Frakturen, Harnwegsobstruktion, extraossäre Metastasen)
Fernmetastasen; keine Symptome	Verlangsamung des Fortschreitens und Vorbeugung damit verbundener Symptome und Komplikationen
Metastasierung in die Lymphknoten	Verlängerung des Überlebens und der rezidivfreien Zeit
Lokal fortgeschrittene Tumoren	Verlangsamung des Fortschreitens
Antiandrogene
Kurzkurs	Verringerung des Risikos einer Exazerbation zu Beginn der Behandlung mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga
Monotherapie (für nichtsteroidale Antiandrogene)	Eine Alternative zur Kastration bei lokal fortgeschrittenen Tumoren

Bei Fernmetastasen beträgt die mediane Überlebenszeit 28–53 Monate, nur 7 % der Patienten überleben 10 Jahre. Die Prognose hängt vom initialen PSA-Wert, dem Gleason-Index, der Anzahl der Metastasen und dem Vorhandensein von Knochenschmerzen ab. Bei T _3–4 M ₀ M _0- Tumoren beträgt die mediane Überlebenszeit oft mehr als 10 Jahre.

Bei der Langzeithormontherapie von Prostatakrebs, insbesondere bei relativ jungen, sexuell aktiven Patienten, ist die Verträglichkeit der Behandlung von entscheidender Bedeutung. In diesem Zusammenhang gewinnt die Monotherapie mit nichtsteroidalen Androgenen (Bicalutamid) zunehmend an Bedeutung, da sie die Aufrechterhaltung eines normalen Testosteronspiegels ermöglicht und moderate Nebenwirkungen aufweist.

Die Nebenwirkungen einer langfristigen Antiandrogentherapie sind seit langem bekannt. Einige von ihnen verringern die Lebensqualität (insbesondere bei jungen Patienten) und verschlechtern den Verlauf von Begleiterkrankungen im Alter.

Orchiektomie

Die chirurgische Kastration gilt nach wie vor als „Goldstandard“, mit dem andere Hormontherapien bei Prostatakrebs verglichen werden. Eine beidseitige Orchiektomie senkt den Testosteronspiegel um 95 %, jedoch nicht vollständig. Die Orchiektomie – regulär oder subkapsuläre (unter Erhalt der Tunica albuginea und des Nebenhodens) – ist ein einfacher Eingriff, nahezu komplikationsfrei und kann problemlos unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden. Der Hauptnachteil der Orchiektomie ist das psychische Trauma, aufgrund dessen manche Männer nicht bereit sind, einer solchen Operation zuzustimmen. In den letzten Jahren wurde die Orchiektomie aufgrund der Frühdiagnose und der Entwicklung einer nicht minder wirksamen medikamentösen Kastration seltener durchgeführt.

Östrogene bei Prostatakrebs

Östrogene unterdrücken die Sekretion des Gonadotropin-Releasing-Hormons, beschleunigen die Inaktivierung von Androgenen und haben experimentellen Daten zufolge eine direkte zytotoxische Wirkung auf das Epithel der Prostata. Üblicherweise wird Diethylstilbestrol verwendet. Früher wurde empfohlen, es in einer Dosis von 5 mg/Tag oral zu verschreiben, aber aufgrund der Bildung von Metaboliten während der ersten Passage durch die Leber, die Thrombosen verursachten, traten häufig kardiovaskuläre Komplikationen auf (die Hauptursache für die hohe Sterblichkeit). Es gab Versuche, Diethylstilbestrol in Dosen von 3 und 1 mg/Tag zu verschreiben. In Bezug auf die Wirksamkeit war dies mit einer Orchiektomie vergleichbar, aber das Komplikationsrisiko war immer noch deutlich höher. In dieser Hinsicht verlor Diethylstilbestrol nach der Entdeckung von Antiandrogenen und Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga an Popularität.

Drei Faktoren haben zum erneuten Interesse an Östrogenen beigetragen:

• Östrogene verursachen keine Osteoporose und kognitive Beeinträchtigung (im Gegensatz zu Analoga des Gonadotropin-Releasing-Hormons);
• die Häufigkeit von Remissionen (Abnahme des PSL-Spiegels) vor dem Hintergrund der Anwendung von Diethylstilbestrol und Diethylstilbestroldiphosphat erreicht 86 %;
• Es wurden Östrogenrezeptoren entdeckt, die an der Pathogenese von Tumoren beteiligt sind.

Um die Nebenwirkungen von Östrogenen auf das Herz-Kreislauf-System zu reduzieren, wird empfohlen, sie parenteral (unter Umgehung der Leber) zu verabreichen und mit Kardioprotektoren zu kombinieren. In einer skandinavischen Studie mit 917 Patienten, in der die Wirksamkeit der intramuskulären Verabreichung von Polyestradiolphosphat und Flutamid mit einer Orchiektomie oder einer Therapie mit Triptorelin verglichen wurde, waren Überleben und Sterberisiko durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen gleich, obwohl Polyestradiolphosphat viel häufiger kardiovaskuläre Komplikationen verursachte. Bei Zugabe niedriger Dosen von Warfarin (1 mg/Tag) oder Acetylsalicylsäure (75–100 mg/Tag) zu Diethylstilbestrol (1–3 mg/Tag) blieb das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Lungenembolien hoch.

Metaanalysen bestätigten die gleiche Wirksamkeit von Diethylstilbestrol und Orchiektomie, jedoch verhindern Nebenwirkungen, die selbst bei der Verschreibung niedriger Dosen des Medikaments auftreten, dessen breite Anwendung. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass weitere Studien für den weiteren Einsatz von Östrogenen als Erstlinien-Hormontherapie bei Prostatakrebs erforderlich sind.

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Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga bei Prostatakrebs

Langwirksame GnRH-Analoga (Buserelin, Goserelin, Leuprorelin und Triptorelin) werden seit etwa 25 Jahren eingesetzt und sind derzeit die wichtigste Form der Hormontherapie bei Prostatakrebs.

Diese Medikamente werden alle 1, 2 oder 3 Monate verabreicht. Sie stimulieren die Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptoren der Hypophyse und bewirken einen kurzen Ausstoß von luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon und Testosteron (2–3 Tage nach der ersten Injektion; Wirkungsdauer: bis zum Ende der ersten Woche). Eine Langzeitbehandlung reduziert die Anzahl der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptoren und unterdrückt letztendlich die Produktion der oben genannten Hormone. Der Testosteronspiegel sinkt nach 2–4 Wochen auf das postkastrierte Niveau, dieser Effekt bleibt jedoch bei 10 % der Patienten aus.

Laut der Metaanalyse sind GnRH-Analoga hinsichtlich ihrer Wirksamkeit mit Orchiektomie und Diethylstilbestrol gleichwertig. Indirekte Vergleiche zeigen, dass alle Medikamente dieser Gruppe gleichwertig sind.

Derzeit sind GnRH-Analoga die Standardform der Hormontherapie bei Prostatakrebs, da sie nicht die Nachteile einer Orchiektomie (Operation, psychisches Trauma) und von Diethylesterin (Kardiotoxizität) aufweisen. Ihr Hauptnachteil ist das Risiko einer Exazerbation aufgrund einer kurzen Testosteronfreisetzung: verstärkte Knochenschmerzen, Rückenmarkkompression, Harnröhrenobstruktion (bis hin zum Nierenversagen), Infarkt, Lungenembolie (aufgrund erhöhter Blutgerinnung). Die überwiegende Mehrheit der Exazerbationen tritt jedoch bei einer kleinen Gruppe von Patienten (4-10%) mit M1-Tumoren auf, _die massive, klinisch ausgeprägte Knochenmetastasen aufweisen. Viel häufiger wird nur ein asymptomatischer Anstieg des PSA-Spiegels oder eine Pathologie in der Knochenszintigraphie festgestellt. Die gleichzeitige Gabe von Antiandrogenen verringert das Risiko einer Exazerbation erheblich, schließt es jedoch nicht vollständig aus. Antiandrogene werden ab dem Tag der Gabe des Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogons verschrieben und nach 2 Wochen abgesetzt. Wenn die Gefahr einer Rückenmarkkompression besteht, wird eine sofortige Testosteronreduktion mittels Orchiektomie oder Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten durchgeführt.

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Gonadotropin-Releasing-Hormon-Antagonisten bei Prostatakrebs

Diese Medikamente konkurrieren mit dem Gonadotropin-Releasing-Hormon um dessen Rezeptoren in der Hypophyse und senken sofort den Spiegel des luteinisierenden Hormons, des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons. Neben diesem wichtigen Vorteil haben Antagonisten auch Nachteile: Viele von ihnen verursachen lebensbedrohliche allergische Reaktionen, und es gibt noch keine Medikamente mit Langzeitwirkung.

Der Vergleich des GnRH-Antagonisten Abarelix mit Leuprorelin und einer Kombination aus Leuprorelin und Bicalutamid zeigte ähnliche Senkungen der Testosteron- und PSA-Werte (ohne vorübergehenden Anstieg). Nebenwirkungen (einschließlich allergischer Reaktionen) sind bei allen Medikamenten vergleichbar. Langzeitergebnisse liegen noch nicht vor. Abarelix wurde kürzlich in den USA zugelassen, allerdings nur für Fälle, in denen metastasierte Erkrankungen andere Behandlungen unmöglich machen.

Antiandrogene gegen Prostatakrebs

Antiandrogene konkurrieren mit Testosteron und Dihydrotestosteron um die Bindung an Androgenrezeptoren, was zur Apoptose von Tumorzellen führt. Es gibt nichtsteroidale oder reine (Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid) und steroidale Antiandrogene (Diproteron, Megestrol, Medroxyprogesteron). Während erstere nur Androgenrezeptoren blockieren und den Testosteronspiegel nicht senken (manchmal steigt er sogar leicht an), wirken letztere auch gestagen und unterdrücken die sekretorische Aktivität der Hypophyse.

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Steroidale Antiandrogene

Steroid-Antiandrogene sind synthetische Analoga von Hydroxyprogestin, Androgenrezeptorblockern. Darüber hinaus wirken sie gestagen, unterdrücken die Freisetzung luteinisierender und follikelstimulierender Hormone und hemmen die Nebennierenfunktion. Megestrol hat in hohen Dosen eine zytotoxische Wirkung.

Der Rückgang des Testosteronspiegels bei der Einnahme von Steroid-Antiandrogenen führt zu Impotenz, verminderter Libido und manchmal Gynäkomastie. Darüber hinaus sind Leber- und Herz-Kreislauf-Funktionsstörungen möglich (das Risiko hierfür liegt bei der Einnahme von Cyproteron bei bis zu 40 %).

Cyproteron ist das erste weit verbreitete Medikament dieser Gruppe. In der einzigen Studie, in der es mit der medikamentösen Kastration verglichen wurde, war die Überlebensrate unter Cyproteron signifikant niedriger als unter Goserelin.

Eine Studie zum Vergleich der Monotherapie mit verschiedenen Antiandrogenen (EOCTC-30892) umfasste 310 Patienten und zeigte ein ähnliches Überleben mit Cyproteron und Flutamid bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,6 Jahren.

Nichtsteroidale Antiandrogene

Eine Antiandrogentherapie ist als Monotherapie möglich, da sie von den Patienten besser vertragen wird als eine Kastration. Angioandrogene senken den Testosteronspiegel nicht, was Schwäche, Osteoporose und sexuellen Appetitverlust bei Patienten vorbeugt.

Gynäkomastie, Brustwarzenschmerzen und Hitzewallungen treten bei Bicalutamid und Flutamid gleich häufig auf, andere Nebenwirkungen sind bei Bicalutamid jedoch seltener als bei Flutamid.

Die Monotherapie mit Flutamid wird seit über zwanzig Jahren untersucht, es wurden jedoch keine Studien zur Bestimmung der wirksamsten Dosis des Arzneimittels durchgeführt. Die aktiven Metaboliten von Flutamid haben eine Halbwertszeit von 5-6 Stunden. Zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Konzentrationen wird das Arzneimittel dreimal täglich verschrieben (Tagesdosis: 750 mg).

Der Hauptvorteil von Flutamid ist die Erhaltung der Erektion bei 80 % der Patienten. Nach 7 Jahren ab Behandlungsbeginn können jedoch nicht mehr als 20 % der Patienten ein Sexualleben führen.

Die Überlebenschancen bei einer Flutamid-Monotherapie sind vergleichbar mit denen bei einer Orchiektomie oder einer kombinierten Hormontherapie bei Prostatakrebs. Zu den spezifischen Nebenwirkungen von Flutamid zählen Durchfall und erhöhte Leberenzyme; es wurden Todesfälle durch Leberversagen berichtet.

Bicalutamid wurde zunächst als Monotherapie mit 50 mg/Jahr (oft in Kombination mit GnRH-Analoga) verabreicht, was die Überlebensrate im Vergleich zur Kastration um drei Monate verkürzte. In einer Dosis von 150 mg/Tag führt Bicalutamid zu einer Senkung des PSA-Wertes im gleichen Ausmaß wie die Kastration, ohne die Verträglichkeit zu verschlechtern. Die Bicalutamid-Monotherapie (150 mg/Tag) wurde in zwei großen Studien mit 1435 Patienten mit chirurgischer und medikamentöser Kastration verglichen.

Bei metastasierten Tumoren war Bicalutamid der Kastration unterlegen, die mediane Überlebenszeit unterschied sich jedoch nur um sechs Wochen. Weitere Analysen zeigten, dass die Kastration nur bei Patienten mit sehr hohen PSA-Ausgangswerten (über 400 ng/ml) wirksamer war. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren veränderte sich die Überlebenszeit nicht signifikant.

Laut einer großen Studie (Early Prostate Cancer Programme) mit 8113 Patienten ohne Fernmetastasen reduzierte die zusätzliche Gabe von Bicalugamid in einer Dosis von 150 mg/Tag zur Standardbehandlung (Prostatektomie, Strahlentherapie oder dynamische Beobachtung) das Risiko einer Progression oder eines Rückfalls um 42 % (mediane Nachbeobachtungszeit: 3 Jahre). Nach 5,4 Jahren war die Wirkung von Bicalugamid bei lokal fortgeschrittenen Tumoren noch ausgeprägter, jedoch war bei Patienten mit lokalisierten Tumoren die Überlebensrate unter Bicalugamid geringer als unter Placebo.

Somit dient Bicalutamid in hohen Dosen als Alternative zur Kastration bei lokal fortgeschrittenen Tumoren und in einigen Fällen bei metastasierten Tumoren, wird jedoch nicht bei lokalisierten Prozessen verschrieben.

Kombinationshormontherapie bei Prostatakrebs

Durch die Kastration sinkt der Testosteronspiegel um 95 %, allerdings gibt es in der Nebenniere Androgene, die in der Prostata zu Dihydrotestosteron umgewandelt werden. Die zusätzliche Gabe von Antiandrogenen (Kombinationshormontherapie oder maximale Androgenblockade) kann diesen Effekt eliminieren.

Im Vergleich zur Kastration erhöht eine kombinierte Hormontherapie bei Prostatakrebs die 5-Jahres-Überlebensrate um weniger als 5 %.

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Kombination von Antiandrogenen mit Finasterid

Finasterid (5α-Reduktase-Hemmer) senkt den Dihydrotestosteronspiegel in der Prostata, und Antiandrogene blockieren dessen Bindung an Rezeptoren. Der Testosteronspiegel im Blut bleibt normal, was die Verträglichkeit der Behandlung verbessert (die Wirksamkeit bleibt erhalten). Die Kombination von Finasterid und Androgenen eignet sich besonders für Patienten, denen Lebensqualität am wichtigsten ist. Da es jedoch noch keine Langzeitergebnisse oder Daten aus randomisierten Studien gibt, handelt es sich bei dieser Behandlung um eine experimentelle Behandlung.

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Intermittierende Hormontherapie bei Prostatakrebs

Eine Antiandrogentherapie kann nicht alle Tumorzellen eliminieren, und früher oder später (nach etwa zwei Jahren) entwickelt der Tumor eine Resistenz gegen die Hormontherapie. Experimentellen Daten zufolge kann sich eine Resistenz aufgrund der Anpassung von Tumorstammzellen sehr früh entwickeln. Theoretisch wird ein Absetzen der Hormontherapie vor der Entwicklung resistenter Zellen das weitere Tumorwachstum nur noch durch hormonabhängige Stammzellen fördern, und eine Wiederaufnahme der Hormontherapie führt erneut zu einer Remission; Unterbrechungen der Hormontherapie können somit die Resistenzentwicklung verlangsamen. Zudem wird eine solche Behandlung von den Patienten besser vertragen. In vorläufigen Studien zeigte die intermittierende Hormontherapie bei Prostatakrebs eine symptomatische Wirkung und senkte den PSA-Spiegel im gleichen Maße wie eine kontinuierliche kombinierte Hormontherapie, randomisierte Studien sind jedoch noch nicht abgeschlossen. Obwohl diese Methode daher bei verschiedenen Patientengruppen weit verbreitet ist, sollte sie dennoch als experimentell angesehen werden.

Verzögerte Hormontherapie bei Prostatakrebs

Bis heute ist weder der optimale Zeitpunkt für den Beginn einer Hormontherapie noch die Auswirkung einer Verzögerung (bis zum Auftreten von Progressionssymptomen) auf die Lebensqualität und das Überleben bei inoperablen Tumoren geklärt.

Laut einem Bericht des Office for Health Care Quality Improvement (USA) erhöht eine frühzeitige Hormontherapie die Überlebenschancen nur in einigen Fällen, in denen sie die primäre Behandlungsmethode war. Insgesamt gibt es jedoch keine verlässlichen Unterschiede. Eine sofortige Hormontherapie bei Prostatakrebs verringerte das Progressionsrisiko und die damit verbundenen Komplikationen erheblich, hatte jedoch kaum Auswirkungen auf die Überlebenschancen. Das 5-Jahres-Überleben und das Risiko, durch den Tumor zu sterben, unterschieden sich nicht signifikant, und das 10-Jahres-Überleben war nur um 5,5 % höher. In Anbetracht dieser Daten gibt die American Society of Clinical Oncology keine Empfehlungen zum Beginn der Hormontherapie ab. Laut einer Reihe von Studien verlängert eine gleichzeitige und adjuvante Hormontherapie vor dem Hintergrund einer Bestrahlung die Zeit bis zur Progression und das Überleben im Vergleich zu Bestrahlung und verzögerter Hormontherapie bei Krankheitsprogression signifikant.

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Nebenwirkungen der Antiandrogentherapie

Beschreibung	Prävention und Behandlung
Kastration
Verlust des sexuellen Verlangens, Erektionsstörungen	Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (Sildenafil), intrakavernöse Injektionen, Vakuumgeräte
Hitzewallungen (bei 55–80 % der Patienten)	Diethylstilbestrol, Cyproteron, Venlafaxin, Clonidin
Gynäkomastie und Brustwarzenschmerzen (Verdauungsstilbestrol – 49–80 % der Patienten; Kastration – 10–20 % der Patienten; Kastration + Antiandrogene – 50 % der Patienten)	Prophylaktische Bestrahlung, Mastektomie, Tamoxifen, Aromatasehemmer
Fettleibigkeit	Körperliche Aktivität
Muskelatrophie	Körperliche Aktivität
Anämie (schwerwiegend – bei 13 % der Patienten mit kombinierter Hormontherapie)	Epoetin-ß
Osteoporose (außer Diethylstilbestrol)	Körperliche Aktivität Kalzium, Vitamin D, Diphosphonate
Verminderte Intelligenz (außer Diethylstilbestrol)	Körperliche Aktivität, Kalzium, Vitamin D, Diphosphonate
Östrogene
Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)	Parenterale Verabreichung von Antikoagulanzien
Antiandrogene
Steroide verminderte Libido, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie (selten)	Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (Sildenafil), intrakavernöse Injektionen, Vakuumgeräte Prophylaktische Strahlenmastektomie, Tamoxifen, Aromatasehemmer
Nichtsteroidale: Gynäkomastie (49-66 % der Patienten), Brustwarzenschmerzen (40-72 %), Hitzewallungen (9-13 %)	Prophylaktische Bestrahlung, Mastektomie, Tamoxifen, Aromatasehemmer, Diethylstilbestrol, Cyproteron, Venlafaxin, Clonidin

Die Lebensqualität während der Hormontherapie bei Prostatakrebs ist unzureichend erforscht. Der erste Versuch, eine subjektive Einschätzung des körperlichen Zustands des Patienten zu erhalten, wurde von DA Karnovsky (1947) unternommen, der einen Index zur Beurteilung der Lebensqualität von Patienten mit Prostatakrebs vorschlug. Dieser Index ist ein zusammenfassender Indikator für die Funktion der Organe und Systeme des Patienten, der eine objektive Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung ermöglicht und zugleich als Prognosekriterium für den Verlauf von Prostatakrebs dient. Die Abstufung reicht von 100 % (Normalzustand, keine Krankheitszeichen oder -symptome) bis 0 (Tod).

Die Kombination aus Orchiektomie und Flutamid verschlechtert die Lebensqualität im Vergleich zu Orchiektomie und Placebo, was mit dem Auftreten emotionaler Störungen und Durchfall einhergeht.

Eine sofortige Hormontherapie bei Prostatakrebs (Orchiektomie, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga oder Kombinationstherapie) verschlechtert die Lebensqualität im Vergleich zu einer verzögerten Therapie aufgrund der Entwicklung von Schwäche, emotionalen Störungen und verminderter Leistungsfähigkeit.

Bei einer Behandlung mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga (unabhängig vom Stadium) berichten Patienten häufiger über einen schlechten Gesundheitszustand und Angstzustände und spüren mit geringerer Wahrscheinlichkeit einen positiven Effekt der Behandlung als nach einer Orchiektomie.

Beim Vergleich der Hormontherapie bei Prostatakrebs (Leuprorelin, Goserelin oder Cyproteron) und der dynamischen Beobachtung in den späten Stadien der Erkrankung führte die Behandlung häufiger zu Impotenz und verminderter Intelligenz, emotionale Störungen wurden jedoch normalerweise vor dem Hintergrund der Einnahme von Cyprogeron® festgestellt.

In einer randomisierten Studie, in der die Wirksamkeit von Bicalutamid und Kastration verglichen wurde, wurde die Lebensqualität bewertet. Zehn Parameter wurden bewertet: sexuelles Verlangen, Erektion, Leistungsfähigkeit, Stimmung, Energie, Kommunikation, Aktivitätseinschränkung, Schmerzen, Dauer der Bettruhe und allgemeines Wohlbefinden. Der Beobachtungszeitraum betrug ein Jahr. Sowohl bei Fernmetastasen als auch bei lokal fortgeschrittenen Tumoren reduzierte Bicalutamid die Leistungsfähigkeit und das sexuelle Verlangen weniger stark als die Kastration. Zusätzliche Analysen zeigten, dass Patienten, die vor der Studie sexuell aktiv waren, unter der Einnahme von Bicalutamid häufiger ihr sexuelles Verlangen und ihr Gefühl der Attraktivität behielten. Es ist bekannt, dass die motorische Therapie mit Bicalutamid (im Gegensatz zur medikamentösen Kastration) dazu beiträgt, die Entwicklung von Osteoporose zu verhindern. Die häufigsten Nebenwirkungen von Antiandrogenen sind Gynäkomastie und Brustwarzenschmerzen (bei 66 bzw. 73 % der Patienten unter Bicalutamid-Einnahme). Ihr Auftreten ist mit einem Ungleichgewicht zwischen Androgenen und Östrogenen in den Brustdrüsen verbunden. Patienten tolerieren diese Symptome recht gut und müssen die Behandlung selten abbrechen. Sie werden in der Regel durch eine Strahlentherapie im Brustdrüsenbereich gestoppt, manchmal wird sie unmittelbar vor der Verabreichung von Antiandrogenen durchgeführt.

In Bezug auf die Kosteneffizienz ist die Orchiektomie anderen Methoden überlegen (insbesondere wenn sie durchgeführt wird, wenn Symptome im Zusammenhang mit Metastasen auftreten). Sie ermöglicht die längste Zeit eines relativ erfüllten Lebens. Die am wenigsten vorteilhafte Methode ist die kombinierte Hormontherapie, die bei Verschreibung das Überleben erhöht und wirtschaftlich sehr teuer ist.

Im Spätstadium der Erkrankung verlangsamt die Hormontherapie das Fortschreiten des Prostatakrebses, beugt Komplikationen vor und wirkt symptomatisch; eine Verlängerung der Überlebenszeit ist nicht belegt. Orchiektomie und verschiedene Formen der medikamentösen Kastration (Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga, Diethylstilbestrol) sind in diesem Fall gleichermaßen wirksam.

Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren sind nichtsteroidale Antiandrogene als Monotherapie ebenso wirksam wie eine Kastration.

Die Kombination aus Kastration und nichtsteroidalen Antiandrogenen (Kombinationshormontherapie bei Prostatakrebs) erhöht die Überlebenschancen geringfügig, ist für die Patienten jedoch schwer zu tolerieren.

Die Wirksamkeit einer intermittierenden Hormontherapie bei Prostatakrebs und der kombinierten Anwendung von Antiandrogenen mit Finasterid ist nicht belegt.

In späteren Stadien verringert der sofortige Beginn der Hormontherapie das Risiko eines Fortschreitens und der damit verbundenen Komplikationen (im Vergleich zu einer verzögerten Hormontherapie).

Überwachung während der Hormontherapie

Hauptindikationen für die Hormontherapie sind lokal fortgeschrittene und metastasierte Tumoren.

Die Beobachtung dient der Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung, der korrekten Einhaltung der Verschreibungen, der Erkennung von Nebenwirkungen und der Verschreibung einer symptomatischen Behandlung im Falle eines Fortschreitens des Prozesses. Es ist notwendig, die Indikationen für zusätzliche Studien klar zu definieren, da deren Durchführung in vielen Fällen nicht gerechtfertigt ist. Bei Fortschreiten der Krankheit ist eine regelmäßige Untersuchung erforderlich, um die Behandlung fortzusetzen. Das Beobachtungsschema für die Hormontherapie von Prostatakrebs ist nicht geregelt.

Der PSA-Wert ist ein geeigneter Marker zur Verlaufsbeurteilung metastasierter Tumoren und zuverlässiger als die Aktivität der sauren Phosphatase. Viele Studien befassen sich mit dem prognostischen Wert des Ausgangswertes und der Abnahmerate des PSA-Gehalts. Der Ausgangswert spiegelt die Prävalenz des Prozesses wider, aber bei geringer Differenzierung produziert der Tumor manchmal kein PSA. Die Remissionsdauer sollte nicht anhand dieses Indikators beurteilt werden.

Die Überwachung der Veränderungsdynamik des PSA-Wertes (absolute Werte nach 3 und 6 Monaten, Abnahmerate und Mindestwert) ermöglicht es uns, die Wirksamkeit der Hormontherapie bei Prostatakrebs zu beurteilen. Der PSA-Wert nach 3 und 6 Monaten spiegelt die Prognose wider, gilt jedoch nicht als absolutes Kriterium. Patienten mit einem PSA-Wert von null haben vor dem Hintergrund der Hormontherapie die größten Chancen auf eine stabile Remission.

Nach Erreichen einer Remission ist eine regelmäßige Überwachung angezeigt, um Symptome einer Progression zu erkennen: Bei Fernmetastasen treten diese durchschnittlich nach 12–18 Monaten auf. Die systematische Bestimmung des PSA-Wertes ermöglicht es, frühe Anzeichen einer Progression zu erkennen: Der PSA-Wert steigt in der Regel mehrere Monate vor Auftreten der Symptome an. Der PSA-Wert spiegelt jedoch nicht vollständig den Zustand des Tumors wider. Bei 15–34 % der Patienten ist eine deutliche Progression bei normalem PSA-Wert zu beobachten. Dies lässt sich dadurch erklären, dass der Abfall des PSA-Wertes während der Behandlung nicht immer proportional zur Abnahme der Tumormasse ist. Zudem erhöht die Hormontherapie bei Prostatakrebs den Anteil schlecht differenzierter Zellen, die weniger PSA produzieren.

Die Bestimmung des Kreatininspiegels ermöglicht die Erkennung einer Harnwegsobstruktion, die eine Nephrostomie oder die Platzierung eines Stents erforderlich macht. Ein Abfall der Hämoglobinkonzentration und ein Anstieg der Leberenzymaktivität können auf ein Fortschreiten des Prozesses oder das Auftreten von Nebenwirkungen hinweisen, die eine Behandlungspause erforderlich machen (Leberschäden werden durch nichtsteroidale Antiandrogene verursacht).

Dabei ist zu berücksichtigen, dass eine Hormontherapie bei Prostatakrebs zu einer Senkung des Hämoglobinspiegels um durchschnittlich 20 % führt.

Die Untersuchung der Aktivität der alkalischen Phosphatase und ihres Knochenisoenzyms kann zum Nachweis von Knochenmetastasen verwendet werden, da die Hormontherapie diese Indikatoren nicht beeinflusst. Es ist zu berücksichtigen, dass eine erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase vor dem Hintergrund eines Androgenmangels mit Osteoporose verbunden sein kann. In solchen Fällen ist es notwendig, die Aktivität der alkalischen Knochenphosphatase zu bestimmen.

Eine Knochenszintigraphie ist nicht indiziert, wenn der PSA-Wert unverändert ist und keine Symptome einer Knochenschädigung vorliegen, da ein Anstieg des PSA-Wertes ein zuverlässigeres Zeichen für eine Progression ist. Zudem kann die Interpretation der Szintigraphieergebnisse schwierig sein, und das Auftreten neuer Herde oder eine Zunahme alter Herde bei fehlenden Symptomen kann keine Grundlage für eine Behandlungsänderung sein.

Wenn klinische oder Labordaten auf ein Fortschreiten der Erkrankung hinweisen, werden Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, Ultraschall der Leber, Nieren und TRUS empfohlen. Bei fehlenden Symptomen werden diese Untersuchungen nicht durchgeführt. Bei Resistenz gegen die Hormontherapie des Prostatakrebses wird das Untersuchungsschema individuell gewählt.

Die Untersuchung erfolgt 3 und 6 Monate nach Beginn der Hormontherapie:

• in Abwesenheit oder Anwesenheit von Fernmetastasen;
• Resistenz gegen Hormontherapie bei Prostatakrebs.

Bei erfolgreicher Behandlung (Reduktion der Symptome, zufriedenstellender emotionaler Zustand, gute Verträglichkeit der Behandlung und Abfall des PSA-Wertes auf unter 4 ng/md) werden alle 3-6 Monate Untersuchungen durchgeführt.

Bei einer Monotherapie mit Antiandrogenen ist eine häufigere Untersuchung gerechtfertigt, da sich mit Fortschreiten des Prozesses durch deren Absetzen der Zustand des Patienten verbessern kann.

Bei fortschreitender Erkrankung und ausbleibendem Therapieerfolg ist die Erstellung eines individuellen Untersuchungsplans erforderlich.

Klinische Richtlinien zur Überwachung während der Hormontherapie

Eine Nachuntersuchung wird 3 und 6 Monate nach Beginn der Hormontherapie bei Prostatakrebs durchgeführt. Sie umfasst die Messung des PSA-Wertes, die DRE und eine gründliche Analyse der Symptome, um die Wirksamkeit und Nebenwirkungen der Behandlung zu bestimmen. Die Untersuchung kann durch die Bestimmung des Hämoglobin-, Kreatinin- und alkalischen Phosphatase-Spiegels ergänzt werden.

Der Untersuchungsplan wird individuell (unter Berücksichtigung der Symptome, der Prognose und der Art der Behandlung) festgelegt.

Wenn keine Metastasen vorhanden sind und die Behandlung erfolgreich ist, erfolgt alle 6 Monate eine Untersuchung.

Krankheitsverlauf und Ausbleiben einer Wirkung erfordern einen individuellen Untersuchungsplan.

Bei fehlenden Anzeichen einer Prozessentwicklung ist eine Röntgenuntersuchung nicht angezeigt.

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