Sklerodermie und Nierenschäden - Ursachen

Die Ursachen der Sklerodermie sind noch nicht ausreichend erforscht. Umweltfaktoren spielen derzeit eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Krankheit. Ungünstige exogene und endogene Einflüsse (Infektionen, Kühlung, Medikamente, Industrie- und Haushaltschemikalien, Vibrationen, Stress, endokrine Störungen) spielen offenbar eine auslösende Rolle bei der Entstehung der Krankheit bei Personen mit genetischer Veranlagung. Letzteres wurde durch den Nachweis bestimmter Histokompatibilitätsantigene bestätigt: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A und andere – bei Patienten mit Sklerodermie.

Die Pathogenese der Sklerodermie umfasst drei Hauptzusammenhänge: Immunschwäche, Mikrozirkulation und Fibrose. Die übermäßige Ansammlung kollagenreicher extrazellulärer Matrix in Haut und inneren Organen bei systemischer Sklerodermie ist das letzte Stadium eines komplexen pathogenetischen Prozesses, der Immun-, Gefäß- und Fibrosemechanismen kombiniert. Das Zusammenspiel dieser Mechanismen wird durch Zytokine, Wachstumsfaktoren und andere Mediatoren gewährleistet, die von Lymphozyten, Monozyten, Thrombozyten, Endothelzellen und Fibroblasten produziert werden. In den letzten Jahren wurde die Rolle von Immunerkrankungen bei der Entstehung von Gefäßschäden und Fibrose bei systemischer Sklerodermie nachgewiesen.

• Immunschwäche. Bei Patienten mit verschiedenen klinischen Formen der systemischen Sklerodermie werden häufig verschiedene Autoantikörper nachgewiesen, darunter spezifische - Angiogenese, Antitopoisomerase (früher bekannt als aHm-Scl-70), Anti-RNA-Polymerase sowie ANCA, Antiendotheliale usw. Die entdeckten Zusammenhänge zwischen für systemische Sklerodermie spezifischen Autoantikörpern, klinischen Manifestationen und genetischen Markern der Krankheit legen nahe, dass das Vorhandensein bestimmter HLA-Antigene mit der Synthese verschiedener Antikörper und der Bildung verschiedener Subtypen der Krankheit verbunden ist. So wurde festgestellt, dass Anti-RNA-Polymerase-Autoantikörper bei der diffusen kutanen Form der systemischen Sklerodermie mit einer hohen Häufigkeit von Nierenschäden und einer ungünstigen Prognose verbunden sein können, und ANCA werden häufiger bei Patienten mit chronischem Nierenversagen nachgewiesen.
• Mikrozirkulationsstörungen. Mikrozirkulationsstörungen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der systemischen Sklerodermie. Sie beruhen auf einer Schädigung des Endothels kleiner Arterien, die zu Vasospasmus, Thrombozytenaktivierung, Entwicklung einer intravaskulären Blutgerinnung und Proliferation myointimaler Zellen führt. Das Endergebnis dieser Prozesse ist Vasokonstriktion und Gewebeischämie. Ursache der Endothelzellaktivierung können sowohl immunvermittelte Schäden (Zytokine, Antikörper) als auch der Einfluss nicht-immuner Faktoren (zirkulierende Proteasen, oxidierte Lipoproteine usw.) sein.
• Gestörte Fibrobildung. Gefäßanomalien gehen der Fibrose voraus. Als Reaktion auf eine Verletzung setzen Endothelzellen Mediatoren frei, die perivaskuläre Fibroblasten aktivieren können. Fibroblasten von Patienten mit systemischer Sklerose synthetisieren übermäßige Mengen an Fibronektin, Proteoglykanen und insbesondere Kollagen Typ I und III, was zur Fibrose führt. An Stellen endothelialer Verletzungen aktivierte Thrombozyten setzen Wachstumsfaktoren frei, die die Fibrose verstärken. Daher ist die übermäßige Fibrobildung bei systemischer Sklerose keine primäre Erkrankung, sondern das Ergebnis der kombinierten Wirkung von Zytokinen und anderen Mediatoren auf arterielle Endothel- und Myointimalzellen sowie Fibroblasten. Die Fibrose wird durch Gewebeischämie infolge von Endothelverletzungen, intravaskulärer Gerinnung und Vasospasmus verstärkt. Strukturelle Veränderungen im Mikrozirkulationsbett bei systemischer Sklerodermie liegen den Organmanifestationen zugrunde: Läsionen der Haut, des Herzens, der Lunge, des Magen-Darm-Trakts und der Nieren, die in den meisten Fällen die Prognose der Erkrankung bestimmen.

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Pathomorphologie der systemischen Sklerodermie

Grundlage der Nierenpathologie bei systemischer Sklerodermie ist eine Schädigung der Nierenarterien mittleren und kleinen Kalibers. Morphologische Veränderungen variieren je nach Schweregrad und Schwere der Gefäßläsion.

Bei akuter Sklerodermie-Nephropathie zeigen sich makroskopisch normale Nierengrößen und eine glatte Nierenoberfläche. Bei der Entwicklung eines akuten Nierenversagens vor dem Hintergrund chronischer Schäden kann die Nierenoberfläche körnig sein, mit hämorrhagischen Flecken und multiplen Infarkten. Mikroskopisch lassen sich zwei Arten akuter Gefäßschäden nachweisen:

• Ödeme, Schleimhautschwellungen und Proliferation von Intimazellen, hauptsächlich der interlobulären und in geringerem Maße der bogenförmigen Arterien;
• Fibrinoide Nekrose der Arteriolen, einschließlich der afferenten und efferenten, sowie der glomerulären Kapillaren, nicht zu unterscheiden von den Veränderungen, die bei maligner arterieller Hypertonie auftreten.

Infolge beider Schädigungsarten verengt sich das Lumen des betroffenen Gefäßes deutlich, was auch durch die Aggregation und Fragmentierung von Erythrozyten begünstigt wird, was die Prozesse der thrombotischen Mikroangiopathie widerspiegelt. Eine starke Verengung der Gefäße führt zu einer Ischämie des durchbluteten Gewebes. Chronische Gefäßveränderungen werden durch Fibroelastose der arteriellen Intima, fibröse Verdickung der Adventitia und Arteriolosklerose dargestellt.

Bei der Entwicklung einer schweren akuten Sklerodermie-Nephropathie kommt es nicht nur zu Veränderungen der Gefäße, sondern auch der Glomeruli. Es kommt zu Fibrinthromben im Glomerulihilus oder im Lumen der Kapillaren, fokaler oder diffuser Natur, Mesangiolyse und Hyperplasie der JGA-Zellen.

Chronische Veränderungen der Glomeruli werden durch Glomerulosklerose dargestellt, ähnlich der bei Erkrankungen, die mit intravaskulärer Blutgerinnung und Ischämie der Glomeruli einhergehen – hämolytisch-urämisches Syndrom und maligne arterielle Hypertonie.

Neben vaskulären und glomerulären Veränderungen bei der systemischen Sklerodermie werden auch tubulointerstitielle Veränderungen beobachtet. In schweren Fällen einer akuten Sklerodermie-Nephropathie handelt es sich dabei um kortikale Infarkte mit Parenchymnekrose, in leichteren Fällen um Infarkte kleiner Tubuligruppen. Chronische tubulointerstitielle Schäden äußern sich in tubulärer Atrophie, Fibrose und lymphozytärer Infiltration des Interstitiums.

Klinische Varianten und Pathogenese von Nierenschäden bei systemischer Sklerodermie

Sklerodermie-Nephropathie ist eine Gefäßerkrankung der Nieren, die durch okklusive Schäden an den intrarenalen Gefäßen verursacht wird, zu Organischämie führt und sich durch arterielle Hypertonie und Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades manifestiert. Bei systemischer Sklerodermie gibt es zwei Formen von Nierenschäden – akute und chronische.

• Akute Sklerodermie-Nephropathie (Syn.: echte Sklerodermie-Niere, Sklerodermie-Nierenkrise) ist ein akutes Nierenversagen, das bei Patienten mit systemischer Sklerodermie auftritt, wenn keine anderen Ursachen für eine Nephropathie vorliegen, und tritt in den meisten Fällen zusammen mit einer schweren, manchmal bösartigen arteriellen Hypertonie auf.
• Die chronische Sklerodermie-Nephropathie ist eine symptomarme Erkrankung, die auf einer Abnahme des Nierenblutflusses und einer anschließenden Abnahme des SCF beruht. In den frühen Stadien der Erkrankung wird dies durch die endogene Kreatinin-Clearance (Reberg-Test) oder Isotopenmethoden bestimmt. In der Regel geht eine Abnahme des SCF mit einer minimalen oder mäßigen Proteinurie einher. Häufig treten arterielle Hypertonie und erste Anzeichen eines chronischen Nierenversagens auf.

In der Pathogenese beider Formen der Sklerodermie-Nephropathie spielen sowohl strukturelle als auch funktionelle Gefäßerkrankungen die Hauptrolle. Akute pathomorphologische Veränderungen (schleimige Schwellung der arteriellen Intima, fibrinoide Nekrose der Arteriolen, intrakapilläre glomeruläre Thrombose, Niereninfarkte), die ausgeprägter diffuser Natur sind, werden bei Patienten mit echter Sklerodermie-Niere ständig beobachtet, auch in Abwesenheit schwerer arterieller Hypertonie. Fokale akute Veränderungen können in einigen Fällen bei Patienten mit mittelschwerem Nierenversagen, arterieller Hypertonie oder Proteinurie festgestellt werden. Chronische Veränderungen in Form von arterieller Intima-Sklerose, Arteriolosklerose, Glomerulosklerose, tubulärer Atrophie und interstitieller Fibrose sind charakteristisch für Patienten mit langsam fortschreitender Sklerodermie-Nephropathie, die sich klinisch durch stabiles Nierenversagen, mäßige Proteinurie mit oder ohne arterielle Hypertonie manifestieren. Ähnliche Veränderungen können bei Patienten beobachtet werden, die eine akute Sklerodermie-Nephropathie durchgemacht haben und bei denen sich die Nierenfunktion nicht vollständig erholt hat.

Neben strukturellen Veränderungen, die zu einer Verengung des Gefäßlumens führen, trägt auch ein Krampf der kleinen Nierenarterien zur Entwicklung einer Nierenischämie bei, was zu verstärkten Störungen des intrarenalen Blutflusses führt. Bei Patienten mit Sklerodermie-Nephropathie wird die funktionelle Vasokonstriktion intraorganischer Gefäße als lokales renales Äquivalent des generalisierten Raynaud-Syndroms angesehen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht vollständig verstanden, aber die Entwicklung des renalen Raynaud-Syndroms bei Kälteeinwirkung, die in einer Reihe von Studien nachgewiesen wurde, weist auf eine wichtige Rolle des sympathischen Nervensystems hin.

Die Aktivierung des RAAS ist von großer Bedeutung bei der Entstehung der Nierenpathologie bei systemischer Sklerodermie. Erhöhte Plasmareninspiegel werden bei Patienten mit echter Sklerodermie-Niere bereits zu Beginn des Prozesses festgestellt, sowie bei mäßiger arterieller Hypertonie im Fall von chronischer Sklerodermie-Nephropathie. Diese Tatsache, kombiniert mit der deutlich positiven Wirkung von ACE-Hemmern bei systemischer Sklerodermie, bestätigt die Hypothese der Beteiligung des RAAS an der Störung des Nierenblutflusses. Der Mechanismus dieses Effekts lässt sich wie folgt darstellen. Eine funktionelle Vasokonstriktion der Nierengefäße überlagert deren strukturelle Veränderungen und führt zu einer beeinträchtigten Nierendurchblutung. Die daraus resultierende Ischämie der JGA geht mit einer erhöhten Reninsekretion und der Bildung von überschüssigem Angiotensin II einher, was wiederum eine allgemeine und lokale Vasokonstriktion der Nieren verursacht und die bestehenden Erkrankungen verschlimmert. Somit ist die Aktivierung des RAAS bei der Sklerodermie-Nephropathie ein sekundäres Phänomen, das jedoch einen wichtigen Beitrag zur Bildung eines Teufelskreises aus Vasokonstriktion und Gefäßschäden leistet, der der Nierenpathologie zugrunde liegt.

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