Spezifische Immunität: Entwicklung und Etablierung

Spezifische immunologische Reaktionen werden vom körpereigenen Immunsystem durchgeführt, das aus zentralen und peripheren Organen der Immunogenese besteht. Die spezifische Immunität bei Exposition gegenüber einem bestimmten Antigen wird von T- und B-Lymphozyten ausgeübt. Die intrauterine Periode zeigt eine intensive Reifungsdynamik des lymphatischen Systems.

Der sequentielle Wechsel verschiedener Reifungsstadien von Zellen des B- und T-Systems kann durch immunologische Marker der entsprechenden Reifungs- bzw. Differenzierungsstadien gesteuert werden.

Differenzierungsmarker von Zellen, die an der Immunantwort beteiligt sind

CD-Marker	Zelltyp, der den Marker trägt	Funktion
CD1	T-Lymphozyten	Teilnahme an der Antigenpräsentation
CD2	T-Lymphozyten	Adhäsion zytotoxischer T-Lymphozyten an das Endothel, an die Epithelzellen der Thymusdrüse
SDZ	T-Lymphozyten	Weiterleitung des T-Zell-Aktivierungssignals, einem Marker der meisten reifen T-Lymphozyten
CD4	T-Lymphozyten	Korezeptor für TCR, Marker von T-Helferzellen
CD8	T-Lymphozyten	Reifung und Selektion GCS-restringierter Lymphozyten in der Thymusdrüse, einem Marker zytotoxischer T-Lymphozyten
CD25	T-, B-, NK-Zellen, Thymozyten, Makrophagen	Induktion der Aktivität und Proliferation von T- und B-Lymphozyten, natürlichen Killerzellen, Thymozyten und Makrophagen, α-Untereinheit des Rezeptors für IL-2
CD28	T-Lymphozyten	TCR-unabhängiges kostimulatorisches Signalmolekül
СDЗ0	T-Lymphozyten	Weiterleitung eines Signals zur Auslösung der T-Lymphozyten-Apoptose
CD5	T- und B-Lymphozyten	Spezifisch für Autoimmunerkrankungen
CD9	B-Lymphozyten	Vorhanden auf Prä-B-Zellen, verantwortlich für die Thrombozytenaggregation und -aktivierung
CD19, 20, 21	B-Lymphozyten	Regulierung der B-Lymphozyten-Aktivierung und -Proliferation
CD22	B-Lymphozyten	Verantwortlich für die Adhäsion an Erythrozyten, T- und B-Lymphozyten, Monozyten und Neutrophilen
CD40	B-Lymphozyten	B-Zell-Aktivierung, Proliferation und Differenzierung
CD16	Natürlicher Killer	Aktivierung der antigenabhängigen Komplement-vermittelten Zytotoxizität und Zytokinproduktion
CD56	Natürlicher Killer	Aktivierung der Zytotoxizität und Zytokinproduktion
CD94	Natürlicher Killer	Hemmung/Aktivierung der Zytotoxizität natürlicher Killerzellen
CD11α CD18	Monozyten Granulozyten	Adhäsion von Leukozyten an Endothel und von Leukozyten an Leukozyten
CD11β CD18	Monozyten Granulozyten	Adhäsion von Monozyten und Neutrophilen an das Endothel, Opsonisierung von Komplement-gebundenen Partikeln
C11c CD18tov	Monozyten Granulozyten	Adhäsion von Monozyten und Granulozyten an das Endothel, phagozytischer Rezeptor bei Entzündungen
CD45	Granulozyten	Rezeptor für Tyrosinphosphatase
CD64	Makrophagen	Aktivierung von Makrophagen
CD34	Stammzelle oder entschlossener koloniebildender Vorläufer	Anheftung von Lymphozyten-L-Selektin an Endothel, Anheftung von Stammzellen an Knochenmarkstroma

B-Lymphozyten-Differenzierungsmarker

Pro/Prä-B-1-Zelle	Große Zelle vor B-97-N	Kleine Zelle vor B-97-II	Unreife B-Zelle	Reife B-Zelle
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T-Lymphozyten-Differenzierungsmarker

Pro-T-Zellen TH	Prä-T-Zellen	Unreife TN-T-Zellen	DP-Zellen	Reifen
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Umlagerung

Die Entwicklung aller Systeme der unspezifischen und spezifischen Immunität, vorwiegend zellulärer Natur, beginnt etwa nach zwei bis drei Wochen mit der Bildung multipotenter Stammzellen. Der gemeinsame Stammzellvorläufer aller Subpopulationen von Lymphozyten, neutrophilen Leukozyten und Monozyten kann als CD34+ T-Zelle identifiziert werden.

T-Vorläuferzellen durchlaufen in der Thymusdrüse einen Reifungszyklus und unterliegen dort negativen und positiven Selektionsprozessen. Dies führt zur Eliminierung von über 90 % der für den Körper potenziell gefährlichen Lymphzellen im Hinblick auf das Risiko von Autoimmunreaktionen. Die nach der Selektion verbleibenden Zellen wandern in die Lymphknoten, die Milz und die Lymphfollikel der Gruppe ein und besiedeln diese.

Im 3. Monat ist bereits eine positive Blastentransformationsreaktion auf Phytohämagglutinin zu beobachten, die mit der Teilung der Thymusdrüse in Kortex und Markraum einhergeht. In der 9.-15. Lebenswoche treten Anzeichen einer funktionierenden zellulären Immunität auf. Die Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ bildet sich in späteren Stadien der intrauterinen Entwicklung und erreicht ihre größte Funktionsfähigkeit nach der Geburt – am Ende des ersten Lebensjahres.

Das primäre lymphatische Organ, die Thymusdrüse, legt sich nach etwa 6 Wochen an und ist im Gestationsalter von etwa 3 Monaten histomorphologisch ausgereift. Ab der 6. Woche beginnt die Typisierung der HLA-Antigene im Fötus. Das bedeutet, dass der Fötus bereits ab diesem Zeitpunkt zu einer „immunologischen Persönlichkeit“ mit seinem individuellen antigenen konstitutionellen „Porträt“ und zahlreichen konstitutionellen Besonderheiten in allen Reaktionen des Immunsystems wird. Ab der 8.-9. Woche erscheinen kleine Lymphozyten in der Thymusdrüse. Sie gelten als Nachkommen von Lymphzellen, die zuerst aus dem Dottersack und später aus der Leber oder dem Knochenmark migrierten. Anschließend steigt die Zahl der Lymphozyten im peripheren Blut des Fötus stark an – von 1000 pro 1 mm³ ⁱⁿ der 12. Woche auf 10.000 pro 1 mm³ ⁱⁿ der 20.-25. Woche.

Unter dem Einfluss humoraler Stimulatoren und teilweise des lokalen Mikromilieus können T-Lymphozyten die Funktionen von zytotoxischen Zellen, Helferzellen, Suppressoren und Gedächtniszellen übernehmen. Zum Zeitpunkt der Geburt ist die absolute Anzahl der T-Lymphozyten bei einem Kind höher als bei einem Erwachsenen, und funktionell ist dieses System durchaus leistungsfähig, obwohl viele Merkmale der T-Lymphozytenfunktion auf einem niedrigeren Niveau liegen als bei älteren Kindern und Erwachsenen. Sie haben eine geschwächte Fähigkeit, Interleukine 4 und 5, Interferon-γ, zu produzieren, und das CD40β-Antigen, das für die Organisation der Interaktion der T- und B-Systeme in der Immunantwort notwendig ist, wird schwach exprimiert.

Die Ausprägung der Immunantwort wird maßgeblich durch die Fähigkeit der beteiligten Zellen bestimmt, humorale Kommunikationssubstanzen zu produzieren und Zytokine bzw. Interleukine zu regulieren. Mehrere Dutzend solcher Informations- und Regulationsmoleküle wurden bereits identifiziert und quantitativ untersucht. In der klinischen Immunologie kommt der Identifizierung von 10–15 biologisch aktiven Substanzen dieser Gruppe größte Bedeutung zu.

Die frühe morphologische und funktionelle Reifung der Thymusdrüse fällt mit der fortgeschrittenen Entwicklung des T-Zell-Systems zusammen. Transplantatabstoßungsreaktionen wurden ab der 12. Schwangerschaftswoche beschrieben. Zum Zeitpunkt der Geburt hat das lymphatische Gewebe der Thymusdrüse bereits signifikante Ausmaße angenommen.

Die ersten peripheren Lymphknoten bilden sich ab dem 3. Schwangerschaftsmonat, ihre „Besiedlung“ mit lymphatischen Elementen erfolgt jedoch erst im darauffolgenden (4.) Monat. Lymphknoten und Formationen des Magen-Darm-Trakts bilden sich erst nach der 21. Schwangerschaftswoche.

Die Differenzierung von B-Zellen beginnt ebenfalls in der Leber oder im Knochenmark und ist eng mit dem Bruton-Tyrosinkinase-Gen verknüpft. Fehlt dieses Gen, ist eine Differenzierung nicht möglich und das Kind erkrankt an Agammaglobulinämie. Während der Differenzierung von B-Lymphozyten kommt es zu einer Deletionsrekombination mit Immunglobulin-Genen. Dadurch können B-Zellen die Struktur von Immunglobulin M auf ihrer Oberfläche präsentieren und infolgedessen in Milz und Lymphknoten wandern und sich dort neu vermehren. Während einer langen Phase der intrauterinen Entwicklung bleiben die dominanten B-Zellen in Leber und peripherem Blut Prä-B-Lymphozyten, die in ihrem Zytoplasma schwere M-Globulinketten enthalten, aber keine Oberflächenrezeptoren für Immunglobuline tragen. Die Zahl dieser Zellen nimmt bis zur Geburt deutlich ab. Die Umwandlung von Prä-B-Zellen in Zellen, die Immunglobuline produzieren können, erfolgt unter dem Einfluss von Thymusfaktoren. Für die endgültige Reifung der B-Zellen mit der Möglichkeit ihrer Umwandlung in Plasmazellen ist die Beteiligung der unmittelbaren Mikroumgebung notwendig, d. h. der Stromaelemente der Lymphknoten, der Gruppenlymphfollikel des Darms und der Milz.

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Spezifische Immunität und Interleukine

Interleukin	Quelle der Bildung	Funktionen
IL-1	Makrophagen, dendritische Zellen, Fibroblasten, NK-Zellen, Endothelzellen	Beschleunigung der Antigenpräsentation, Stimulation der IL-2-Produktion durch Th-Zellen, Reifung von B-Lymphozyten, entzündungsfördernde und pyrogene Wirkung
IL-2	Aktivierte T-Lymphozyten (vorwiegend Th1)	Wachstumsfaktor für T- und B-Lymphozyten, aktiviert die Differenzierung von Th- und zytotoxischen T-Lymphozyten, stimuliert NK-Zellen und die Ig-Synthese durch B-Lymphozyten
IL-3	T-Zellen und Stammzellen	Plasmazellwachstumsfaktor, Multikolonie-stimulierender Faktor
IL-4	Th2-Zellen, Mastzellen	Differenzierung von Th0- in Th2-Zellen, B-Differenzierung, Beschleunigung der IgE-Synthese, Wachstum von Plasmazellen, Unterdrückung der Bildung zytotoxischer Lymphozyten und NK-Zellen, Unterdrückung der Bildung von Interferon-γ
IL-5	Th2-Zellen	Beschleunigung der Synthese von Immunglobulinen, insbesondere IgA, Beschleunigung der Produktion von Eosinophilen
IL-6	T- und B-Lymphozyten, Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen	Beschleunigung der Immunglobulinsynthese, stimuliert die Proliferation von B-Lymphozyten, Hepatozyten-Wachstumsfaktor, antiviraler Schutz
IL-7	Stromazellen, Fibroblasten, Endothelzellen, T-Lymphozyten, Knochenmarkszellen	Beschleunigung des Prä-T- und Prä-B-Zellwachstums
IL-8	T-Zellen, Makrophagen, Endothelzellen, Fibroblasten, Hepatozyten	Neutrophilenaktivierung, Chemoattraktant für Lymphozyten, Neutrophile, Makrophagen und Eosinophile
IL-9	Th2-Zellen	Synergismus mit IL-4 bei der Steigerung der IgE-Synthese, des Plasmazellwachstums, stimuliert die Proliferation von T-Lymphozyten und Basophilen
IL-10	Th0- und Th2-Zellen, CD8+, Makrophagen, dendritische Zellen	Faktor, der die Synthese proinflammatorischer Zytokine hemmt, die Funktionen von Makrophagen unterdrückt und das Wachstum von B-Lymphozyten und Mastzellen beschleunigt
IL-12	Makrophagen, Neutrophile, B-Lymphozyten und dendritische Zellen	Stimulation natürlicher Killerzellen, Reifung der Lymphozyten-Zytotoxizität, stimuliert Wachstum und Differenzierung von TM- in Th1-Zellen, hemmt die Synthese von IgE, einem proinflammatorischen Zytokin
IL-13	Th2-Zellen und Mastzellen	Beschleunigung der IgE-Synthese, Beschleunigung des B-Lymphozytenwachstums, Hemmung der Makrophagenaktivierung
IL-14	T- und B-Lymphozyten	Reduziert die Ig-Produktion und erhöht die Proliferation von B-Lymphozyten
IL-15	Monozyten und Epithelzellen	Wachstumsfaktor für T-Lymphozyten, aktiviert die Differenzierung von Th- und zytotoxischen T-Lymphozyten, stimuliert NK-Zellen und die Ig-Synthese durch B-Lymphozyten
IL-16	Eosinophile, CD8+, Mastzellen	Aktiviert die Chemotaxis von Th-Zellen, Eosinophilen und Monozyten
IL-17	Gedächtnis-T-Zellen und NK-Zellen	Steigert die Produktion von IL-6, IL-8, steigert die Expression von ICAM-1, stimuliert die Aktivität von Fibroblasten
IL-18	Makrophagen	Beschleunigung der Interferon-γ-Synthese
IL-19	Monozyten	IL-10-Homolog
IL-20	Keratinozyten	Beteiligt sich an Hautentzündungen bei Psoriasis
IL-21	T-Lymphozyten und Mastzellen	Verbessert die Proliferation von T-, B-Lymphozyten und NK-Zellen
IL-22	T-Lymphozyten	IL-10-Homolog
IL-23	Aktivierte dendritische Zellen	Erhöht die Proliferation von CD4+-Gedächtnis-T-Lymphozyten und stimuliert die Produktion von Interferon-γ
IL-24	Aktivierte Monozyten, T-Lymphozyten	IL-10-Homolog
IL-25	Knochenmarkstromazellen	Erhöht die Produktion von Th2-Zytokinen
IL-26	Aktivierte Monozyten, T-Lymphozyten, NK-Zellen	IL-10-Homolog
Interferon-γ	T-Zellen	Aktivierung von Makrophagen, Hemmung der IgE-Synthese, antivirale Aktivität
Tumornekrosefaktor	Monozyten, Makrophagen, T- und B-Lymphozyten, Neutrophile, NK-Zellen, Endothelzellen	Induziert die Synthese von IL-1 und IL-6 durch Makrophagen, die Bildung von Akute-Phase-Proteinen, stimuliert die Angiogenese, induziert Apoptose und hämorrhagische Nekrose von Tumoren
Chemokine (RANTES, MIP, MCP)	T-Zellen, Endothel	Chemoattraktant (Chemokin) für Monozyten, Eosinophile, T-Zellen

Relativ reife B-Lymphozyten werden durch das Vorhandensein von Immunglobulin-Antigenrezeptoren auf ihrer Oberfläche identifiziert. In der Leber werden solche Zellen nach 8 Wochen nachgewiesen. Dies sind zunächst Rezeptoren für die Immunglobuline G und M, später für A. Nach der 20. Woche werden Zellen mit Rezeptoren bereits in der Milz und im peripheren Blut nachgewiesen.

Die Fähigkeit der B-System-Zellen zur Eigenproduktion von Antikörpern wurde beim Fötus ab der 11.-12. Woche bestätigt. Der Fötus erwirbt frühestens die Fähigkeit zur Bildung von Immunglobulin M (ab dem 3. Monat), etwas später Immunglobulin B (ab dem 5. Monat) und Immunglobulin A (ab dem 7. Monat). Der Zeitpunkt der Immunglobulin-D-Synthese in der pränatalen Phase ist nicht ausreichend untersucht. Die fetale Eigenproduktion von Immunglobulin E kann ab der 11. Woche in Lunge und Leber und ab der 21. Woche in der Milz nachgewiesen werden. Im Nabelschnurblut finden sich viele Lymphozyten, die Immunglobulin E tragen, der Gehalt an Immunglobulin E selbst ist jedoch sehr gering. Bis zur 37. Schwangerschaftswoche beträgt er nicht mehr als 0,5 IE/ml. Im Alter von 38 Wochen wird Immunglobulin E bei 20 % der Neugeborenen bestimmt, nach der 40. Woche bei 34 %.

Im Allgemeinen ist die Synthese von Immunglobulinen während der intrauterinen Entwicklung sehr begrenzt und wird nur durch Antigenstimulation (z. B. durch eine intrauterine Infektion) verstärkt. Die humorale Immunantwort des Fötus und Neugeborenen unterscheidet sich qualitativ und quantitativ deutlich von der eines älteren Kindes oder eines Erwachsenen.

Gleichzeitig werden während der intrauterinen Entwicklung einige mütterliche Immunglobuline transplazentar auf den Fötus übertragen. Unter den letzteren besitzt Immunglobulin B diese Fähigkeit. Die Übertragung von mütterlichem Immunglobulin M auf den Fötus ist nur aufgrund der erhöhten Durchlässigkeit der Plazenta möglich. Dies wird in der Regel nur bei gynäkologischen Erkrankungen der Mutter beobachtet, beispielsweise bei Endometritis. Andere Klassen mütterlicher Immunglobuline (A, E, D) werden nicht transplazentar übertragen.

Der selektive Transport von mütterlichem Immunglobulin B durch die Plazenta kann als wesentlicher Faktor der perinatalen Anpassung angesehen werden. Dieser Übergang beginnt nach der 12. Schwangerschaftswoche und nimmt mit zunehmender Dauer zu. Es ist sehr wichtig, dass das Kind von der Mutter ein breites Spektrum spezifischer Antikörper erhält, sowohl antibakterieller als auch antiviraler Art, um es vor verschiedenen Krankheitserregern zu schützen, mit denen seine Mutter in Berührung gekommen ist und die in der lokalen Umgebung wichtig sind. Der Übergang von Immunglobulin B2 durch die Plazenta ist besonders leicht.

Es ist offensichtlich, dass der umgekehrte Übergang von fetalen Immunglobulinen und sogar kindlichen Lymphozyten in das Blut der Mutter möglich ist, wenn auch in unbedeutender Menge, was das Risiko einer Immunisierung gegen Alloantigene fetaler Immunglobuline birgt. Es wird angenommen, dass dieser Mechanismus für die Bildung des Mechanismus zur Unterdrückung der Alloantigensynthese durch den Fötus wichtig sein könnte. Die Immundepression einer Frau und die gegenseitige immunologische Toleranz während der Schwangerschaft sind evolutionär entwickelte Anpassungen, die es trotz des antigenen Unterschieds zwischen Mutter und Fötus ermöglichen, einen normalen Schwangerschaftsverlauf und die rechtzeitige Geburt von Kindern sicherzustellen.

Nach der Geburt schwankt das Verhältnis von T- und B-Zellen im Blut von Neugeborenen erheblich. Der Gehalt an T- und B-Lymphozyten im peripheren Blut von Neugeborenen ist höher und nimmt mit zunehmendem Alter ab. Bemerkenswert ist auch eine ausgeprägtere Blastentransformationsreaktion – sowohl spontan als auch durch Phytohämagglutinin stimuliert. Funktionell gesehen sind Lymphozyten jedoch weniger aktiv, was einerseits durch eine Immunsuppression durch Substanzen erklärt wird, die während der Schwangerschaft aus dem Körper der Frau übertragen werden, und andererseits durch das Fehlen einer antigenen Stimulation des Fötus in utero. Ein Hinweis auf letztere Situation ist ein Anstieg des Gehalts an Immunglobulinen A und in geringerem Maße auch an Immunglobulinen M bei Neugeborenen, die eine intrauterine Infektion hatten oder daran leiden.

Ein sehr komplexer Mechanismus der Differenzierung und des „Lernens“ zeigt sich in der Selektion von Klonen, die Antikörper gegen Faktoren des normalen Lebensraums produzieren können, oder in der aktiven Verlängerung von Reaktionen dieser Art. Wir können über perinatale Aspekte der Bildung von allergener Toleranz oder allergischer Prädisposition (atopische Diathese) sprechen. Die Entwicklung einer Toleranz gegenüber Allergenen (Atopenie) in der intrauterinen Phase erfolgt unter dem Einfluss der Allergene selbst, die leicht die Plazentaschranke durchdringen, hauptsächlich aber durch das Eindringen von Allergen-Antikörper-Immunkomplexen. Die Unfähigkeit von Allergenen und Immunkomplexen, Toleranz zu verursachen, wird oft zur Ursache einer intrauterinen Sensibilisierung. In den letzten Jahrzehnten hat sich die Prävalenz von Nahrungsmittelallergien weit verbreitet, und die Bedeutung der intrauterinen Sensibilisierung wurde überzeugend bestätigt.

Während der Entwicklung einer allergischen Reaktivität können die Merkmale der ersten „Kontakte“ des Immunsystems mit Antigenen oder Allergenen der äußeren Umgebung einen möglichen und erheblichen Einfluss haben. Es wurde festgestellt, dass bereits in den ersten Lebensstunden die Bekanntschaft mit Antigenen, die mit der Kompetenz der Reaktionsketten zusammenhängen, die von Zytokinen einer der T-Helfer-Subpopulationen – Th1 oder Th2 – ausgehen, entscheidend für die weitere Entwicklung einer atopischen Diathese sein kann. Die Dominanz der Th2-Produktion am Ende des intrauterinen Lebens ist adaptiver Natur und soll die Plazenta vor potenzieller Th-Toxizität schützen. Diese Dominanz kann nach der Geburt noch einige Zeit anhalten. Während dieser Zeit kommt es zu einem „offenen Fenster“ für eine externe Sensibilisierung und zur Entstehung eines Stereotyps für Reaktionen mit atopischer Reaktivität. Vorläufigen Daten zufolge könnte der Schutz eines Kindes vor dem Kontakt mit Atopenes oder der kompetitiven Exposition gegenüber Antigenen, einschließlich Th-Helferpopulationen, ein Beispiel für eine „organisierte frühe Erfahrung“ des immunkompetenten Systems sein und so zur wirksamsten Prävention allergischer Erkrankungen führen.

Es gibt auch ausreichende Belege für die Bedeutung spezifischer Allergene, die das Neugeborene in den ersten Lebensstunden und -tagen betreffen. Die Folge einer solchen „frühen Erfahrung“ oder Bekanntschaft mit einem Allergen kann die Etablierung einer klinisch signifikanten Sensibilisierung sein, deren Nachweis erst nach vielen Lebensjahren erfolgt. Bei der komplexen immunologischen Umstrukturierung der primären Anpassung des Neugeborenen wird die Rolle eines anderen Teilnehmers oder Anpassungsmechanismus evolutionär bestimmt – dies sind die Besonderheiten der Ernährung des Neugeborenen, die besonderen Funktionen des mütterlichen Kolostrums und der Milch ab den ersten Lebensstunden nach der Geburt.