Symptome von Glykogenosen

Glykogenose Typ I

Die Krankheit kann bereits in der Neugeborenenperiode (schwere Hypoglykämie und metabolische Azidose) auftreten, am häufigsten jedoch im 3.-4. Lebensmonat. Die Hauptsymptome sind Hepatomegalie und Hypoglykämie. Bei der Untersuchung zeigen Kinder einen großen, hervorstehenden Bauch (aufgrund einer Vergrößerung der Leber), lokale Fettablagerungen, hauptsächlich an den Wangen („Puppengesicht“), am Gesäß und den Oberschenkeln, Muskelschwund und Wachstumsverzögerung. Hautxanthome können an Ellbogen, Knien, Gesäß und Oberschenkeln auftreten. Schwere Hypoglykämie und Laktatazidose (erhöhter Milchsäurespiegel im Blut) werden durch Verzögerungen beim Füttern und interkurrente Infektionen hervorgerufen. Trotz einer deutlichen Größenzunahme ist die Leberfunktion in der Regel nicht beeinträchtigt. Bei einigen Patienten wurde intermittierender Durchfall unbekannter Ursache beschrieben. Im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt können Leberadenome mit Tendenz zur malignen Transformation auftreten. Einige Patienten entwickeln eine pulmonale Hypertonie, die zu Herzversagen führt. Bei Glykogenose Typ 1b kann sich die Milz vergrößern. Die meisten Patienten mit Glykogenose Typ 1b entwickeln im ersten Lebensjahr eine Neutropenie. Dies erklärt die Neigung zu Infektionen (rezidivierende Mittelohrentzündung, Stomatitis, Gingivitis, Lungenentzündung, Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen usw.). Etwa 75 % der Patienten mit Typ 1b entwickeln Geschwüre der Darmschleimhaut, eine chronische Darmentzündung.

Die klinischen Manifestationen der Glykogenose Typ III bei Kindern ähneln denen der Glykogenose Typ I: Hepatomegalie, Wachstumsverzögerung, Hypoglykämie, Hyperlipidämie. Manche Patienten weisen eine Splenomegalie auf, doch im Gegensatz zur Glykogenose Typ I sind die Nieren nicht vergrößert und ihre Funktion nicht beeinträchtigt. Mit zunehmendem Alter nehmen diese Manifestationen ab und können bis zur Pubertät sogar vollständig verschwinden. Eine Myopathie tritt bei Kindern in der Regel nicht auf, obwohl in einigen Fällen eine leichte Hypotonie und ein verzögerter Erwerb motorischer Fähigkeiten festgestellt werden. Myopathie tritt am häufigsten bei Erwachsenen auf und kann distal oder generalisiert sein. Patienten mit distaler Myopathie weisen eine Atrophie der Extremitätenmuskulatur auf, die häufig zu peripherer Polyneuropathie und Motoneuronerkrankung führt. Die Myopathie schreitet langsam fort. In einigen Fällen wird eine generalisierte Myopathie mit Schädigung der Atemmuskulatur beobachtet. Eine Kardiomyopathie entwickelt sich selten. Bei manchen Patienten ist die Leberschädigung so gering, dass die Diagnose erst gestellt wird, wenn später Muskelsymptome auftreten.

Glykogenose Typ IV

Die klinischen Manifestationen eines Mangels an Glykogenverzweigungsenzymen sind sehr vielfältig. Bis vor kurzem glaubte man, dass sich die Krankheit nur als Hepatosplenomegalie manifestiere und aufgrund von Leberversagen zum frühen Tod führe. Zahlreiche Publikationen beschreiben jedoch atypische Formen der Erkrankung mit langsam fortschreitender Lebererkrankung oder überwiegender Schädigung des Herzmuskels. Es wird angenommen, dass auch einige Fälle von angeborener Myopathie mit dieser erblichen Erkrankung in Zusammenhang stehen. Die neurologische Variante der Erkrankung bei Erwachsenen (Polyglucosan-Körper-Krankheit) ähnelt in ihren klinischen Manifestationen der amyotrophen Lateralsklerose.

Bei Patienten mit der klassischen Form der Erkrankung werden Entwicklungsverzögerungen und Hepatomegalie bereits im frühen Alter festgestellt. Die Leberzirrhose schreitet fort und führt zu portaler Hypertonie, Aszites und Ösophagusvarizen. Einige Patienten entwickeln ein hepatozelluläres Karzinom. Die Lebenserwartung ist deutlich reduziert, und ohne Lebertransplantation tritt der Tod im 4.–5. Lebensjahr ein. In einigen Fällen kann die Krankheit einen milderen Verlauf haben und langsamer fortschreiten.

Neuromuskuläre Formen der Glykogenose Typ IV weisen deutlich vielfältigere klinische Manifestationen auf. Bei der neonatalen Form (extrem selten) sind fetale Akinesie, arthrogryposeartige Deformationen, fetaler Hydrops und frühzeitiger Tod charakteristisch. Die kongenitale Form geht mit vorherrschenden Schäden der Skelett- und Herzmuskulatur einher und ist durch Muskelhypotonie und Kardiomyopathie gekennzeichnet.

Glykogenose Typ VI

Die klinischen Manifestationen ähneln denen der Glykogenose Typ IX; charakteristisch sind Hepatomegalie und Wachstumsverzögerung ab dem ersten Lebensjahrzehnt. Herz- und Skelettmuskulatur sind nicht betroffen. Mit zunehmendem Alter nehmen diese Symptome ab und können bis zur Pubertät sogar vollständig verschwinden. Es besteht eine Neigung zu Hypoglykämie, die jedoch nie so stark ausgeprägt ist wie bei den Glykogenosen Typ I und III. Die Konzentration von Triglyceriden und Ketonkörpern ist leicht erhöht.

Glykogenose Typ IX

Die wichtigsten klinischen Manifestationen sind Hepatomegalie infolge von Glykogenakkumulation, Wachstumsverzögerung, erhöhte Lebertransaminasen, Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie. Symptomatische Hypoglykämie und Hyperketonämie treten bei Kindern nur nach längerem Hunger auf. Klinische Manifestationen und biochemische Veränderungen mildern sich in der Regel mit zunehmendem Alter, und nach der Pubertät zeigen die Patienten keine Krankheitssymptome mehr.

Muskelformen der Glykogenose Typ IX ähneln klinisch der McArdle-Krankheit und äußern sich bei Jugendlichen und Erwachsenen durch körperliche Belastungsunverträglichkeit, Muskelschmerzen und rezidivierende Myoglobinurie. Seltener sind generalisierte Muskelschwäche und Atemversagen im frühen Kindesalter. Morphologisches Merkmal der Erkrankung sind subsarkolemmale Glykogenansammlungen normaler Struktur.

Glykogenose Typ 0

Das erste Symptom der Erkrankung ist eine Nüchternhypoglykämie in der frühen Kindheit. Sie verläuft jedoch meist asymptomatisch. Wiederkehrende Hypoglykämien führen häufig zu neurologischen Beeinträchtigungen. Viele Patienten weisen Entwicklungsverzögerungen auf, die wahrscheinlich auf Hypoglykämieperioden zurückzuführen sind. Die Hypoglykämie tritt in den Morgenstunden vor der ersten Mahlzeit auf. Die Leber ist nicht vergrößert, obwohl eine Leberverfettung auftreten kann. Einige Patienten weisen eine Wachstumsverzögerung auf, die sich nach Beginn der Diättherapie zurückbildet. Die geringe Anzahl der in der Literatur beschriebenen Patienten spiegelt eher einen kleinen Anteil der diagnostizierten Fälle wider, da die Krankheitssymptome nicht sehr spezifisch sind und Stoffwechselveränderungen von Ärzten nicht immer richtig interpretiert werden.

Glykogenose Typ II

Es gibt verschiedene klinische Formen. Die infantile Form der Erkrankung mit Beginn im ersten Lebensjahr ist durch einen akuten Verlauf und einen frühen Tod gekennzeichnet. Die späte Form der Erkrankung, die sich in der Adoleszenz und später manifestiert, ist durch das Fehlen schwerer Herzschäden und eine günstigere Prognose gekennzeichnet.

Bei der infantilen Form der Erkrankung fehlt die Alpha-Glykosidase-Aktivität praktisch vollständig. Die ersten Krankheitssymptome treten in den ersten Lebensmonaten auf: Schwierigkeiten beim Füttern, geringe Gewichtszunahme, Atemprobleme, oft kompliziert durch eine Lungeninfektion, und verzögerte motorische Entwicklung. Die meisten Patienten haben eine generalisierte progressive Muskelschwäche; die Kinder können sich nicht selbstständig bewegen oder ihren Kopf hochhalten. Trotzdem sind die Muskeln schwer zu berühren, sogar hypertrophiert. Mehr als die Hälfte der Patienten haben zudem Makroglossie und eine mittelschwere Hepatomegalie. Die CPK-Aktivität ist deutlich erhöht. Die meisten Säuglinge mit Morbus Pompe entwickeln bis zum Alter von 6 Monaten eine schwere und progressive Kardiomegalie. Die Ansammlung von Glykogen im Myokard verursacht eine Verdickung der Ventrikelwände und des interventrikulären Septums, was zu einer hypertrophen Kardiomyopathie führt, die sich zu einer dilatativen Kardiomyopathie entwickelt. Bei der Autopsie ist die Herzgröße mehr als dreimal so groß wie normal. Eine endokardiale Fibroelastose ist recht häufig. Das EKG zeigt ein verkürztes PR-Intervall, oft in Kombination mit einer hohen Spannung der QRS-Komplexe. Diese Symptome sind typisch für die Erkrankung und ermöglichen die Unterscheidung von anderen frühen Kardiomyopathien. Die infantile Form der Pompe-Krankheit führt vor dem ersten Lebensjahr zum Tod, insbesondere wenn bei Kindern unter sechs Monaten eine signifikante Herzfunktionsstörung auftritt.

Die späte Form der Pompe-Krankheit kann in jedem Alter auftreten – von den ersten Lebensjahren bis zum Erwachsenenalter. Fast alle Patienten, bei denen sich die Krankheit nach zwei Jahren manifestiert, weisen keine ausgeprägte Herzerkrankung auf; die Muskelschädigung schreitet langsamer voran, und die Prognose der Krankheit ist weniger schwerwiegend als bei der infantilen Form. Die ersten Symptome und die Beteiligung innerer Organe am Krankheitsverlauf unterscheiden sich bei verschiedenen Patienten, doch alle Patienten berichten von einer langsam fortschreitenden Muskelschwäche als Leitsymptom. In der Regel sind zuerst die proximalen Muskeln (Rumpf und untere Extremitäten) betroffen, dann das Zwerchfell und andere an der Atmung beteiligte Muskeln, was zu Lungeninsuffizienz und Schlafapnoe führt. Die Krankheit kann sich auch im Erwachsenenalter (zwischen 20 und 60 Jahren) manifestieren. Viele Patienten berichten jedoch von schneller Ermüdung und Kurzatmigkeit bei körperlicher Anstrengung, die sie seit ihrer Kindheit belasten. Bei Erwachsenen ist das vorherrschende Symptom eine langsam fortschreitende Muskelschwäche in den unteren Extremitäten mit Beteiligung der Rumpfmuskulatur und/oder Atemstillstand. Mit fortschreitender Erkrankung verschwinden die tiefen Sehnenreflexe. Atemversagen ist charakteristisch für etwa ein Drittel aller erwachsenen Patienten.

Glykogenose Typ V

Die Krankheit beginnt in der Adoleszenz oder im 2.-3. Lebensjahrzehnt und ist gekennzeichnet durch Bewegungsunverträglichkeit, Myalgie und Muskelschwäche bei Belastung; in Ruhe erholen sich die Muskeln. Diese Symptome treten am häufigsten bei kurzen und intensiven körperlichen Belastungen auf – Kurzstreckenlauf, Gewichtheben – und weniger intensiven, aber langfristigen Belastungen wie Treppensteigen oder Gehen im Schnee. Normale körperliche Belastungen wie Gehen auf ebenem Untergrund verursachen keine Probleme. Schmerzhafte Krämpfe – krampfartige Muskelkontraktionen – treten recht häufig auf. Viele Patienten bemerken das sogenannte „zweite Aufatmen“-Phänomen – eine kurze Ruhepause nach einem Schmerzanfall ermöglicht es ihnen, leichter wieder Sport zu treiben. Myoglobinurie (mit dem Risiko eines akuten Nierenversagens) wird bei der Hälfte der Patienten beobachtet.

Glykogenose Typ VII

Die klinischen Manifestationen der Glykogenose Typ VII ähneln denen der Glykogenose Typ V. Bei dieser Erkrankung kommt es zu einer Kombination von Symptomen einer Schädigung des Muskel- und hämatopoetischen Gewebes. Die Patienten weisen einen Anstieg der Bilirubinkonzentration und der Retikulozytenzahl auf, was auf eine kompensierte Hämolyse hindeutet.

Ein weiteres charakteristisches Merkmal ist das Fehlen des Phänomens des „zweiten Windes“, das für die Glykogenose Typ V charakteristisch ist. Es gibt zwei klinische Formen: eine bei Erwachsenen – mit ständiger Muskelschwäche (obwohl die meisten Patienten diese Störungen bereits in der Adoleszenz bemerken) und eine multisystemische Form im Kindesalter mit generalisierter Muskelschwäche, Schäden am Zentralnervensystem (Krämpfe, kortikale Blindheit), am Herzgewebe (Kardiomyopathie) und am Sehorgan.

Glykogenose Typ IIb

Die Krankheit tritt erstmals nach dem ersten Lebensjahrzehnt auf und ist durch eine Schädigung des Skelett- und Herzmuskelgewebes gekennzeichnet.

Phosphoglyceratkinasemangel

Die klinischen Manifestationen hängen vom Grad der Schädigung dreier Gewebe ab – Muskel-, Nerven- und Blutzellen. Es werden verschiedene klinische Varianten unterschieden: eine Kombination aus nicht-sphärozytischer hämolytischer Anämie und Schädigung des Zentralnervensystems, isolierte Myopathie oder eine Kombination aus Myopathie und Schädigung des Nervensystems. Myopathische Formen ähneln der Glykogenose Typ V.

Glykogenose Typ XI

Der erste Fall der Krankheit wurde zufällig bei einer biochemischen Untersuchung eines Patienten mit Myoglobinurie und hohen CPK-Werten entdeckt. Alle Patienten leiden unter Belastungsintoleranz, Muskelschmerzen und Myoglobinurie.

Glykogenose Typ X

Klinische Manifestationen sind Belastungsintoleranz, Muskelschmerzen und Myoglobinurie. In einigen Fällen manifestiert sich die Krankheit bei Trägern. Die Muskelbiopsie zeigt eine moderate Glykogenansammlung.

Glykogenose Typ XII

Unverträglichkeit gegenüber körperlicher Anstrengung.

Glykogenose Typ XIII

Die Krankheit manifestiert sich im Alter durch fortschreitende Belastungsintoleranz, Myalgie und erhöhte CPK-Werte.

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