Toxoplasmose - Ursachen und Pathogenese

Ursachen der Toxoplasmose

Der Erreger der Toxoplasmose ist Toxoplasma gondii (Unterreich Protozoen, Typ Apicomplecxa, Ordnung Coccidia, Unterordnung Eimeriina, Familie Eimeriidae).

Im menschlichen und tierischen Körper durchläuft T. gondii mehrere Entwicklungsstadien: Trophozoiten (Endozoiten, Tachyzoiten), Zysten (Cystozoiten, Bradyzoiten) und Oozysten. Trophozoiten sind 4–7 x 2–4 µm groß und ähneln in ihrer Form einer Mondsichel. Zysten sind mit einer dichten, bis zu 100 µm großen Membran bedeckt. Oozysten sind oval und haben einen Durchmesser von 10–12 µm.

Genotypisierungsdaten zufolge werden drei Gruppen von Toxoplasmosestämmen unterschieden. Vertreter der ersten Gruppe verursachen bei Tieren angeborene Toxoplasmose. Stämme der zweiten und dritten Toxoplasmosegruppe werden beim Menschen nachgewiesen, und Vertreter der letzten Gruppe finden sich häufiger bei HIV-infizierten Patienten. Die Antigenstruktur verschiedener Stadien der Toxoplasmoseentwicklung wurde bestimmt, und es wurde festgestellt, dass Trophozoiten und Zysten sowohl gemeinsame als auch spezifische Antigene für jedes von ihnen aufweisen.

T. gondii ist ein obligat intrazellulärer Parasit, der in die Epithelzellen des Darms eindringt und sich dort durch Endodyogenie vermehrt. Anschließend gelangen Trophozoiten (Tachyzoiten) mit dem Blut- und Lymphfluss in andere Organe und Gewebe (Lymphknoten, Leber, Lunge usw.), wo sie aktiv in die Zellen eindringen. In den betroffenen Zellen erscheinen Cluster von Endozoiten einer Generation, umgeben von einer Membran einer parasitophoren Vakuole (den sogenannten Pseudozysten). Infolge der Immunantwort des Wirts verschwinden die Parasiten aus dem Blut und in den infizierten Zielzellen bilden sich mit einer dichten Membran bedeckte Zysten. In chronischen Krankheitsfällen bleiben T. gondii in Form intrazellulärer Zysten unbegrenzt lebensfähig. Zysten kommen hauptsächlich im Gehirn, in der Herz- und Skelettmuskulatur, der Gebärmutter und den Augen vor.

Die Hauptwirte von T. gondii sind Vertreter der Familie Felidae (Katzen) und können gleichzeitig Zwischenwirte sein, da Toxoplasmen in ihrem Körper vom Darm in die Zellen verschiedener Organe gelangen können. Mittels Merogonie vermehrt sich der Parasit in den Epithelzellen des Darms; es bilden sich Merozoiten. Aus einigen von ihnen entwickeln sich männliche und weibliche Keimzellen – Gamonten. Nach dem Verlassen der Enterozyten teilen sich männliche Gamonten wiederholt und bilden Mikrogameten („Spermien“); aus weiblichen Gamonten bilden sich Makrogameten („Eier“). Nach der Befruchtung bildet sich eine unreife Oozyste, die mit dem Kot in die Umwelt ausgeschieden wird. Unter günstigen Bedingungen dauert die Reifung der Oozysten (Sporogonie) 2 Tage bis 3 Wochen. Reife Zysten sind resistent gegen widrige Umwelteinflüsse und können bis zu einem Jahr oder länger lebensfähig bleiben.

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Pathogenese der Toxoplasmose

Von der Einschleppungsstelle (meistens die hohlen Verdauungsorgane) gelangt Toxoplasma mit dem Lymphfluss in die regionalen Lymphknoten, wo es sich vermehren und eine Lymphadenitis verursachen kann. Dann gelangen die Parasiten in großen Mengen ins Blut und werden durch den Körper getragen, wodurch Läsionen im Nervensystem, der Leber, der Milz, den Lymphknoten, der Skelettmuskulatur, dem Myokard und den Augen entstehen. Durch die Vermehrung der Trophozoiten werden infizierte Zellen zerstört. Um die Nekroseherde und Toxoplasma-Ansammlungen herum bilden sich spezifische Granulome. Bei einer normalen Immunantwort des Körpers verschwinden die Trophozoiten aus dem Gewebe und die Zystenbildung beginnt (die sie umgebende Entzündungsreaktion ist schwach). Die Toxoplasmose geht von der akuten in die chronische Phase über, und noch häufiger in eine chronische Phase mit Erhalt der Zysten im Organgewebe. Unter ungünstigen Bedingungen für den Körper (akute Erkrankungen und Stresssituationen mit immunsuppressiver Wirkung) werden die Zystenmembranen zerstört; die freigesetzten Parasiten vermehren sich, befallen intakte Zellen und gelangen in den Blutkreislauf, was sich klinisch in einer Verschlimmerung der chronischen Toxoplasmose äußert. Entzündliche Infiltrate und Nekrosen finden sich in Skelettmuskulatur, Myokard, Lunge und anderen Organen. Im Gehirn treten Entzündungsherde mit anschließender Nekrose auf, die manchmal zur Bildung von Versteinerungen führen. Eine produktive nekrotische Entzündung tritt in der Netzhaut und Aderhaut auf. Vor dem Hintergrund eines detaillierten AIDS-Bildes nimmt die Toxoplasmose einen malignen Verlauf, während sich eine generalisierte Form der Krankheit entwickelt, die in einigen Fällen zum Tod der Patienten führt.

Als Reaktion auf Toxoplasma-Antigene werden spezifische Antikörper produziert und es entwickelt sich eine DTH-ähnliche Immunreaktion.

Bei der kongenitalen Toxoplasmose gelangt der Erreger infolge einer Parasiteninfektion in die Plazenta, bildet einen primären Herd und gelangt von dort mit dem Blutkreislauf in den Fötus. Der Fötus infiziert sich unabhängig vom Vorhandensein klinischer Manifestationen bei der schwangeren Frau. Der Ausgang hängt jedoch vom Stadium der Schwangerschaft ab, in dem die Infektion aufgetreten ist. Eine Infektion in den frühen Stadien der Embryogenese endet mit einer spontanen Fehlgeburt, Totgeburt, verursacht schwere, oft mit dem Leben unvereinbare Entwicklungsstörungen (Anenzephalie, Anophthalmie usw.) oder führt zur Entwicklung einer generalisierten Toxoplasmose. Bei einer Infektion im dritten Schwangerschaftstrimester überwiegen asymptomatische Verlaufsformen, deren späte klinische Anzeichen Monate und Jahre später auftreten.

Lebenszyklus von Toxoplasma

Der Erreger der Toxoplasmose ist ein obligat intrazellulärer Parasit; die Möglichkeit eines intranukleären Parasitismus von Toxoplasma wurde nachgewiesen. Der Erreger wurde 1908 unabhängig voneinander von den Franzosen Nicoll und Manso in Tunesien bei Gondi-Nagetieren und vom Italiener Splendore in Brasilien bei Kaninchen entdeckt. Die Gattungsbezeichnung von Toxoplasma spiegelt die Halbmondform des asexuellen Stadiums des Parasiten ("Taxon" - Bogen, "Plasma" - Form) wider, die Artbezeichnung - den Namen der Nagetiere (Gondi).

Aus allgemeinbiologischer Sicht zeichnet sich T. gondii durch Merkmale aus, die ihn als Parasiten mit sehr ausgeprägten Anpassungen betrachten lassen. Er kommt auf allen Kontinenten und in allen geografischen Breitengraden vor, kann Hunderte von Säugetier- und Vogelarten befallen und sich dort vermehren und ist in der Lage, eine Vielzahl von Geweben und Zellen seiner Wirte zu befallen.

1965 wies Hutchison erstmals experimentell nach, dass Katzen an der Übertragung von T. gondii beteiligt sind. 1970 entdeckten Wissenschaftler aus England, Dänemark und den USA fast gleichzeitig und unabhängig voneinander Oozysten im Kot von mit Toxoplasmose infizierten Katzen, die denen von Kokzidien sehr ähnlich waren. Dies bewies, dass Toxoplasma zu den Kokzidien gehört, und bald war der Lebenszyklus des Parasiten vollständig entschlüsselt, der aus zwei Phasen besteht: intestinal und extraintestinal bzw. außerhalb des Gewebes.

Die intestinale Phase des Lebenszyklus von Toxoplasma umfasst die Entwicklung in den Zellen der Darmschleimhaut des Endwirts, also der Hauskatze und anderer Katzenarten (Wildkatze, Luchs, Bengaltiger, Ozelot, Schneeleopard, Jaguarundi, Eir).

Der vollständige Entwicklungszyklus (von Oozyste zu Oozyste) von T. gondii kann nur im Körper von Vertretern der Katzenfamilie durchgeführt werden. Der Lebenszyklus von Toxoplasma umfasst vier Hauptentwicklungsstadien: Schizogonie, Endodyogenie (innere Knospung), Gametogonie und Sporogonie. Diese Stadien treten in unterschiedlichen ökologischen Umgebungen auf: Schizogonie, Gametogonie und der Beginn der Sporogonie treten nur im Darm von Vertretern der Katzenfamilie (den Endwirten von Toxoplasma) auf, die Sporogonie wird in der äußeren Umgebung abgeschlossen, und die Endodyogenie findet in den Gewebezellen des Zwischenwirts (einschließlich des Menschen) und in den Zellen des Hauptwirts – der Katze – statt.

Bevor wir den Lebenszyklus von Toxoplasma detailliert untersuchen, ist es notwendig, die Terminologie der Parasitenstadien zu besprechen. Da der Entwicklungszyklus von Toxoplasma erst 1970 entschlüsselt wurde und viele Details noch unklar sind, befinden sich Fragen der Toxoplasma-Terminologie im Klärungsprozess, und verschiedene Autoren verwenden eigene Begriffe für dieselben Stadien des Parasiten.

Um das Gewebe (extraintestinale Phase der Toxoplasmoseentwicklung, asexuelles Stadium - Endodiogenie) im Falle einer akuten Invasion zu bezeichnen, werden die folgenden Begriffe verwendet: "proliferative Form", "Endodizoit", "Endozoit", "Trophozoit", "Tachyozoit", und das für den chronischen Invasionsverlauf charakteristische Stadium wird mit den Begriffen "zystische Form", "Zoit", "Zystozoit" und "Bradyzoit" bezeichnet. Nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand über den Lebenszyklus von Toxoplasma sind nach den meisten inländischen Studien die folgenden Begriffe am akzeptabelsten: Endozoit - asexuelles Gewebestadium von Toxoplasma, das sich normalerweise schnell vermehrt und im Toxoplasma oder in Zellvakuolen lokalisiert ist und für eine akute Infektion charakteristisch ist; Beginn des Zystozoiten - Gewebeformen, die innerhalb der Zyste lokalisiert sind und für den chronischen Infektionsverlauf charakteristisch sind.

Alle anderen Begriffe, die zur Bezeichnung der Gewebestadien des Toxoplasma-Lebenszyklus verwendet werden, sollten als Synonyme für „Endozoit“ und „Zystozoit“ betrachtet werden.

Die Terminologie der Entwicklungsstadien von Toxoplasma im Darmepithel des Hauptwirtes ähnelt der typischer Kokzidien.

Intestinale Phase der Toxoplasmaentwicklung

Intestinale Phase der Toxoplasma-Entwicklung im Körper des Endwirts. Das intestinale Entwicklungsstadium beginnt mit der (oralen) Infektion von Katzen – den Hauptwirten des Parasiten – sowohl mit Oozysten mit Sporozoiten als auch mit vegetativen Formen – Endozoiten und Zystozoiten, die mit dem Gewebe von Zwischenwirten verschluckt werden. Zystozoiten gelangen in Gewebezysten in den Darm, deren Membran durch proteolytische Enzyme schnell zerstört wird. Von der Membran befreite Endozoiten und Zystozoiten dringen in die Zellen der Darmschleimhaut ein und vermehren sich intensiv durch ungeschlechtliche Fortpflanzung (Endodyogenie und Schizogonie).

Nach etwa zwei Tagen bildet sich infolge wiederholter Zyklen ungeschlechtlicher Fortpflanzung (Schizogonie) ein besonderer Typ von Schizonten – die Merozoiten, die das nächste Stadium der Entwicklung des Parasiten – die Gametogonie – einleiten.

Wenn reife, von ihren Membranen befreite Toxoplasma-Oozysten in den Darm der Katze gelangen, dringen die Sporozoiten in die Zellen des intestinalen Flimmerepithels ein und beginnen sich ebenfalls durch Schizogonie zu vermehren. Durch ungeschlechtliche Fortpflanzung bilden sich aus einem Schizonten 4 bis 30 Merozoiten. Submikroskopische Untersuchungen haben gezeigt, dass der Schizont von einem Pellikel umgeben ist, das aus einer inneren und einer äußeren Membran besteht. Es finden sich ein oder mehrere Mitochondrien, ein Ribosom, ein Zellkern, ein gut entwickeltes endoplasmatisches Retikulum und ein Konoid am vorderen Ende. Subpellikuläre Tubuli fehlen.

Anders als bei Kokzidien bilden sich bei der Toxoplasma-Schizogonie Merozoiten in der Nähe des Zellkerns und nicht an der Peripherie des Schizonten. Im Darm von Katzen durchläuft Toxoplasma mehrere aufeinanderfolgende Schizogonien, nach denen die Merozoiten das sexuelle Stadium der Entwicklung des Parasiten (Gametogonie) auslösen. Gametozyten (unreife Geschlechtszellen) finden sich etwa 3-15 Tage nach der Infektion im gesamten Dünndarm der Katze, am häufigsten jedoch im Ileum. Die Gametogonie beginnt mit der Bildung von Mikrogametozyten, die im unteren Abschnitt des Dünndarms und im Dickdarm des Hauptwirts stattfindet. Die Entwicklung der Mikrogametozyten wird von einer Reihe aufeinanderfolgender Teilungen der Eizelle begleitet. Entlang der Peripherie des Makrogametozyten bilden sich durch Exvagination seiner Membran 12-32 Mikrogameten. Sie haben die Form eines stark verlängerten Halbmonds mit scharfen Enden und erreichen zusammen mit den Geißeln eine Länge von 3 µm. Außerdem verfügen sie über 2 Geißeln (die dritte ist rudimentär), mit deren Hilfe sie sich im Darmlumen bewegen und zum Makrogameten gelangen.

Die Entwicklung des Makrogametozyten erfolgt ohne Kernteilung. In diesem Fall vergrößert sich der Gametozyt (von 5-7 auf 10-12 µm Länge), der große Kern mit dem Nukleolus wird kompakt, eine große Menge Glykogen reichert sich im Zytoplasma an, es finden sich viele Ribosomen, Mitochondrien und das endoplasmatische Retikulum.

Die Befruchtung, d. h. die Fusion von Makro- und Mikrogameten, erfolgt in einer Epithelzelle. Dies führt zur Bildung einer Zygote, die eine dichte Membran bildet und sich in einen Ookineten und dann in eine Oozyste verwandelt. Die Oozysten haben eine rundovale Form mit einem Durchmesser von 9-11 bis 10-14 μm. Die Oozysten verbleiben einige Zeit in den Epithelzellen, fallen dann aber in das Lumen des Darms und das Toxoplasma tritt in die nächste Entwicklungsphase ein - die Sporogonie, die sich im Kot und in der äußeren Umgebung fortsetzt. Reife Oozysten haben eine dichte, farblose, zweischichtige Membran, wodurch sie gegen die Auswirkungen verschiedener Umweltfaktoren, einschließlich einer Reihe von chemischen Stoffen, resistent sind. Bei ausreichender Feuchtigkeit, Temperatur und Sauerstoffzugang bilden sich nach einigen Tagen im Inneren der Oozyste zwei Sporozysten mit jeweils vier bananenförmigen Sporozoiten. Sporozysten wiederum besitzen eine dichte, zweischichtige Membran. Ihre Größe beträgt durchschnittlich 6–7 x 4–5 bis 8 x 6 µm. Sporozoiten ähneln in ihrer Struktur Endozoiten und Cystozoiten – den Gewebestadien von Toxoplasma. Reife Oozysten mit Sporozoiten sind invasive Stadien des Parasiten sowohl für den Endwirt (Katze) als auch für Zwischenwirte, einschließlich des Menschen. Unter feuchten Bedingungen bleiben Sporozoiten in Oozysten bis zu zwei Jahre invasiv.

Extraintestinale (Gewebe-)Phase der Toxoplasmaentwicklung im Körper von Zwischenwirten

In den Zellen verschiedener Gewebe von Zwischenwirten, einschließlich des Menschen, erfolgt die ungeschlechtliche Fortpflanzung durch Endodyogenie, d. h. die Bildung zweier Tochterzellen innerhalb der Mutterzelle. 1969–1970 wurde eine Methode der multiplen inneren Knospung entdeckt, für die der Begriff Endopolygenie vorgeschlagen wurde. Diese beiden Methoden der ungeschlechtlichen Fortpflanzung wurden zusammen mit der Schizogonie auch im Darm des Hauptwirts des Parasiten – der Katze – entdeckt.

Die Gewebephase der Toxoplasma-Entwicklung beginnt, wenn entweder die sexuellen Stadien des Parasiten – Oozysten mit Sporozoonen – oder asexuelle Stadien (Endozoiten und Zystozoiten) mit Geweben befallener Tiere in den Darm von Tieren und Menschen (Zwischenwirten) gelangen. Im Dünndarm dringen unter dem Einfluss proteolytischer Enzyme aus Oozysten freigesetzte Sporozoiten oder aus Zysten freigesetzte Zystozoiten oder Endozoiten in die Epithelzellen der Darmschleimhaut ein, wo die ungeschlechtliche Fortpflanzung – Endodyogenie und Endopolygenie – beginnt.

Endozoiten entstehen durch Reproduktion. Innerhalb von 2–10 Stunden nach Einbringung des Sporozoiten (Endozoiten) in die Zelle schlüpfen 12–24–32 Tochter-Endozoiten aus der zerstörten Wirtszelle. Die neu gebildeten Endozoiten dringen aktiv in benachbarte Zellen ein. Im Dünndarm des Wirtes bilden sich lokale nekrotische Herde, von wo aus Endozoiten in die Blut- und Lymphgefäße und anschließend in verschiedene Gewebe gelangen können. Die Verbreitung von Endozoiten im Körper des Zwischenwirtes wird auch durch die Phagozytose des Parasiten durch Zellen des retikuloendothelialen Systems erleichtert. In diesem Stadium wiederholt sich die schnelle ungeschlechtliche Reproduktion durch Endodyogenie zyklisch. Endozoiten befinden sich nach dem Verlassen der zerstörten Zelle und vor dem Eindringen in eine neue Zelle außerhalb der Zelle. Sie vermehren sich nur in lebenden Zellen, wo ihre Ansammlung einer Zyste ähnelt. Diese Endozoitencluster befinden sich jedoch direkt im Zytoplasma oder in der zytoplasmatischen Vakuole. Die empfindliche Membran um solche Parasitencluster wird im akuten Stadium der Toxoplasmose von der Wirtszelle gebildet. Diese Cluster besitzen keine eigene Membran und sind daher in Wirklichkeit Pseudozysten. Sind Endozoiten in zytoplasmatischen Vakuolen lokalisiert, spricht man von parasitophoren Vakuolen.

Allmählich bildet sich um die Endozoitenhaufen eine parasitäre Membran, und das Toxoplasma tritt in ein neues Stadium über – eine echte Gewebezyste. Die Parasiten selbst sind an der Bildung einer komplexen Zystenmembran beteiligt, was bei chronischer Toxoplasmose auftritt. Solche Membranen sind für Antikörper undurchlässig und sichern die Lebensfähigkeit des Parasiten über viele Jahre, manchmal sogar lebenslang. Zysten befinden sich in der Regel innerhalb der Zelle, obwohl auch eine extrazelluläre Lokalisation nachgewiesen wurde. Der Durchmesser der Zysten beträgt 50–70 bis 100–200 µm. Mit der Bildung einer Zyste entwickeln sich die darin enthaltenen Endozoiten zu Zystozoiten. Eine reife Zyste kann mehrere tausend Zystozoiten enthalten.

Der biologische Zweck von Gewebezysten ist sehr groß. Erstens sichern Zysten das Überleben des Parasiten im Immunsystem und erhöhen so das Risiko einer Toxoplasmose-Infektion sowohl des Endwirts als auch neuer Zwischenwirte. Die Bildung des Zystenstadiums ist eine wichtige Phase im Lebenszyklus von Toxoplasma, da das Zystenstadium – die Zystozoiten – wesentlich resistenter gegen äußere Einflüsse ist. Sterben verschluckte Endozoiten nach ein bis zwei Minuten durch Magensaft ab, bleiben die Zystozoiten in dieser Umgebung 2-3 Stunden lebensfähig, obwohl die Zystenmembran durch Pepsin fast augenblicklich zerstört wird. Es wurde experimentell nachgewiesen, dass die intestinale Phase der Toxoplasmoseentwicklung im Körper des Endwirts von Zystozoiten im Darm einer Katze konstanter und schneller, d. h. früher, abgeschlossen ist.

Aus der Beschreibung des Lebenszyklus von Toxoplasma geht hervor, dass Zwischenwirte (Wild- und Nutztiere sowie Menschen) Träger der vegetativen (Gewebe-)Stadien des Parasiten sind, die Endozoiten in Zysten darstellen. Mit ihnen müssen sich Ärzte, Tierärzte und Parasitologen bei der Diagnose von Toxoplasmose auseinandersetzen.

Die Ultrastruktur von Endozoiten und Zystozoiten ist identisch mit der von Kokzidien-Merozoiten. Aus der Sicht eines Parasitologen-Epidemiologen und Klinikers ist es sehr wichtig, einige Besonderheiten der Biologie von Toxoplasma zu kennen. Toxoplasma ist in erster Linie ein Parasit von Katzen, in deren Organismus er sowohl die intestinale als auch die extraintestinale (Gewebe-)Entwicklungsphase ohne Beteiligung anderer Wirte durchlaufen kann. Somit können Katzen gleichzeitig die Funktion eines Zwischen- und Endwirts erfüllen und die Phasenentwicklung von Toxoplasma von Oozyste zu Oozyste sicherstellen. Toxoplasma ist jedoch kein monoxener Parasit: Zwischenwirte nehmen an seinem Lebenszyklus teil, wenn auch optional; daher ist Toxoplasma durch fakultative Heterogenität gekennzeichnet. Außerdem können Endozoiten und Zystozoiten – Stadien von Zwischenwirten – nicht nur Endwirte, sondern auch neue Zwischenwirte (Fleischfresser und Menschen) infizieren. Hierbei findet eine Art Transit bzw. Übertragung ohne Beteiligung des Endwirts und ohne Freisetzung von Toxoplasmen in die äußere Umgebung statt.

Bei vielen Tieren (Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Hamstern, Kaninchen, Hunden, Schafen, Schweinen) und beim Menschen wurde eine transplazentare Übertragung von Toxoplasma im Endozoitenstadium beobachtet, wodurch eine angeborene Toxoplasmose verursacht wird.

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