Ursachen und Pathogenese der generalisierten Lipodystrophie

Die Ursache des generalisierten Lipodystrophiesyndroms ist unbekannt. Die Entwicklung der Krankheit kann durch verschiedene ungünstige Faktoren (Infektion, Schädel-Hirn-Trauma, Operation, Schwangerschaft und Geburt, verschiedene Arten von Stresssituationen) ausgelöst werden. In einigen Fällen lässt sich die Ursache der Krankheit nicht bestimmen. Es sind sowohl Fälle des angeborenen als auch des erworbenen generalisierten Lipodystrophiesyndroms bekannt. Die Krankheit tritt hauptsächlich bei Frauen auf und manifestiert sich in den meisten Fällen vor dem 40. Lebensjahr.

Die meisten Forscher halten an der „zentralen“ Theorie zur Entstehung des generalisierten Lipodystrophiesyndroms fest. Diese Theorie wird durch die Ergebnisse einer Reihe wissenschaftlicher Studien, die 1963–1972 von LH Louis et al. durchgeführt wurden, überzeugend gestützt. Diese Autoren isolierten aus dem Urin von Patienten mit generalisiertem Lipodystrophiesyndrom eine Proteinsubstanz, die bei systematischer Verabreichung an Versuchstiere ein klinisches Krankheitsbild hervorrief und bei einmaliger Verabreichung an Menschen Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie und Hyperinsulinämie verursachte. Laut den Autoren hat diese Substanz eine ausgeprägte fettmobilisierende Wirkung und ist hypophysären Ursprungs. Die isolierte und gereinigte Substanz wurde mittels isoelektrischer Fokussierung untersucht. Es zeigte sich, dass sie mit keinem der bekannten Hypophysenhormone identisch ist, obwohl sie ähnliche physikochemischen Eigenschaften wie diese Gruppe von Proteinhormonen aufweist. In den darauffolgenden Jahren wurde im Rahmen dieser Studien dieselbe Substanz im Urin einiger Patienten mit Diabetes mellitus, in der Hypophyse von Hunden und Schafen und schließlich in der Adenohypophyse gesunder Menschen nachgewiesen. Leider wurde das beschriebene Peptid bei Gesunden, Diabetikern und Patienten mit generalisiertem Lipodystrophiesyndrom nicht quantitativ bestimmt. Daher kann derzeit nicht festgestellt werden, dass ein übermäßiger Gehalt im Körper zur Entwicklung eines generalisierten Lipodystrophiesyndroms führt. Auch die Aminosäuresequenz dieses Peptids ist noch nicht erforscht. Studien, die an unserem Institut gemeinsam mit Yu. M. Keda durchgeführt wurden, zeigten, dass das Plasma von Patienten mit generalisiertem Lipodystrophiesyndrom tatsächlich eine erhöhte lipolytische Aktivität aufweist, was für das Vorhandensein eines Faktors mit fettmobilisierenden Eigenschaften im Blut dieser Patienten spricht.

Es wird eine erhöhte Wachstumshormonausschüttung beim Syndrom der generalisierten Lipodystrophie vermutet. Die meisten Forscher haben jedoch einen normalen STH-Gehalt im Plasma der Patienten festgestellt. Eine am Institut für Experimentelle Endokrinologie durchgeführte Studie der hypophysären Wachstumshormonreserven bei Patienten mit dem Syndrom der generalisierten Lipodystrophie ergab bei keiner der untersuchten Frauen Abweichungen von der Norm. Daher glauben wir, dass eine quantitative Verletzung der STH-Sekretion nicht an der Pathogenese des Syndroms der generalisierten Lipodystrophie beteiligt ist. Gleichzeitig bleiben die Frage der Wachstumshormonausschüttung mit veränderten biologischen Eigenschaften sowie die Frage der Verletzung des STH-Stoffwechsels offen. Es ist die Existenz eines Fragments des menschlichen Wachstumshormonmoleküls bekannt, das eine ausgeprägte fettmobilisierende Aktivität besitzt, aber völlig frei von einer wachstumsstimulierenden Wirkung ist.

Bemerkenswert sind kürzlich erhaltene Daten, dass die Hauptsymptome der generalisierten Lipodystrophie durch die Verwendung von α-Proteasehemmern in der klinischen Behandlung verursacht werden können. So zeigten Sugg A. et al., dass bei der Anwendung dieser Medikamente bei AIDS-Patienten Lipodystrophie, Hyperinsulinismus und Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels auftreten, d. h. ein typisches klinisches Bild der generalisierten Lipodystrophie. Die Mechanismen der Entwicklung dieser Symptome sind noch nicht geklärt.

Einige Forscher bevorzugen die „periphere“ Theorie der Genese der generalisierten Lipodystrophie. Das Fehlen der subkutanen Fettablagerung kann ihrer Meinung nach mit einem enzymatischen Defekt – einem angeborenen Fehlen von Triglyceridrezeptoren auf Adipozyten – und möglicherweise anderen Gründen verbunden sein. Es scheint, dass sich diese beiden Theorien nicht gegenseitig ausschließen. Höchstwahrscheinlich ist das Syndrom der generalisierten Lipodystrophie heterogen, da jeder Grund, der die Unfähigkeit der Adipozyten zur Ablagerung neutraler Fette verursacht, automatisch zur Entwicklung von Lipoatrophie, Hyperlipidämie und kompensatorischer chronischer endogener Hyperinsulinämie mit der anschließenden Entwicklung einer Kaskade hormoneller und metabolischer Reaktionen führt, die das klinische Bild der Krankheit prägen.

Pathogenese der generalisierten Lipodystrophie

Über die Pathogenese des generalisierten Lipodystrophiesyndroms ist derzeit wenig bekannt. Aus unbekannten Gründen verliert der Körper die Fähigkeit, neutrale Fette in Fettdepots anzusammeln, was zur Entwicklung einer generalisierten Lipoatrophie und einer signifikanten Hyperlipidämie führt. In diesem Fall hören Lipide offenbar auf, ein Energiesubstrat zu sein, ihre Nutzung verlangsamt sich erheblich und die Leber und der Magen-Darm-Trakt werden zum einzigen Ausscheidungsweg. Voraussetzungen für die Entwicklung einer Fettleberdystrophie treten auf. Hyperinsulinämie tritt sekundär auf, um die Prozesse der neutralen Fettablagerung in Adipozyten wiederherzustellen. Diese Reaktion ist jedoch als kompensatorische Reaktion nicht in der Lage, die funktionelle Aktivität des Fettgewebes zu normalisieren. Infolgedessen bleiben die Kardinalsymptome des generalisierten Lipodystrophiesyndroms – Lipodystrophie und Hyperlipidämie – bestehen, und die begleitende Hyperinsulinämie verkehrt sich von einem Kompensationsmechanismus in ihr Gegenteil und trägt zur Beschleunigung und Steigerung der Lipidsynthese in der Leber bei. Der Zustand wird durch das Hinzukommen einer Insulinresistenz mit der nachfolgenden Entwicklung einer insulinresistenten Hyperglykämie verschlimmert.

Die chronische endogene Hyperinsulinämie beim generalisierten Lipodystrophiesyndrom scheint einen komplexen Ursprung zu haben. Wie Studien an Personen mit mäßiger Kohlenhydratintoleranz zeigen, entsteht eine Hyperinsulinämie nicht nur aufgrund einer übermäßigen Insulinproduktion durch die Betazellen der Bauchspeicheldrüse, sondern auch aufgrund eines gestörten Stoffwechsels dieses Hormons. Normalerweise werden 50–70 % des Insulins in der Leber abgebaut. Die verminderte funktionelle Aktivität des Lebergewebes beim generalisierten Lipodystrophiesyndrom aufgrund der Verfettung führt zu einer verringerten Insulinproduktion durch die Hepatozyten und einem erhöhten Insulinspiegel im peripheren Blut. Bekanntlich ist ein gewisser Teil des Insulinabbaus rezeptorvermittelt, und Insulinrezeptoren können offenbar als Reservoir des im Plasma enthaltenen Hormons dienen. Daher kann eine gewisse Verringerung der Zahl der Insulinrezeptoren oder ihrer Affinität zu Insulin, die beim generalisierten Lipodystrophiesyndrom auftritt, auch zu einer Erhöhung der Hormonkonzentration im Blut beitragen.

Unsere Beobachtungen haben es ermöglicht, die Entwicklung einer Reihe von klinischen Symptomen beim generalisierten Lipodystrophiesyndrom teilweise zu erklären. So können die für diese Krankheit charakteristische Hypertrophie der Skelettmuskulatur, mäßiger Prognathie, Viszeromegalie, erneutes Wachstum bei einigen Patienten im Erwachsenenalter und übermäßige Entwicklung von Unterhautfettgewebe, wo es sich noch ablagern kann (im Gesicht und Halsbereich bei etwa der Hälfte unserer Patienten), wie oben erwähnt, durch das Vorhandensein einer chronischen endogenen Hyperinsulinämie erklärt werden. Insulin hat eine ausgeprägte anabole und eine gewisse Wachstumsaktivität. Darüber hinaus gibt es Annahmen über die mögliche Wirkung von überschüssigem, im Blut zirkulierendem Insulin auf spezifische Geweberezeptoren insulinähnlicher Wachstumsfaktoren, die eine ähnliche chemische Struktur wie Insulin aufweisen. Es wurden experimentelle Daten zur Kreuzinteraktion von Insulin und insulinähnlichen Wachstumsfaktoren mit den jeweils spezifischen Rezeptoren des jeweils anderen erhalten.

In diesem Zusammenhang sind unsere Beobachtungen zum Zusammenhang zwischen Hyperinsulinämie und dem Funktionszustand der Eierstöcke sowie zur Hyperinsulinämie und Prolaktinsekretion von Interesse. Im Ausland durchgeführte klinische Studien haben einen direkten Zusammenhang zwischen dem Testosteronspiegel und dem Insulingehalt im Blut von Frauen mit polyzystischer Ovarialerkrankung festgestellt. Gleichzeitig gibt es experimentelle Daten, die darauf hinweisen, dass Insulin die Androgensekretion durch das Ovarialstroma und das Thekalgewebe beim Menschen stimulieren kann.

Die Arbeiten von EI Adashi und Co-Autoren demonstrierten die modellierende Rolle von Insulin in Bezug auf die Empfindlichkeit des Hypophysenvorderlappens gegenüber Gonadotropin-Releasing-Hormon. Dieselben Autoren stellten eine direkt stimulierende Wirkung von Insulin auf Laktotrophe und Gonadotrope der Adenohypophyse fest. Es liegen auch klinische Daten zum Zusammenhang zwischen Hypersekretion von Prolaktin und Insulin vor. So wurde bei Frauen mit mäßiger Hyperprolaktinämie ein signifikanter Anstieg des immunreaktiven Insulinspiegels nach den Mahlzeiten festgestellt. Die präsentierten Daten weisen auf eine komplexe Genese von Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialstörungen beim generalisierten Lipodystrophiesyndrom hin.

VG Baranov et al. betrachten das generalisierte Lipodystrophiesyndrom als eine Form des polyzystischen Ovarialsyndroms. Angesichts des engen Zusammenhangs zwischen dem generalisierten Lipodystrophiesyndrom und der Ovarialfunktion können wir dieser Ansicht nicht zustimmen. Das polyzystische Ovarialsyndrom beim generalisierten Lipodystrophiesyndrom ist sekundär und wird offenbar durch Hyperinsulinämie verursacht. In der Literatur werden eine Reihe von Syndromen mit schwerer Insulinresistenz (darunter das generalisierte Lipodystrophiesyndrom) beschrieben, die oft von einer polyzystischen Ovarialerkrankung begleitet werden. Die Tatsache, dass sich eine hyperandrogene Ovarialfunktionsstörung nur bei einigen Patientinnen mit generalisiertem Lipodystrophiesyndrom entwickelt, weist auf die Unabhängigkeit des generalisierten Lipodystrophiesyndroms als nosologische Entität hin. Die von M. E. Bronstein durchgeführte morphologische Untersuchung der Eierstöcke von Patientinnen mit generalisiertem Lipodystrophie-Syndrom, die wegen ovariellem Hyperandrogenismus operiert wurden, ergab bei diesen Patientinnen eine ausgeprägte stromale Thekomatose mit charakteristischen morphologischen Merkmalen, die nur beim generalisierten Lipodystrophie-Syndrom auftreten. Daher wäre es unserer Meinung nach richtig, das generalisierte Lipodystrophie-Syndrom nicht als eine Variante des Stein-Leventhal-Syndroms zu betrachten, sondern im Gegenteil die beim generalisierten Lipodystrophie-Syndrom beobachtete hyperandrogene Ovarialfunktionsstörung als eine spezifische Form der polyzystischen Eierstockerkrankung zu betrachten.

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Pathologische Anatomie der generalisierten Lipodystrophie

Bei einer morphologischen Untersuchung von Adipozyten bei Patienten mit generalisiertem Lipodystrophie-Syndrom wurden in den Bereichen der Lipoatrophie unreife Fettzellen gefunden. Nach der Transplantation dieser Zellen in gesunde Menschen reiften die transplantierten Adipozyten und begannen normal zu funktionieren und Fettgewebe zu bilden. Beim generalisierten Lipodystrophie-Syndrom werden Hypertrophie und Hyperplasie der endokrinen Drüsen und inneren Organe, echte Hypertrophie der Skelettmuskulatur sowie Verdickung von Gelenkknorpel, Kapseln und Bändern beobachtet.

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