Ursachen und Pathogenese des primären Hyperaldosteronismus

Man unterscheidet folgende ätiopathogenetische und klinisch-morphologische Zeichen des primären Hyperaldosteronismus (EG Biglieri, JD Baxter, Modifikation).

1. Aldosteronproduzierendes Adenom der Nebennierenrinde – Aldosterom (Conn-Syndrom).
2. Bilaterale Hyperplasie oder Adenomatose der Nebennierenrinde.
   • Idiopathischer Hyperaldosteronismus (nicht unterdrückte Überproduktion von Aldosteron).
   • Nicht näher bezeichneter Hyperaldosteronismus (selektiv unterdrückte Aldosteronproduktion).
   • Glukokortikoid-supprimierter Hyperaldosteronismus.
3. Aldosteronproduzierendes, Glukokortikoid-supprimiertes Adenom.
4. Nebennierenrindenkarzinom.
5. Extraadrenaler Hyperaldosteronismus (Eierstöcke, Darm, Schilddrüse).

Allen Formen des primären Hyperaldosteronismus ist eine niedrige Plasma-Renin-Aktivität (PRA) gemeinsam. Sie unterscheiden sich in Ausmaß und Art ihrer Unabhängigkeit, d. h. ihrer Stimulierbarkeit durch verschiedene regulatorische Einflüsse. Auch die Aldosteronproduktion als Reaktion auf Stimulation oder Unterdrückung ist differenziert. Die „Autonomie“ der Aldosteron-Hypersekretion ist bei Aldosteromen (Conn-Syndrom) am ausgeprägtesten. Der primäre Hyperaldosteronismus bei bilateraler Nebennierenrindenhyperplasie ist eine komplexe, heterogene Gruppe; die Pathogenese seiner einzelnen Varianten ist in vielerlei Hinsicht ungeklärt.

Der idiopathische Hyperaldosteronismus (IH) ist durch eine relative Unabhängigkeit der Aldosteronsekretion gekennzeichnet. So senkt eine signifikante Erhöhung des intravaskulären Volumens (Gabe von 2 l isotonischer Natriumlösung über 2 Stunden) den Aldosteronspiegel nicht, und eine natriumarme Diät (10 mmol/24 Stunden) sowie die Einnahme aktiver Saluretika stimulieren ARP nicht. Darüber hinaus erhöhen eine Veränderung der Körperhaltung und orthostatische Belastung (4-stündiges Gehen) sowie direkte Einflüsse auf die Nebennieren mit ACTH, Kalium und insbesondere Angiotensin II die Aldosteronsekretion und in einigen Fällen auch die ARP-Sekretion. Die meisten Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus reagieren auf die Verabreichung von DOXA nicht mit einer Verringerung der Aldosteronsekretion (nicht unterdrückter Hyperaldosteronismus), aber ein kleiner Teil von ihnen reagiert normal auf eine indirekte Erhöhung des intravaskulären Volumens, und die Verabreichung des Arzneimittels senkt den Aldosteronspiegel (unbestimmter Aldosteronismus). Es ist möglich, dass die relative Autonomie der bilateralen Hyperplasie, insbesondere der Adenomatose der Nebennierenrinde, das Ergebnis einer früheren längeren Stimulation ist. Daher die Gültigkeit eines Konzepts wie "sekundär-primärer" Hyperaldosteronismus. Es gibt eine Reihe von Hypothesen bezüglich der Stimulationsquelle. Der Einfluss der Nebennieren selbst, insbesondere des Marks, ist nicht ausgeschlossen. Es wird über die Isolierung des Aldosteron-stimulierenden Faktors aus dem Blut von Patienten mit idiopathischem Aldosteronismus berichtet. Dieser Faktor wird vermutlich im Mittellappen der Hypophyse synthetisiert, wo er eine erhebliche Menge an Peptidderivaten und Proopiomelanocortin (POMC) produziert. Ihre Aldosteron-stimulierende Wirkung wurde experimentell nachgewiesen. POMC ist auch ein Vorläufer von ACTH, das im Vorderlappen synthetisiert wird. Wenn jedoch der POMC-Spiegel in beiden Lappen gleichermaßen durch den Corticotropin-Releasing-Faktor stimuliert wird, ist die Empfindlichkeit des negativen Rückkopplungsmechanismus bei der Verabreichung von Glukokortikoiden seitens der Hormonproduktion des Mittellappens signifikant geringer. Obwohl diese Daten ACTH und den hypothetischen Aldosteron-stimulierenden Faktor des Mittellappens der Hypophyse zunächst einander näher bringen, weisen sie auf unterschiedliche Wege ihrer Regulierung hin. Es ist auch bekannt, dass Dopamin und seine Agonisten, die die Aldosteronsynthese hemmen, die Hormonproduktion des Zwischenlappens viel aktiver unterdrücken als die des Vorderlappens. Neben experimentellen Daten zur Beteiligung des Hypophysenzwischenlappens an der Pathogenese des idiopathischen Hyperaldosteronismus gibt es auch klinische Belege.

Die Existenz eines Glukokortikoid-abhängigen primären Hyperaldosteronismus wurde erstmals 1966 von Suterland et al. nachgewiesen. Diese seltene Form der bilateralen Nebennierenrindenhyperplasie, die alle wichtigen klinischen und biochemischen Merkmale des primären Hyperaldosteronismus aufweist, einschließlich eines niedrigen ARP, tritt überwiegend bei Männern auf, ist oft erblich, wird manchmal über drei Generationen hinweg verfolgt und autosomal-dominant vererbt. Das Fehlen einer absoluten Beziehung zwischen ACTH und Aldosteronsekretion schafft viele Unklarheiten in der Pathogenese dieser Form, da es die Realität der Kontrolle der Aldosteronsekretion durch ACTH zeigt. Die Einführung des Letzteren führt zu einem Anstieg und die Verwendung von Glukokortikoiden zu einer Abnahme des Aldosteronspiegels bei Patienten mit Glukokortikoid-abhängigem Aldosteronismus. Es sind auch Glukokortikoid-unabhängige Formen von Aldosteron-produzierenden Adenomen der Nebennierenrinde bekannt.

Die Wirkung von Aldosteron bei primärem Hyperaldosteronismus manifestiert sich in seinem spezifischen Einfluss auf den Transport von Natrium- und Kaliumionen. Durch die Bindung an Rezeptoren in vielen sekretorischen Organen und Geweben (Nierentubuli, Schweiß- und Speicheldrüsen, Darmschleimhaut) steuert und implementiert Aldosteron den Kationenaustauschmechanismus. Dabei wird die Höhe der Kaliumsekretion und -ausscheidung durch die Menge des resorbierten Natriums bestimmt und begrenzt. Eine Überproduktion von Aldosteron, die die Natriumresorption erhöht, führt zu einem Kaliumverlust, der in seiner pathophysiologischen Wirkung die Wirkung des resorbierten Natriums überlagert und einen Komplex von Stoffwechselstörungen bildet, der dem klinischen Bild des primären Hyperaldosteronismus zugrunde liegt.

Der allgemeine Kaliumverlust mit Erschöpfung der intrazellulären Kaliumreserven führt zu einer allgemeinen Hypokaliämie, und die Ausscheidung von Chlor und der Ersatz von Kalium in den Zellen durch Natrium und Wasserstoff tragen zur Entwicklung einer intrazellulären Azidose und einer hypokaliämischen, hypochlorämischen extrazellulären Alkalose bei.

Kaliummangel verursacht funktionelle und strukturelle Störungen in Organen und Geweben: den distalen Nierentubuli, der glatten und quergestreiften Muskulatur sowie dem zentralen und peripheren Nervensystem. Die pathologische Wirkung der Hypokaliämie auf die neuromuskuläre Erregbarkeit wird durch Hypomagnesiämie aufgrund der Hemmung der Magnesiumreabsorption verstärkt. Durch die Unterdrückung der Insulinsekretion verringert Hypokaliämie die Kohlenhydrattoleranz und macht durch die Beeinflussung des Epithels der Nierentubuli diese refraktär gegenüber den Wirkungen von ADH. In diesem Fall sind eine Reihe von Nierenfunktionen beeinträchtigt, vor allem die Konzentrationsfähigkeit ist vermindert. Natriumretention verursacht Hypervolämie, unterdrückt die Produktion von Renin und Angiotensin II, erhöht die Empfindlichkeit der Gefäßwand gegenüber verschiedenen endogenen Blutdruckfaktoren und trägt letztendlich zur Entwicklung einer arteriellen Hypertonie bei. Bei primärem Hyperaldosteronismus, der sowohl durch Adenome als auch durch Hyperplasie der Nebennierenrinde verursacht wird, überschreitet der Glukokortikoidspiegel in der Regel nicht die Norm, selbst wenn das morphologische Substrat der Aldosteronhypersekretion nicht nur Elemente der glomerulären Zone, sondern auch der faszikulären Zone umfasst. Ein anderes Bild zeigt sich bei Karzinomen, die durch gemischten intensiven Hyperkortizismus gekennzeichnet sind, und die Variabilität des klinischen Syndroms wird durch das Überwiegen bestimmter Hormone (Gluko- oder Mineralokortikoide, Androgene) bestimmt. Darüber hinaus kann echter primärer Hyperaldosteronismus durch hochdifferenzierten Krebs der Nebennierenrinde mit normaler Glukokortikoidproduktion verursacht werden.

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Pathologische Anatomie

Morphologisch werden mindestens 6 morphologische Varianten des Hyperaldosteronismus mit niedrigem Reninspiegel unterschieden:

1. mit Adenom der Nebennierenrinde in Kombination mit Atrophie der umgebenden Rinde;
2. mit Adenom der Nebennierenrinde in Kombination mit Hyperplasie von Elementen der glomerulären und/oder faszikulären und retikulären Zonen;
3. aufgrund von primärem Nebennierenrindenkrebs;
4. mit multipler Adenomatose der Rinde;
5. mit isolierter diffuser oder fokaler Hyperplasie der glomerulären Zone;
6. mit nodulärer diffus-nodulärer oder diffuser Hyperplasie aller Zonen der Rinde.

Adenome wiederum weisen vielfältige Strukturen auf, ebenso wie Veränderungen des umgebenden Nebennierengewebes. Veränderungen in den Nebennieren von Patienten mit nicht-neoplastischen Formen des Niedrigrenin-Hyperaldosteronismus reduzieren sich auf eine diffuse oder diffus-noduläre Hyperplasie einer, zweier oder aller Zonen der Rinde und/oder auf ausgeprägte Adenomatose-Phänomene, bei denen die fokale Hyperplasie mit einer Hypertrophie der Zellen und ihrer Kerne, einem Anstieg des Kern-Plasma-Verhältnisses, erhöhter Oxyphilie des Zytoplasmas und einer Abnahme des Lipidgehalts darin einhergeht. Histochemisch zeichnen sich diese Zellen durch eine hohe Aktivität von Steroidogenese-Enzymen und eine Abnahme des Gehalts an zytoplasmatischen Lipiden, hauptsächlich aufgrund von Cholesterinestern, aus. Noduläre Formationen bilden sich am häufigsten in der Faszikelzone, hauptsächlich aus Elementen ihrer äußeren Teile, die pseudoazinäre oder alveoläre Strukturen bilden. Die Zellen in den nodulären Formationen haben jedoch die gleiche funktionelle Aktivität wie die Zellen der umgebenden Rinde. Hyperplastische Veränderungen führen zu einer 2-3-fachen Vergrößerung der Nebennierenmasse und einer Hypersekretion von Allyosteron durch beide Nebennieren. Dies wird bei mehr als 30 % der Patienten mit Hyperaldosteronismus und niedrigem ARP beobachtet. Die Ursache dieser Pathologie könnte der hypophysäre Aldosteron-stimulierende Faktor sein, der bei einer Reihe von Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus isoliert wurde, obwohl es dafür keine eindeutigen Beweise gibt.