Akupressur bei Osteoarthritis: So blockieren Sie Schmerzen und Entzündungen durch Ionenkanäle

Osteoarthritis (OA) betrifft Hunderte Millionen Menschen und führt zur Zerstörung des Gelenkknorpels, zu Entzündungen und chronischen Schmerzen. Bisher lindern alle verfügbaren Medikamente lediglich die Symptome, ohne die Pathogenese zu stoppen. Eine neue Übersichtsarbeit in Trends in Pharmacological Sciences fasst die zunehmenden Hinweise zusammen, dass Membranionenkanäle im „Epizentrum“ der Prozesse liegen, die das Leben der Chondrozyten und die Schmerzwahrnehmung steuern, und daher wichtige therapeutische Ziele darstellen.

Die wichtigsten „Spieler“ und ihre Rollen

1. Nav1.7 (Natriumkanal)

   • Wird auf Nozizeptoren in der Synovialmembran und um den Knorpel herum exprimiert.

   • Verbessert die Übertragung von Schmerzsignalen vom Gelenk zum Rückenmark.

   • Präzisions-Nav1.7-Blocker zeigen bereits in präklinischen Stadien eine starke Analgesie ohne Vollnarkose.

2. TRP-Kanäle (TRPV1, TRPA1 usw.)

   • Sie nehmen physikalische und chemische Reizstoffe (Temperatur, Oxidmediatoren) wahr.

   • Ihre Neukonfiguration bei OA führt zu einer Überempfindlichkeit der Schmerzrezeptoren.

   • TRPV1-Antagonisten reduzieren synoviale Schmerzen und Schwellungen in einem Osteoarthritis-Modell.

3. Piezo1/2 (mechanosensorische Kanäle)

   • Entscheidend für die Mechanotransduktion in Chondrozyten: Reaktion auf Kompression und Dehnung des Knorpels, Regulierung des Ca²⁺-Eintritts.

   • Bei einer chronischen Überlastung der Synovialflüssigkeit löst ihre Überaktivierung eine Kaskade von Kalziumstress aus, die zur Apoptose der Chondrozyten führt.

   • Piezo-Inhibitoren schützen den Knorpel und verbessern die Beweglichkeit in präklinischen Studien.

4. P2X-Rezeptoren (P2X3, P2X7)

   • Ligandengesteuerte Ionenkanäle, die durch extra- und intrazelluläres ATP aktiviert werden.

   • Die ATP-Aggregation im entzündeten Gelenk führt zu einer verlängerten Nozizeption und der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine über P2X7.

   • Monoklonale Antikörper gegen P2X7 reduzieren Schwellungen und Entzündungsmarker im Knorpel.

5. ASIC (säureempfindliche Ionenkanäle) und Chloridkanäle

   • In entzündeten Gelenken ist ein lokaler pH-Abfall zu verzeichnen, der die Schmerzen verstärkt.

   • Durch die Modulation ihrer Aktivität wird der intrazelluläre pH-Wert normalisiert und der Matrixabbau verhindert.

Therapeutische Strategien

• Kleine Molekülblocker: Viele davon befinden sich bereits in der präklinischen Phase und zeigen in Ratten- und Kaninchenmodellen eine Schmerzlinderung, Knorpelverlust und Entzündungen.
• Biologische Wirkstoffe: Antikörper und biologische „Disruptor“-Fragmente zielen auf einzigartige allosterische Stellen auf den Kanälen, während in anderen Geweben die normale Physiologie erhalten bleibt.
• Gentherapie: Verwendung von AAV-Vektoren oder Lipid-Nanopartikeln zur Bereitstellung von siRNA- oder CRISPR/Cas9-Konstrukten mit dem Ziel, die Expression schädlicher Ionenkanäle direkt in Chondrozyten zu reduzieren.
• Neupositionierung: Bereits zugelassene Medikamente für Lungen- oder neurologische Erkrankungen, die auf identische Kanäle abzielen, werden an OA-Patienten getestet, wodurch klinische Studien beschleunigt werden.

Probleme und Lösungen

1. Selektivität

• Viele Kanäle sind auch in anderen Geweben (Nerven, Kardiomyozyten) vorhanden.
• Lösung: Lokale Verabreichung (Gele, Implantate) und kontrollierte Freisetzung durch pH- und enzymempfindliche Träger, sodass das Medikament nur in der Gelenkhöhle wirkt.

2. Patientenzentrierte Therapie

• OA ist eine heterogene Erkrankung: Bei verschiedenen Patienten dominieren Mechanotransduktion, Entzündung oder Nozizeption.
• Lösung: Biomarker-Screening (Nachweis einer erhöhten Expression eines bestimmten Kanals in der Synovialmembran), um Patienten zu stratifizieren und den am besten geeigneten Blocker zu verschreiben.

Die Autoren heben vier Kernpunkte hervor:

1. Die zentrale Rolle von Ionenkanälen bei der Pathogenese von OA
   „Wir haben gezeigt, dass nicht nur Entzündungen und mechanischer Abrieb, sondern auch die Verzerrung von Nav1.7-, TRP- und Piezo-Kanälen das Überleben der Chondrozyten und die Schmerzwahrnehmung direkt beeinflussen“, bemerkt der Hauptautor der Studie.

2. Potenzial für selektive Modulation
   „Kleine Moleküle und allosterische Antikörper, die auf bestimmte Kanal-Subtypvarianten abzielen, haben in präklinischen Modellen bereits eine Hemmung des Knorpelabbaus ohne systemische Nebenwirkungen gezeigt“, betont Co-Autor Dr. I. Kim.

3. Neupositionierung vorhandener Medikamente
   „Medikamente, die für die Neurologie (Nav1.7-Blocker) oder pulmonale Hypertonie (TRP-Kanalmodulatoren) entwickelt wurden, können schnell in die OA-Klinik übertragen werden, was die Entwicklung neuer Therapien erheblich beschleunigen wird“, fügt Dr. A. Patel hinzu.

4. Die Notwendigkeit, Patienten zu stratifizieren
   „OA kann ‚mechanotransduktiv‘, ‚entzündlich‘ oder ‚nozizeptiv‘ sein – es ist wichtig zu identifizieren, welche Kanäle bei einem bestimmten Patienten vorherrschen, um gezielte Inhibitoren zu verschreiben und eine maximale Wirksamkeit zu erzielen“, fasst Dr. S. Lee zusammen.

Aussichten

Laut den Autoren der Studie kann ein kombinierter Ansatz – die gleichzeitige Behandlung mehrerer Schlüsselkanäle – eine umfassendere Linderung der Symptome bewirken und das Fortschreiten der Arthrose verlangsamen. Darüber hinaus verspricht die Entwicklung einer Präzisionsmedizin für OA auf Basis von Ionenkanälen personalisierte „intelligente“ Medikamente, die nicht nur Schmerzen „stillen“, sondern auch die Lebensfähigkeit der Knorpelzellen mit minimalen systemischen Auswirkungen erhalten können.