Das Medikament programmiert Makrophagen um und hemmt das Wachstum von Prostata- und Blasentumoren

Eine neue Therapie, die Immunzellen umprogrammiert, um die Anti-Tumor-Aktivität zu steigern, hat dazu beigetragen, schwer behandelbare Prostata- und Blasentumore bei Mäusen zu verkleinern. Dies geht aus einer Entdeckung von Wissenschaftlern des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und des Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy sowie der Johns Hopkins Drug Discovery Research Group hervor.

Immuntherapien, die dem Immunsystem helfen, Tumore zu erkennen und zu bekämpfen, haben die Behandlung vieler Krebsarten revolutioniert. Diese Therapien, die die Produktion und Aktivierung tumorabtötender T-Zellen fördern, waren jedoch gegen aggressive Formen von Prostata- und Blasenkrebs nicht wirksam.

Die Onkologie hat lange darum gerungen, zu verstehen, warum Immuntherapien gegen diese Krebsarten nicht wirksam sind und wie ihre Wirksamkeit verbessert werden kann. Der leitende Autor der Studie, Dr. Jelani Zarif, Professor für Onkologie an der Johns Hopkins University, und seine Kollegen vermuteten, dass Immunzellen, sogenannte Makrophagen, die Ursache dafür seien. Unter bestimmten Bedingungen fördern Makrophagen das Tumorwachstum und unterdrücken die Aktivität von T-Zellen, wodurch die Immunantwort gegen Krebs geschwächt wird.

„Der Schwerpunkt unserer Arbeit liegt auf der Umprogrammierung immunsupprimierender tumorassoziierter Makrophagen in Immunzellen, die eine Anti-Tumor-Reaktion stimulieren, um die therapeutischen Reaktionen auf Immuntherapien und andere Standard-Krebsbehandlungen zu verbessern“, sagt Zarif.

Immunsupprimierende Makrophagen sind auf die Aminosäure Glutamin angewiesen. Zarif und seine Kollegen konnten bereits zeigen, dass sich Makrophagenvorläuferzellen, sogenannte Monozyten, zu immunaktivierenden Makrophagen entwickeln, wenn sie im Labor ohne Glutamin gezüchtet werden. Werden Monozyten hingegen mit Glutamin gezüchtet, entwickeln sie sich zu immunsupprimierenden Makrophagen.

Zarif und sein Team stellten die Hypothese auf, dass Medikamente, die den Zugang von Immunzellen zu Glutamin blockieren, das Gleichgewicht der Makrophagen in Richtung immunstimulierender Zellen verschieben und so Tumore schrumpfen lassen würden. Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Medikament namens 6-Diazo-5-oxo-L-norleucin (DON), das Tumoren Glutamin entzieht, Tumore schrumpfen lässt, die für ihr Wachstum auf Glutamin angewiesen sind. Die Entwicklung des Medikaments als Krebstherapie wurde jedoch vor Jahrzehnten aufgrund seiner gastrointestinalen Toxizität und schädlichen Nebenwirkungen gestoppt.

Stattdessen verwendete Zarif ein experimentelles Glutaminblocker-Medikament, das von den Co-Autoren der Studie, Dr. Barbara Slusher, Leiterin der Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, und Dr. Jonathan Powell, ehemaliger stellvertretender Direktor des Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, entwickelt wurde. Das Medikament mit der Bezeichnung JHU083 ist ein sogenanntes Prodrug, das von Körperzellen in einen Wirkstoff umgewandelt wird.

JHU083 kann sich ausschließlich im Tumor in seine aktive, glutaminblockierende Form umwandeln und so schädliche Nebenwirkungen an anderen Stellen im Körper verhindern. Studien zeigen, dass das Medikament Tumore schrumpfen lässt, die Ausbreitung von Krebs eindämmt und die Überlebenschancen von Tieren mit Haut-, Dickdarm-, Blut- und Hirntumoren sowie einigen schwer behandelbaren Formen von Brustkrebs erhöht.

„Barbara Slusher und ihr Team haben die chemische Zusammensetzung des Medikaments so verändert, dass es inaktiv im Körper zirkuliert und erst aktiviert wird, wenn es Krebszellen trifft“, erklärt Zarif. „Da die aktive Form nur in Krebszellen freigesetzt wird, können niedrigere Dosen verabreicht werden, was das Risiko von Nebenwirkungen weiter reduziert.“

Zarif und seine Kollegen zeigten, dass JHU083 die Glutaminverwertung in Prostata- und Blasentumoren bei Mäusen blockierte, das Tumorwachstum reduzierte und zum Absterben der Tumorzellen führte. Es programmierte zudem immunsupprimierende Makrophagen in immunstimulierende Makrophagen um. Die Makrophagen selbst begannen, Tumorzellen zu zerstören. Sie trugen zudem dazu bei, T-Zellen und natürliche Killerzellen in die Tumoren zu rekrutieren.

Die zusätzliche Gabe eines Checkpoint-Inhibitors, einer Immuntherapie, die die T-Zell-Aktivierung in Tumoren verstärkt, verstärkte die Wirkung von JHU083 nicht. Zarif erklärte, dies liege wahrscheinlich daran, dass die mit JHU083 behandelten Tumoren bereits eine hohe Anti-Tumor-Immunaktivität aufwiesen.

„JHU083 könnte eine vielversprechende Krebstherapie für Tumore mit immunsupprimierenden Makrophagen und zu wenigen T-Zellen sein“, sagt er. „Es könnte auch ein vielversprechender Wirkstoff für Tumore sein, die nicht auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen.“

Zarif plant, gemeinsam mit Kollegen der Johns Hopkins University eine klinische Studie mit JHU083 an Patienten mit schwer behandelbaren Formen von Prostata- oder Blasenkrebs zu starten. Ziel ist es zu prüfen, ob das Medikament Tumore schrumpfen lässt und Metastasenbildung verhindert. Darüber hinaus wollen sie weiter untersuchen, ob die Kombination von JHU083 mit anderen Therapien dessen Wirksamkeit gegen Tumore verbessert.

Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Cancer Immunology Research veröffentlicht.