Keine neuen Mutationen, sondern die Verstärkung alter: Wie exogene Karzinogene Krebs beschleunigen

Wissenschaftler der University of Minnesota und des National Cancer Institute (NCI) haben in Cell Reports eine umfassende Analyse veröffentlicht, die zeigt, dass die Exposition gegenüber häufigen Karzinogenen keine einzigartigen Mutationssignaturen erzeugt, sondern vielmehr bestehende endogene Mutationsakkumulationsprozesse wie altersbedingte Desaminierung und APOBEC-Aktivität verstärkt.

Warum ist das wichtig?

Bisher ging man davon aus, dass jedes Karzinogen seinen eigenen Mutations-„Fingerabdruck“ in der DNA hinterlässt und so seinen Beitrag zur Tumorentstehung nachverfolgt werden kann. Diese Arbeit bietet eine andere Sichtweise: Viele Umweltschadstoffe und chemische Stoffe erzeugen keine neuen „Signaturen“, sondern beschleunigen lediglich bereits in menschlichen Zellen wirkende Hintergrundmechanismen.

Daten und Methodik

• Proben: Über 1.200 Lungen-, Leber- und Hauttumore von Patienten mit dokumentierter exogener Exposition:
  • Rauchen (Benzopyren und andere PAK)
  • Beruflicher Kontakt mit Kunststoffen (Phosgen)
  • Hohe Luftverschmutzung (PM2,5-Partikel)
• Sequenzierung: Tiefe Exomsequenzierung (>200×) zur zuverlässigen Erkennung niedrigfrequenter somatischer Mutationen.
• Signaturanalyse: Dekonvolution von Mutationsspektren unter Berücksichtigung von 60 kanonischen COSMIC-Signaturen (SBS1–SBS60) sowie Bewertung der Aktivität von Replikationsstress und oxidativem Schaden.

Wichtigste Ergebnisse

1. Keine neuen Signaturen von exogenen Wirkstoffen. Weder Benzopyren noch Phosgen noch Feinstaub wurden mit der Entstehung einzigartiger Mutationsprofile in Verbindung gebracht.

2. Verstärkung von Hintergrundprozessen. Stattdessen wurde in allen Gruppen eine bis zu zweifache Erhöhung des Beitrags dreier endogener Signaturen festgestellt:

   • SBS1 ist eine spontane Desaminierung von 5-Methylcytosin zu Thymin, die sich mit dem Alter ansammelt.

   • SBS5 ist eine Uhrsignatur des Alterns mit einem unbekannten biochemischen Mechanismus.

   • APOBEC (SBS2/SBS13) – Cytosin-Editierung vermittelt durch die Enzymfamilie APOBEC.

3. Dosis-Wirkungs-Beziehung: Bei Patienten mit längerer und intensiverer Exposition (mehr als 20 Jahre Rauchen oder langjährige Arbeit in Kunststofffabriken) nahm der Beitrag dieser Signaturen linear zu (Korrelationskoeffizient r = 0,68, p < 0,001).

4. Immunkontext: Eine erhöhte APOBEC-Aktivität ist mit der Entstehung neuerer Neoantigene und einer erhöhten Infiltration zytotoxischer CD8⁺-T-Zellen verbunden, was die Empfindlichkeit von Tumoren gegenüber einer Immuntherapie erhöhen kann.

Interpretation der Ergebnisse

„Unsere Forschung ist ein Paradigmenwechsel: Karzinogene wirken nicht durch die Erzeugung exogener Mutationen, sondern durch die Beschleunigung bestehender Mutationsmechanismen in Zellen“, erklärt Dr. Mandy Smith (NCI). Dies eröffne neue Perspektiven für Prävention und Therapie, so Smith. Wir müssten nicht nur die direkte DNA-schädigende Belastung reduzieren, sondern auch die mit Alterung und Stress verbundenen Hintergrundmutationsprozesse verlangsamen.

Klinische und epidemiologische Befunde

• Prävention. Die Zunahme von Hintergrundmutationen bedeutet, dass es nicht nur wichtig ist, sich vor einem bestimmten Erreger zu schützen, sondern auch den Zellstress im Allgemeinen zu reduzieren – durch antioxidative Therapie, Anpassung des Lebensstils, Minimierung chronischer Entzündungen.
• Expositions-Biomarker: Anhand des Ausmaßes der SBS1/SBS5/APOBEC-Beiträge können die gesamte „Mutationslast“ und die Vorgeschichte der Exposition gegenüber Toxinen geschätzt werden.
• Therapeutische Ziele: APOBEC-Inhibitoren oder Medikamente, die die DNA-Methylierung stabilisieren, können die Ansammlung von Mutationen verlangsamen und die Wirkung der Immuntherapie verstärken.

Aussichten für weitere Forschung

• In-vitro-Generierung: Untersuchung, wie verschiedene Karzinogene die APOBEC-Genexpression und die zelluläre Dehydrogenaseaktivität modulieren.
• Klinische Kohorten: Validierung von Mutationsbeschleunigern in Populationen mit unterschiedlichem Grad an Luftverschmutzung, Ernährung und Rauchverhalten.
• Kombinationsinterventionen: Entwicklung von Strategien, die Expositionsreduzierung, antioxidativen Schutz und Modulation aktiver Mutationssignaturen kombinieren.

In der Diskussion heben die Autoren die folgenden Kernpunkte hervor:

• Mutationsfingerabdrücke neu überdenken
  „Unsere Daten zeigen, dass Karzinogene nicht ‚neue‘ Mutationssignaturen von exogenen Wirkstoffen entdecken, sondern im Wesentlichen bereits bestehende Hintergrundprozesse der Mutationsakkumulation beschleunigen“, bemerkt Dr. Mandy Smith (NCI).

• Auswirkungen auf Prävention und Therapie
  „Das bedeutet, dass wir neben der Reduzierung der Toxinbelastung Ansätze entwickeln müssen, um endogene Mutationsmechanismen zu verlangsamen – beispielsweise durch antioxidativen Schutz oder APOBEC-Inhibitoren“, ergänzt Co-Autor Prof. John Edwards (University of Minnesota).

• Immunologische Perspektiven
  „Eine erhöhte APOBEC-Aktivität führt zur Entstehung neuer Neoantigene und einer erhöhten Infiltration von CD8⁺-T-Zellen, was diese Tumore möglicherweise empfindlicher gegenüber einer Immuntherapie macht“, sagte Dr. Sarah Lee vom NCI.

Diese Studie zeigt, dass Sequenzierungs- und Mutationssignaturanalysemethoden zu einem wirkungsvollen Instrument werden, um nicht nur die Erbgenetik, sondern auch den Einfluss der Umwelt auf die Beschleunigung endogener Mutationsprozesse zu verstehen, was neue Wege im Kampf gegen Krebs eröffnet.