Medikamente gegen Fettleibigkeit im Test: Wie sich Medikamente zur Gewichtsreduktion auf die Knochen auswirken

Eine neue kritische Übersichtsarbeit in der Fachzeitschrift Diabetes, Obesity and Metabolism fasst die aktuellen Erkenntnisse zu den Auswirkungen führender Adipositas-Medikamente auf den Knochenstoffwechsel bei übergewichtigen und adipösen Personen zusammen. Die Autoren weisen darauf hin, dass beim Gewichtsverlust neben dem Verlust von Fettmasse auch Muskel- und Knochengewebe verloren gehen. Daher ist die Untersuchung der Auswirkungen von Adipositas-Medikamenten auf die Skelettgesundheit besonders relevant.

Hintergrund und Bedeutung des Problems

Die pharmakologische Behandlung von Adipositas hat in den letzten Jahren mit der Entwicklung hochwirksamer Medikamente erhebliche Fortschritte gemacht. Mit der Reduzierung der Fettmasse leiden jedoch zwangsläufig auch Muskel- und Knochengewebe. Knochenschwund erhöht das Risiko von Osteopenie und Knochenbrüchen, was insbesondere für adipöse Menschen relevant ist, die langfristig abnehmen möchten. Ziel einer neuen Übersichtsarbeit ist es, die verfügbaren Daten zu den Auswirkungen der wichtigsten Adipositas-Wirkstoffe auf den Knochenstoffwechsel, einschließlich Knochenumsatzmarkern (BTMs), Knochenmineraldichte (BMD) und Frakturrisiko, kritisch zu bewerten.

1. GLP-1R-Agonisten

Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1R), darunter Liroglutid und Semaglutid, stimulieren Osteoblasten und reduzieren die Osteoklastenaktivität in präklinischen Studien, was potenziell knochenschützend wirkt. In klinischen Studien sind Knochenumsatzmarker und Knochenmineraldichte jedoch typischerweise neutral oder nur leicht reduziert, und diese Veränderungen erreichen keine klinisch relevanten Werte. Metaanalysen und randomisierte kontrollierte Studien haben keine statistisch signifikante Erhöhung des Frakturrisikos bei therapeutischen Dosen von GLP-1R-Agonisten festgestellt.

2. Duale und dreifache Inkretinanaloga

Neuartige Kombinationen von Inkretinrezeptoragonisten haben in präklinischen Modellen potenziell positive Auswirkungen auf das Knochengewebe gezeigt.

• GLP-1R/GIPR-Agonisten (Tizepatid) und GLP-1R/GCGR-Agonisten stimulieren die Osteoblastenbildung und hemmen die Knochenresorption, wie Studien an Tiermodellen zur Fettleibigkeit bestätigten.
• Dreifachagonisten (GLP-1R/GIPR/GCGR) zeigen in präklinischen Daten ebenfalls ein günstiges Gleichgewicht zwischen antikatabolen und anabolen Wirkungen auf das Knochengewebe, klinische Daten zur Wirkung auf die Knochenmineraldichte und das Frakturrisiko fehlen derzeit jedoch.

3. Amylin-Analoga

Erste präklinische Studien mit Amylin-Analoga (z. B. Pramlintid) zeigen eine Stimulation der Osteogenese und eine Unterdrückung der Knochenresorption in Zellkulturen und Nagetiermodellen. Klinische Studien zur Wirkung von Amylin-Medikamenten auf die Knochenmasse liegen noch nicht vor und erfordern weitere Untersuchungen.

4. Aktivin-Rezeptor-Typ-II-Antagonisten (ActRII)

ActRII-Blocker (z. B. Bimagrumab) sind eine besonders vielversprechende Gruppe – sie fördern nicht nur den Fettabbau, sondern erhalten oder erhöhen auch die Muskel- und Knochenmasse. In präklinischen Studien an Mäusen führte die Kombination eines ActRII-Antagonisten und Semaglutid zu signifikantem Gewichtsverlust und gleichzeitigem Muskelmasseaufbau ohne Verlust der Knochendichte. Diese Ergebnisse machen ActRII-Inhibitoren zu einer vielversprechenden Ergänzung zu Inkretin-Medikamenten zur Minimierung skelettaler Nebenwirkungen.

5. Andere Arzneimittelgruppen

• Opioidrezeptoren und Setmelanotid: Es liegen kaum Daten zu den Auswirkungen auf das Knochengewebe vor, sodass eine Beurteilung der Skelettsicherheit nicht möglich ist.
• Phentermin/Topiramat-Kombination: Basierend auf mechanistischen Überlegungen und begrenzten Daten wird eine negative Auswirkung auf die Knochenmineraldichte und eine Erhöhung der osteoklastischen Aktivität vermutet, es liegen jedoch keine spezifischen klinischen Studien vor.
• Orlistat: Sehr begrenzte klinische Daten deuten auf eine neutrale Wirkung auf Knochenumsatzmarker und BMD hin, aber langfristige randomisierte Studien sind nicht aussagekräftig genug, um endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen.

Klinische Befunde und Empfehlungen

1. Überwachung der Knochengesundheit: Bei allen Patienten, die eine Adipositas-Therapie beginnen, insbesondere bei Langzeittherapien, sollten die Knochenmineraldichte und die Knochenumsatzmarker (BTMs) regelmäßig bestimmt werden.
2. Therapieoptimierung: Bei Osteopenierisiko und Frakturrisikofaktoren empfiehlt es sich, Kombinationen von ActRII-Antagonisten mit Inkretin-Medikamenten in Betracht zu ziehen oder eine spezifische osteoprotektive Therapie (Bisphosphonate, Denosumab) hinzuzufügen.
3. Weitere Forschung: Es sind multizentrische klinische Studien mit einer Dauer von mindestens 2–3 Jahren erforderlich, um die Auswirkungen von dualen und dreifachen Inkretinen, Amylinanaloga und ActRII-Blockern auf den Wendepunkt und die langfristige BMD-Dynamik zu bewerten.

Nachfolgend finden Sie die wichtigsten Kommentare und Empfehlungen der Autoren der Rezension:

• Prof. AD Anastassilakis (Hauptautor):
  „Die Überwachung der Knochenstoffwechselparameter und der Knochenmineraldichte sollte integraler Bestandteil pharmakologischer Gewichtsreduktionsprogramme sein. Wir empfehlen Ärzten, die Knochenmineraldichte vor Therapiebeginn zu bestimmen und diese Bestimmung bei Patienten mit hohem Frakturrisiko mindestens einmal jährlich zu wiederholen.“

• Assoc. Prof. EV Marinis:
  „Obwohl die präklinischen Daten zu dualen und dreifachen Inkretinagonisten sehr ermutigend aussehen, benötigen wir langfristige klinische Studien, um ihre Sicherheit für das Skelett zu bestätigen und die Mechanismen der Interaktion mit Knochenzellen zu verstehen.“

• Prof. KL Phillips:
  „ActRII-Blocker stellen einen revolutionären Ansatz dar: Sie reduzieren gleichzeitig die Fettmasse und erhalten Muskel- und Knochengewebe. In unseren Tierversuchen hat die Kombination dieser Medikamente mit Semaglutid beeindruckende Ergebnisse gezeigt – wir hoffen, in der Klinik ähnliche Effekte zu sehen.“

• Assoc. Prof. MG Rakhman:
  „Der Mangel an Daten zu Setmelanotid und Opioidrezeptor-Antagonisten ist ein blinder Fleck in unserem Bild. Wir ermutigen Kollegen, spezielle Studien durchzuführen, um festzustellen, ob es sinnvoll ist, diese Medikamente in therapeutische Algorithmen für Patienten mit Osteopenie-Risiko aufzunehmen.“

• Prof. PI Smirnov:
  „Es ist wichtig, den umfassenden Ansatz nicht zu vergessen: Gewichtsverlust ist nur in Kombination mit der Überwachung durch einen Endokrinologen, Ernährungsberater und Knochenstoffwechselspezialisten wirksam. Nur so können wir Nebenwirkungen minimieren und die langfristige Gesundheit der Patienten sicherstellen.“

Trotz der insgesamt neutralen oder leicht negativen Wirkung der meisten neuen Medikamente gegen Fettleibigkeit auf das Knochengewebe kann durch die richtige Auswahl und Überwachung der Kombination das Risiko von Skelettkomplikationen bei adipösen Patienten deutlich gesenkt werden.