Neue molekulare Technologie zielt auf Tumore ab und bringt zwei schwer behandelbare Onkogene zum Schweigen

Forscher des Lineberger Comprehensive Cancer Center der University of North Carolina haben ein „Zwei-in-Eins“-Molekül entwickelt, das zwei extrem schwer zu behandelnde Krebsgene, KRAS und MYC, gleichzeitig deaktivieren und Medikamente direkt an Tumore abgeben kann, die diese Gene exprimieren. Dieser Fortschritt ist besonders vielversprechend für die Behandlung bisher schwer behandelbarer Krebsarten.

Die neue Technologie basiert auf einer einzigartigen Zusammensetzung inverser RNA-Interferenz (RNAi)-Moleküle, die eine bemerkenswerte Fähigkeit zur Co-Silencing von mutiertem KRAS und überexprimiertem MYC gezeigt haben. RNA-Interferenz ist ein zellulärer Prozess, bei dem kleine interferierende RNAs (siRNAs) mutierte Gene selektiv abschalten oder „stummen“ lassen. Co-Silencing führte zu einer bis zu 40-fach verbesserten Hemmung der Krebszelllebensfähigkeit im Vergleich zur Verwendung einzelner siRNAs.

Die Laborergebnisse wurden im Journal of Clinical Investigation veröffentlicht.

„Zwei Onkogene gleichzeitig anzugreifen, ist vergleichbar mit dem gleichzeitigen Angriff auf zwei Achillesfersen des Krebses. Darin liegt ein enormes Potenzial“, sagte Dr. Chad W. Pecot, korrespondierender Autor der Studie und Professor für Medizin an der UNC School of Medicine. „Unser inverses Molekül stellt den Proof of Concept für die duale Stilllegung von KRAS und MYC bei Krebs dar und ist eine innovative molekulare Strategie, um nicht nur diese beiden Gene, sondern zwei beliebige Gene gleichzeitig anzugreifen. Das ist sehr vielversprechend.“

Mutiertes KRAS und MYC können gemeinsam eine aggressive Tumorprogression durch mehrere Mechanismen fördern und aufrechterhalten, darunter die Stimulierung von Entzündungen, die Aktivierung von Überlebenswegen von Krebszellen und die Unterdrückung des Zelltods.

KRAS-Mutationen kommen bei fast 25 % aller menschlichen Krebserkrankungen vor und sind bei einigen der häufigsten Krebsarten verbreitet. MYC gilt zudem als Schlüsselonkogen und ist bei etwa 50–70 % der Krebserkrankungen dysfunktional. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Inaktivierung von MYC das Tumorwachstum signifikant hemmt und es somit zu einem sehr attraktiven therapeutischen Ziel macht.

„MYC scheint fast so wichtig zu sein wie KRAS, doch es gibt keine erfolgreichen Medikamente, die auf MYC abzielen“, sagte Pecot, Co-Leiter des Lineberger Cancer Therapy Program und Direktor des RNA Discovery Center an der UNC. „Unsere Studie ist eine der ersten, die die therapeutischen Auswirkungen der gleichzeitigen Behandlung beider Gene eingehend untersucht. Wir haben außerdem das erste ‚Zwei-in-Eins‘-Molekül entwickelt, das sowohl KRAS als auch MYC zum Schweigen bringen kann.“

Da die meisten Krebsarten zum Überleben auf mehrere genetische Mutationen oder Treiber angewiesen sind, ist die Technologie besonders wertvoll, um zwei Schlüsselfaktoren gleichzeitig zu bekämpfen. Besonders vielversprechend ist sie, wenn beide Zielmoleküle, wie MYC und KRAS, für das Überleben einer Krebszelle entscheidend sind, aber bisher nur schwer mit Medikamenten angegriffen werden konnten. Pecot weist darauf hin, dass die einzigartigen Designmerkmale es bereits ermöglichen, über die gleichzeitige Ausschaltung dreier Zielmoleküle nachzudenken. „Die Möglichkeiten sind endlos“, sagt er.

Diese Entdeckung baut auf einem verwandten Ergebnis aus Pecots Labor auf, das im Juni in Cancer Cell veröffentlicht wurde. Darin wurde ein Mechanismus beschrieben, mit dem ein Medikament gezielt auf eine bestimmte Variante von KRAS, bekannt als KRAS G12V, gerichtet werden kann. Nun haben Pecot und seine Kollegen ein RNAi-Molekül entwickelt, das alle bei Krebs auftretenden KRAS-Mutationen unterdrücken kann.

Dieser breitere Ansatz ist zwar weniger spezifisch als die bisherige Methode, die auf KRAS G12V abzielte, hat aber das Potenzial, eine deutlich größere Patientengruppe zu behandeln, darunter auch Patienten mit den häufigsten KRAS-Mutationen bei Lungen-, Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Zusammen werden diese Krebsarten in den USA in diesem Jahr für fast eine halbe Million Neuerkrankungen verantwortlich sein, schätzt die American Cancer Society.

„Insgesamt ist dies ein weiteres großartiges Beispiel für die Entwicklung von RNA-Therapeutika an der UNC durch das RNA Discovery Center“, sagte Pecot. „Diese Fortschritte könnten Patienten mit KRAS-bedingten Krebserkrankungen echte Hoffnung bringen.“