Stammzellen und ihre Exosomen: bahnbrechende Ansätze zur Behandlung altersbedingter Krankheiten

Wissenschaftler der Tohoku Medical Megabank Organization an der Tohoku-Universität (Japan) haben die bislang umfassendste Übersicht über den Einsatz mesenchymaler Stammzellen (MSC) und ihrer Exosomen (MSC-Exos) zur Korrektur altersbedingter physiologischer Störungen und zur Behandlung altersbedingter Krankheiten erstellt. Die Arbeit wurde in der Fachzeitschrift Stem Cell Research & Therapy veröffentlicht und umfasst Daten aus mehr als 150 Publikationen der letzten fünf Jahre.

Warum MSCs und ihre Exosomen

Mesenchymale Stammzellen, die aus Fettgewebe, Knochenmark, Nabelschnurblut oder der Plazenta gewonnen werden, sind in der Lage:

• Differenzieren Sie in verschiedene Gewebe (Knochen, Fett, Knorpel).
• Sekretieren eine breite Palette trophischer Faktoren (VEGF, HGF, IGF-1), die die Proliferation, Angiogenese und Immunantwort regulieren.
• Wandern Sie über die Chemotaxis von SDF-1/CXCR4 in beschädigte Bereiche.

Ihre Exosomen (30–150 nm) tragen Proteine, Lipide und Mikro-RNAs und replizieren die wichtigsten Wirkungen von MSCs ohne das Risiko einer Tumorentstehung, Thrombose oder Immunkomplikationen.

Hauptanwendungsgebiete

1. Vorzeitiges Ovarialversagen (POF)

• Präklinische Modelle: Mäuse und Ratten mit durch Chemotherapie oder Strahlung induzierter POF.
• MSC-Mechanismen:
  • Stimulation der Granulosazellproliferation über den PI3K/AKT- und Wnt/β-Catenin-Signalweg.
  • Verringerung der Eizellenapoptose durch Unterdrückung von PTEN/FOXO3a.
• Ergebnisse: Wiederherstellung des Östrogenspiegels, Verringerung der Follikelatrophie und Normalisierung des Menstruationszyklus bei Modellen.
• Exosomen: liefern miR-21, miR-146a und miR-29, die entzündungsfördernde Signale (TGF-β1/Smad3) unterdrücken und die Follikelzelle schützen.

2. Alzheimer-Krankheit (AD)

• Modelle: APPSwe/PS1dE9-transgene Mäuse und β-Amyloid-Injektionen.

• MSC-Aktion:

  • Sekretion von Neurotrophinen (BDNF, GDNF) und Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs, die Neuronen vor Apoptose schützen.

  • Erhöhte Aktivität der Mikroglia vom M2-Phänotyp, was die Phagozytose von β-Amyloid beschleunigt.

• Exosomen:

  • Liefert Mitochondrien-Vorläufer und Let-7 und steigert so den neuronalen Energiestoffwechsel.

  • Reduzieren Sie die τ-Phosphorylierung durch SIRT1/AMPK-Modulation.

• Wirkung: verbessertes Gedächtnis und Lernen bei einer Labyrinthaufgabe und eine Verringerung der β-Amyloid-Ablagerungen um 40–60 %.

3. Arteriosklerose

• Präklinisch: ApoE–/– und LDLR–/– Mäuse auf einer fettreichen Diät.
• MSC und Exosomen:
  • Reduziert die Expression von VCAM-1, ICAM-1 und MCP-1 durch Unterdrückung von NF-κB.
  • Stimulieren Sie die Angiogenese in der ischämischen Extremität durch VEGF und Ang-1.
• Ergebnis: Verringerung des Volumens atherosklerotischer Plaques um 30 %, Verbesserung der Durchblutung und Verringerung systemischer Entzündungen.

4. Osteoporose

• Modelle: ovariektomierte Ratten und gealterte Mäuse.
• MSC: Aktivieren Sie Runx2, OPG/RANKL und Wnt-Signalisierung, um die Knochenmatrixbildung zu verbessern.
• Exosomen: angereichert mit miR-196a, miR-21, miR-29b, erhöhen die Osteoblastenproliferation und verringern die Osteoklastenaktivität.
• Ergebnisse: Zunahme der Knochenmasse und -stärke um 25–35 % im Vergleich zur Kontrolle.

Vorteile und Herausforderungen

Vorteile von Exosomen

• Kein Risiko eines Teratoms und einer Immunabstoßung.
• Einfache Standardisierung der Zucht und Lagerung.
• Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden.

Kernaufgaben

1. Targeting: Modifikation der Exosomenoberfläche mit Ligandenpeptiden (RGD-Motiv) oder Antikörpern zur Abgabe an bestimmte Gewebe.
2. Pharmakokinetik: Untersuchung der Zirkulationszeit und Organverteilung mit In-vivo-Methoden (MRT, Fluoreszenz).
3. Skalierung: Entwicklung von GMP-Protokollen für die Exosomenproduktion mit gleichbleibender Qualität und Wirksamkeit.
4. Sicherheit: Langzeit-Toxikologiestudien an Großtieren zur Bewertung der Ansammlung und der Auswirkungen des angesammelten Materials.

Aussichten für die klinische Translation

Die Autoren gehen davon aus, dass in den nächsten drei bis fünf Jahren klinische Studien mit MSC-Exos für altersbedingte Erkrankungen beginnen werden:

• POF: frühe Phase-I/II-Studien zur Bewertung der Wiederherstellung der Fruchtbarkeit bei Frauen mit chemoinduziertem POF.
• AD: Phase-II-Studie zur kognitiven Funktion bei Patienten im Frühstadium.
• Osteoporose und Extremitätenischämie: Beurteilung der Knochenstärke und Geschwürheilung.

In der Diskussion heben die Autoren mehrere wichtige Punkte hervor:

• Vorteile von Exosomen gegenüber Zellen:
  „MSC-Exosomen kombinieren das therapeutische Potenzial von MSCs mit verbesserter Sicherheit und Standardisierung“, erklärt Dr. Katsuki Yamanaka. „Sie teilen sich nicht und bilden keine Tumore, was sie im klinischen Einsatz vorhersehbarer macht.“

• Die Notwendigkeit der gezielten Ausrichtung und Vorkonditionierung:
  „Um die Wirksamkeit zu maximieren und Nebenwirkungen zu minimieren, müssen wir die Exosomenoberflächen an bestimmte Gewebe anpassen und die MSCs unter leichten Stressbedingungen vorwärmen, damit die Exosomen verstärkte Schutzsignale übertragen“, sagt Co-Autor Prof. Hiroto Nakamura.

• Potenzial in Kombinationsansätzen:
  „Die Kombination von MSC-Exosomen mit niedermolekularen Arzneimitteln oder durchdringenden Trainingsprotokollen kann bei altersbedingten Erkrankungen einen synergistischen Effekt erzielen“, fügt Dr. Ayako Sato hinzu.

• Perspektive der klinischen Umsetzung:
  „Wir stehen kurz vor dem Start der ersten Phase-I-Studien zu Exosomen bei vorzeitigem Ovarialversagen und Osteoporose“, verkündet der Hauptautor Dr. Takeshi Iwakura.

Diese Kommentare unterstreichen, dass der Erfolg der klinischen Anwendung von MSC-Exosomen trotz ermutigender präklinischer Ergebnisse davon abhängt, dass die Herausforderungen der gezielten Verabreichung bewältigt, die Herstellung standardisiert und die Sicherheit in großen Studien bestätigt werden.

Den Autoren zufolge wird die multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Zellbiologen, Bioingenieuren und Klinikern die schnelle und sichere Einführung von MSC-Exosomen in therapeutische Protokolle zur Bekämpfung der Auswirkungen des Alterns ermöglichen.