Zink-Nanopartikel greifen Krebszellen an der Stoffwechselfront an

Wissenschaftler der Shenyang Pharmaceutical University (China) haben eine umfassende Übersicht über die Verwendung von Nanomaterialien auf Zinkbasis im Kampf gegen Krebs in der Theranostik veröffentlicht und darin ihre einzigartigen Wirkmechanismen, erfolgreiche präklinische Beispiele und die wichtigsten Herausforderungen auf dem Weg in die Klinik aufgezeigt.

Warum Zink?

Krebszellen verstoffwechseln Energie auf eine Weise, die die aerobe Glykolyse fördert und ein schnelles Wachstum unterstützt. Dies führt zu einem Überschuss an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und zwingt den Tumor, antioxidative Abwehrkräfte aufzubauen, vor allem Glutathion (GSH), das ihm hilft, oxidativen Stress zu überleben.

Zn²⁺-Ionen können diese Anpassung auf mehreren Ebenen stören:

• Blockieren Sie Schlüsselenzyme der Glykolyse (Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase, Laktatdehydrogenase) und Enzyme des Krebs-Zyklus.
• Sie unterbrechen die Elektronentransportkette der Mitochondrien, erhöhen den Elektronenverlust und die Bildung von Superoxidanionen.
• Erhöhen Sie die ROS-Werte direkt durch mitochondriale Sauerstoffreduktionsreaktionen und durch die Hemmung von Metallothioneinen, die normalerweise Zn²⁺ binden und die Zelle vor Oxidation schützen thno.org.

Arten von Nanomaterialien und ihre Eigenschaften

Nanomaterialien	Verbindung	Merkmale der Aktion
ZnO₂	Zinkperoxid	Schnelle Freisetzung von Zn²⁺ und Sauerstoff im sauren Tumormilieu; Gastherapie
ZnO	Zinkoxid	Photokatalytische und photothermische Effekte unter Licht; erzeugt ROS unter Laserbestrahlung
ZIF-8	Imidazolat-Zn	Intelligentes pH-sensitives Gerüst für die gezielte Wirkstoffabgabe; setzt Zn²⁺ selbst frei
ZnS	Zinksulfid	Verbessert Ultraschall (SDT) und photodynamische Therapie durch Förderung der lokalen ROS-Bildung

Multimodale Ansätze

1. Chemotherapie: Zink-Nanopartikel verbessern die Penetration von Krebsmedikamenten, indem sie Membranen schädigen und Entgiftungsenzyme im Tumor unterdrücken.
2. Photodynamische Therapie (PDT): Bei Bestrahlung erzeugen ZnO- und ZIF-8-Nanopartikel ROS, die benachbarte Tumorzellen abtöten, ohne gesundes Gewebe zu schädigen.
3. Sonodynamik (SDT): Ultraschall aktiviert ZnS-Nanopartikel und löst eine ROS-Kaskade und Apoptose aus.
4. Gastherapie: ZnO₂ zersetzt sich im Tumormikroumfeld, setzt Sauerstoff frei und reduziert die Hypoxie, was die Empfindlichkeit gegenüber Zytostatika erhöht.
5. Immunmodulation: Zn²⁺ aktiviert den STING- und MAPK-Signalweg in dendritischen Zellen, verstärkt die Infiltration von CD8⁺-T-Lymphozyten und erzeugt ein Antitumor-Gedächtnis.

Präklinische Erfolge

• In einem Kolonkarzinommodell unterdrückte mit Cisplatin beladenes ZIF-8 das Tumorwachstum bei Mäusen vollständig, ohne systemische Toxizität zu verursachen.
• Bei Melanomen führte die Kombination aus ZnO-PDT und PD-1-Inhibitor zu einer vollständigen Regression der primären und entfernten Knoten.
• ZnO₂-Nanopartikel in Kombination mit H₂O₂-Donatoren induzierten einen lokalen ROS-Ausbruch und Wachstumsstopp in einem östrogenabhängigen Brusttumor.

Probleme und Perspektiven

1. Sicherheit und biologischer Abbau: Es ist notwendig, die Ansammlung von ionischem Zink in Leber und Nieren zu minimieren und einen kontrollierten Abbau der Nanopartikel sicherzustellen.
2. Standardisierung der Synthese: Einheitliche Protokolle und eine strenge Kontrolle der Partikelgröße, -form und -oberfläche sind für die Vergleichbarkeit der Ergebnisse notwendig.
3. Targeting: PEG-SL- oder Antikörperbeschichtungen auf der Oberfläche für gezielte Tumorbehandlung und RES-Bypass.
4. Klinische Umsetzung: Die meisten Daten sind bisher auf Mausmodelle beschränkt; toxikologische und pharmakokinetische Studien an Großtieren sowie Phase-I-Studien am Menschen sind erforderlich.

Die Autoren der Studie weisen darauf hin, dass der Erfolg von Zink-Nanopartikeln in präklinischen Modellen größtenteils auf ihre „mehrarmige“ Wirkung zurückzuführen ist – die gleichzeitige Störung des Tumorenergiestoffwechsels, erhöhter oxidativer Stress und die Aktivierung der Antitumorimmunität. Hier einige wichtige Zitate aus dem Artikel:

• „Zink-Nanopartikel können Tumore gleichzeitig an drei Fronten angreifen – metabolisch, oxidativ und immun – und sind daher ein einzigartiges Werkzeug für Kombinationstherapieprotokolle“, sagte Dr. Zhang, Hauptautor der Studie.
• „Die größte Herausforderung besteht nun darin, biokompatible Beschichtungen und gezielte Abgabesysteme zu entwickeln, die die Ansammlung von Zinkionen in gesundem Gewebe verhindern und eine punktgenaue Aktivierung im Tumor gewährleisten“, fügt Professor Li hinzu.
• „Wir sehen großes Potenzial in der Kombination von Zn-Nanomaterialien mit Immuntherapie: Ihre Fähigkeit, die STING-Signalisierung zu verstärken und zytotoxische T-Zellen anzuziehen, könnte ein wichtiger Schritt in Richtung einer langfristigen Krebsbekämpfung sein“, sagt Dr. Wang, Co-Autor der Studie.

Zink-Nanomaterialien eröffnen neue Möglichkeiten in der Onkologie, da sie gleichzeitig den Tumorenergiestoffwechsel stören, oxidativen Stress erhöhen und die Immunantwort stimulieren. Ihre Vielseitigkeit und Flexibilität in Kombinationsbehandlungen machen sie zu einem vielversprechenden Instrument für die nächste Generation von Krebstherapien.